發(fā)明的抗體或抗體部分可W單獨施用，但優(yōu)選與一種或多種能夠抑制 同種異體移植排斥或抑制GV皿的藥物聯(lián)用。比如，在某一實施方案中，本發(fā)明的抗體或抗 體部分可W與0KT3聯(lián)用，抑制0KT3誘導(dǎo)的反應(yīng)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的抗體或抗 體部分與一種或多種抗體聯(lián)用，其中聯(lián)用的抗體直接與其它調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的祀標(biāo)結(jié)合，比 如細(xì)胞表面分子CD25 (白介素 2 受體-α)，CDlla(LFA-1)，CD54 (ICAM-1)，CD4,CD45,CD28/ CTLA4，CD80度7-1)和/或CD86度7-2)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的抗體或抗體部分與 一種或多種通用的免疫抑制劑如環(huán)憐酷胺A或FK506聯(lián)用。
[0206]E.惡性腫瘤
[0207] 腫瘤壞死因子與惡性腫瘤所致的惡疾、刺激腫瘤生長、增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移可能性W及 介導(dǎo)的惡性腫瘤細(xì)胞毒性有關(guān)（參見上述Tracey和Cerami)。因此，本發(fā)明的抗體或抗體 部分可用于惡性腫瘤治療，抑制腫瘤生長或轉(zhuǎn)移和/或緩解腫瘤后的惡疾。本發(fā)明的抗體 或抗體部分可W系統(tǒng)施用或在腫瘤部位局部周藥。
[020引 F.肺病
[0209] 腫瘤壞死因子與成人呼吸窘迫綜合征的病理學(xué)有關(guān)，包括白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞活 化，導(dǎo)致對肺細(xì)胞的細(xì)胞毒性W及誘導(dǎo)血管泄漏綜合癥（參見上述Tracey和Cerami)。因 而，本發(fā)明的抗體或抗體部分可用于治療不同的肺病，包括成人呼吸窘迫綜合征（參見PCT 出版物W091/04054)，肺休克，慢性肺炎，肺部肉狀瘤病，肺纖維化和娃肺病?？贵w或抗體部 分可W系統(tǒng)施用和在肺部表面局部施用，如作為氣溶劑施用。
[0210]G.腸道疾病
[0211] 腫瘤壞死因子與炎性腸道疾病的病理學(xué)有關(guān)（參見化acy，K.J.等（1986)Science 2：34 :470-474;SunX-M等（1998)J.Clin.Invest. 81 :1328-1331;MacDonaldT.T.等 (1990)Clin.Exp.Immunol. 81 :301-305)。嵌合的鼠抗TNFa抗體已經(jīng)通過治療局限性腸炎 臨床實驗（vanDullemenH.M.等（1995)Gast;roente;rology109 :129-135)。本發(fā)明的人抗 TNFα抗體或抗體部分也可用于治療腸道疾病，如特發(fā)性腸道炎癥，包括局限性腸炎和潰瘍 性結(jié)腸炎。
[0212] Η.屯、臟疾病
[0213] 本發(fā)明的抗體或抗體部分也可W用于治療各種屯、臟病，包括屯、臟缺血（參見歐洲 專利申請出版物ΕΡ453898)和屯、衰（屯、肌衰弱）（參見PCT出版物W094/20139)。
[0214]I.其它疾病
[0215] 本發(fā)明的抗體或抗體部分也可用于治療其它的疾病，運些疾病中TNFa的活性有 害。運些疾病和失調(diào)的與TNFa參與了疾病的病理學(xué)有關(guān)，因此可W應(yīng)用本發(fā)明的抗體 或抗體部分治療，其實例包括炎性骨失調(diào)和骨吸收障礙（參見Bedolini化R.等（1986) 化 1:ure319 :516-518;KonigA.等（1998)J.BoneMiner.Res. 3 :621-627 ;Le;rne;r，U.比和 OhlinA(1993)J.BoneMiner.Res. 8 :147-155 ;和化ankerG.和Stern,P.Η. (1993)Bone 14 :871-876),肝炎，包括酒精性肝炎（參見McCiainC.J.和CohenD.A. (1989)Hepatology 9 :349-351;FelverM.E.等（1990)Alcohol.Clin.Exp.Res. 14 :255-259 ;和HansenJ.等， 胎patology20 :461-474)和病毒性肝炎（參見Sheron，N.等（1991)J.Hepatol. 12 : 241-245 ;和HussainM.J.等（1994)J.Clin.Pathol. 47 :1112-1115)，凝血障礙（參見van derPoll,Τ.等（1990)N.化gl.J.Med. 322 :1622-1627:和vanderPoll,Τ.等（1991) Prog.Clin.Biol.Res. 367 :55-60),燒傷（參見Giroir，B.P.等（1994)Am.J.Physiol. 267 : H118-124 ;和LiuX.S.等（1994)Burns20 :40-44)，再輸注損傷（參見Scales,W.E.等 (1994)Am.J.Physiol. 267 :G1122-1127;Serrick，C.等（1994)Transplanation58: 1158-1162;和化oY.M.等（1995)Resuscitation29 :157-168),癒痕瘤形成（參見 McCauleyR.L.等（1992)JClinImmunol12 :300-308),癒痕組織形成和發(fā)熱。
[0216] 本發(fā)明將通過下面的實施例進(jìn)一步闡明，但運些實施例不應(yīng)當(dāng)解釋為一種限制。 本發(fā)明中所引用的參考文獻(xiàn)、專利W及公開的專利申請的內(nèi)容，在本文中引入作為參考。
[0217] 實施例1用抗TNFα抗體治療 [021引皮下施用D2E7后的效力
[0219]本研究中，24例患活動類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎每周施用一次施用D2E7抗體（η= 18)或 安慰劑（η= 6)，劑量為0. 5毫克/公斤，途徑為皮下注射，時間達(dá)3個月。參與本研究的 患者平均患病10. 1年，在治療前疾病活動分值（DA巧為4. 87和平均3. 4DMARDS(disease modifyinganti-rheumatic化ugs);運又相當(dāng)大的程度上反映了疾病的活動度。用D2E7 抗體治療有反應(yīng)的患者，繼續(xù)公開標(biāo)記（open-label)的治療；而對0.5毫克/公斤劑量沒 有反應(yīng)或失去了DAS反應(yīng)患者，在本研究進(jìn)行12周后提高至1毫克/公斤，途徑仍是皮下 注射。
[0220] 第一位參加的患者接受60次注射，并持續(xù)60周的研究。皮下注射劑量效率與靜脈 注射相似。在治療的第一周內(nèi)，高達(dá)78%的患者達(dá)到DAS和ACR20反應(yīng)。W0. 5毫克/毫升 劑量皮下施用D2E712周，與基線相比，有54%的關(guān)節(jié)腫脹（SWJ)減輕，關(guān)節(jié)壓痛（CRP)61% 減輕，CRP減輕39%，而所有的指標(biāo)與安慰劑組相比都升高。完成本研究的安慰劑對照期 后，患者持續(xù)用維持效力的抗體治療長達(dá)14個月。因此運些結(jié)果表明：皮下施用D2E7,劑 量為0. 5毫克/公斤/周，可W安全地自己施用，而且局部耐受性不錯。
[0221] 施用D2E7和氨甲蝶嶺
[022引本研究中，患者除施用正在施用的（氨甲蝶嶺）MTX外，接受皮下或靜脈注射安慰 劑或D2E7,劑量為1毫克/公斤。54位患者參加本研究，18位接受D2E7和安慰劑靜脈注 射，18位接受靜脈注射安慰劑和皮下注射D2E7,18位患者接受靜脈或皮下注射安慰劑?；?者僅在他們無可見反應(yīng)狀態(tài)時，接受第二劑量藥物，但第一劑量后不得早于4周。此后，所 有患者都接受公開標(biāo)記的每兩周一次皮下注射D2E7抗體。
[0223] 本研究的研究總體統(tǒng)計學(xué)特征包括：平均患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎11. 1年，用藥前平均 3. 6DMARDS(不是氨甲蝶嶺）和本研究開始時DAS平均為4.81。到29天時，72%靜脈注射 D2E7治療患者和44%皮下注射D2E7治療患者獲得了DAS標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，相比較而言，安慰劑治 療的患者只有28%患者達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)（見圖5)、本研究有反應(yīng)的患者中，至29天時28%安慰劑 治療患者維持40?20反應(yīng)，而對應(yīng)的有72%靜脈注射0267治療患者和67%皮下注射0267 治療患者，他們的ACR20反應(yīng)持續(xù)一至Ξ個月。
[0224] 實施例2皮下施用抗TNFα抗體的全身劑量
[0225] 每周皮下施用一次D2E7
[0226] 本研究有284名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者參加，設(shè)計目的為確定皮下施用D2E7的、優(yōu) 化全身劑量?；颊呙恐茈S機(jī)接受20,40或80毫克的D2E7或安慰劑，施用12周。安慰劑治 療后的患者轉(zhuǎn)用D沈7,劑量為40毫克/周。
[0227] 接近49%的患者在施用20毫克時達(dá)到ACR20, 55 %的患者在施用40毫克時達(dá)到 八0?20,54%的患者在施用80毫克時達(dá)到40?20(見圖^)。接近23%的患者在施用20毫 克時達(dá)到ACR50, 27%的患者在施用40毫克時達(dá)到ACR50, 20 %的患者在施用80毫克時達(dá) 到ACR50,而接受安慰劑的患者僅有2%達(dá)到ACR50。運些資料表明說明，皮下施用D沈7,尤 其在劑量為40毫克/周時，獲得良好的反應(yīng)。
[022引實施例3 :每兩周皮下施用一次抗TNFα抗體
[0229] 每兩周皮下施用一次D2E7
[0230]W不同的劑量在隔周皮下（S.C.)施用安慰劑或D2E7并持續(xù)與ΜΤΧ聯(lián)用24周后， 研究對氨甲蝶嶺部分反應(yīng)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床效果、安全性、免疫原性和耐受性。
[0231] 研究設(shè)計
[0232] 對氨甲蝶嶺效果不明顯或?qū)ζ淠褪艿念愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，進(jìn)行有安慰劑對照、 雙盲、隨機(jī)、多中屯、的研究。在試驗期間，患者持續(xù)施用恒定劑量的氨甲蝶嶺，W及按照下面 所述的特定的內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)的劑量范圍。
[0233] 本研究由兩部分組成：1)在施用第一劑量的藥物前四周為一段"藥力消散期"，在 此期間DNARDs(氨甲蝶嶺除外）消退；（二）"安慰劑控制期"，在此期間67位患者隨機(jī)分 配成四組接受安慰劑，20毫克、40毫克、80毫克的D2E7 (作為全身總劑量）的治療，隔周皮 下給藥，用藥長達(dá)24周。每個劑量的研究藥物分兩次皮下注射，注射劑量位1.6ml/次。患 者第一次用藥由醫(yī)務(wù)人員給藥，并作為培訓(xùn)患者的一個環(huán)節(jié)。隨后在醫(yī)務(wù)人員的直接觀察 下由患者自己用藥四周。此后，在研究地點外由患者自己、或由患者指定的受訓(xùn)人員或醫(yī)務(wù) 人員用藥。每次臨床評估后分發(fā)給患者4或5周的藥量。患者連續(xù)在第一、二、Ξ、四、六、 八、十二、十六、二十和二十四周進(jìn)行關(guān)節(jié)檢查，檢查由不知情的、與治療醫(yī)生無關(guān)的輔助人 員進(jìn)行。
[0234] 本研究有271名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者參加。本研究的總體適度的代表了北美嚴(yán)重 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的情況：70%女性，大部分年齡超過40歲。該總體有本領(lǐng)域中技術(shù)人 員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)選擇出來，如患者必須接受類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷，按照1987年修訂的美國風(fēng) 濕學(xué)會（ACR)標(biāo)準(zhǔn)定義來診斷（參見附錄A)
[0235] 結(jié)果
[0236] 圖1B和2-4表明每兩周皮下施用一次D2E7,且與氨甲蝶嶺聯(lián)用，在24周內(nèi)減輕類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎征兆和癥狀方面明顯好于安慰劑。統(tǒng)計分析表明，所有D2E7Ξ種劑量與每周 施用安慰劑相比明顯有效，而且40和80毫克劑量的D2E7比20毫克劑量效率更高。
[0237] 等價方案
[023引本領(lǐng)域內(nèi)的那些技術(shù)人員，將認(rèn)識到或僅通過常規(guī)的試驗就能夠確定有許多和本 發(fā)明所述特定方法等價的方案。運類等價方案包括在下面的權(quán)利要求中。
[0239]附錄A
[0240] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的ACR定義
[0241] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的1987年分類標(biāo)準(zhǔn)和功能
[0242]
[0243] 如果他或她包含表7中5個亞類中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個W及由其醫(yī)生臨床診斷 為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者認(rèn)為是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。標(biāo)準(zhǔn)1、2和3必須是至少6周出現(xiàn)的癥 狀。
[0244] Art虹itisandMieumatism，vol31No.3(March1988)
[0245] 附錄B
[0246]
[0247]

[024引
[0249]
[ο巧0]

【主權(quán)項】
1. 一種試劑盒，它包含： a) -種預(yù)裝注射器，其包含作為每兩周一次劑量的40mg的人抗TNFα抗體或其抗原 結(jié)合部分，和藥學(xué)上可接受的載體，并且是適合皮下給藥的形式，其中所述人抗TNFα抗體 包含輕鏈可變區(qū)（LCVR)和重鏈可變區(qū)（HCVR)，該輕鏈可變區(qū)具有包含SEQIDΝ0:3的氨基 酸序列的CDR3結(jié)構(gòu)域，包含SEQIDNO: 5的氨基酸序列的CDR2結(jié)構(gòu)域和包含SEQIDNO: 7 的氨基酸序列的⑶R1結(jié)構(gòu)域，且該重鏈可變區(qū)包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的⑶R3結(jié) 構(gòu)域，包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的⑶R2結(jié)構(gòu)域和包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的 CDR1結(jié)構(gòu)域；和 b) 每兩周皮下施用一次所述人抗TNFα抗體或其抗原結(jié)合部分以治療可用抗TNFα 抗體治療的自身免疫性疾病或腸道失調(diào)的說明。2. 權(quán)利要求1中的試劑盒，其中所述抗體或其抗原結(jié)合部分為具有輕鏈可變區(qū)（LCVR) 和重鏈可變區(qū)（HCVR)的人抗TNFα抗體或其抗原結(jié)合部分，該輕鏈可變區(qū)包含SEQID NO: 1的氨基酸序列，該重鏈可變區(qū)包含SEQIDN0:2的氨基酸序列。3. 權(quán)利要求1中的試劑盒，其中所述抗體或其抗原結(jié)合部分是抗體D2E7。4. 權(quán)利要求1-3之任一項中的試劑盒，其中所述人抗體或其抗原結(jié)合部分具有IgGl或 和IgG4重鏈恒定區(qū)。5. 權(quán)利要求1-3之任一項中的試劑盒，其中所述人抗體或其抗原結(jié)合部分是Fab片段 或單鏈Fv片段。6. 權(quán)利要求1-5之任一項中的試劑盒，還包含至少一種另外的治療劑。7. 權(quán)利要求6中的試劑盒，其中所述另外的治療劑選自非類固醇抗炎性藥物（NSAID)、 細(xì)胞因子抑制性抗炎性藥物和抗炎細(xì)胞因子。8. 權(quán)利要求7中的試劑盒，其中所述NSAID選自tenidap、naproxen、美洛昔康、布洛 芬、吡羅昔康和indomethacin。9. 權(quán)利要求6中的試劑盒，其中所述另外的治療劑是氨甲蝶呤。10. 權(quán)利要求6中的試劑盒，其中所述另外的治療劑選自白介素-1抑制劑、0KT3、抗 ⑶25抗體、抗⑶1la抗體、抗⑶54抗體、抗⑶54抗體、抗⑶45抗體、抗⑶28抗體、抗⑶80抗 體、抗CD86 抗體、CDP-571/BAY-10-3356、cA2、75kdTNFR-IgG、55kdTNFR-IgG、IDEC-CE9. 1/ SB210396、DAB486-IL-2、DAB389-IL-2、抗-Tac、IL4、IL-10、IL-4 激動劑、IL-10 激動劑、 IL-1RA、TNF-bp/s-TNFR、R974301、MK-966、Iloprost、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮相關(guān)藥物、 leflunomide、氨甲環(huán)酸、T-614、前列腺素El、tenidap、naproxen、美洛昔康、布洛芬、吡羅 昔康、二氯芬酸、indomethacin、水楊酸偶氮磺胺吡啶、硫挫噪呤、ICE抑制劑、zap-7抑制 劑、lck抑制劑、VEGF抑制劑、VEGF-R抑制劑、皮質(zhì)類固醇、TNF蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗白 介素-12抗體、白介素11、白介素13、白介素17抑制劑、gold、青霉胺、氯奎、羥氯喹、苯 丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、全身淋巴放射治療藥物、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗CD4抗體、 CD5-毒素、口服肽、膠原蛋白、氯苯扎利二鈉、細(xì)胞因子調(diào)控藥物HP228、細(xì)胞因子調(diào)控藥 物HP466、ICAM-1二硫代磷酸酯的反義寡聚脫氧核酸、可溶性補體受體1、潑尼松、奧古蛋 白、硫酸葡糖胺聚糖、美滿霉素、抗白介素2受體抗體、海產(chǎn)品脂類、植物脂類、金諾芬、保泰 松、甲氯芬那酸、氟奮那酸、靜脈用免疫球蛋白、齊留通、麥考酚酸、tacrolimus、西羅莫司、 氨普立糖、克拉屈濱、阿扎立平、budenoside、表皮生長因子、氨基水楊酸鹽、6-疏基噪呤、 metronidazο1e、脂加氧酶抑制劑、氨基水楊酸、奧沙拉秦、巴柳氮、抗氧化劑、血栓素抑制 劑、白介素1受體拮抗劑、抗白介素1β單抗、抗白介素6單抗、生長因子、彈性蛋白酶抑制 劑、吡啶-咪唑化合物、葡糖苷酸或葡聚糖連接的潑尼松龍、地塞米松、葡聚糖連接的潑尼 松龍前藥、緩釋氨基水楊酸、血小板活化因子（PAF)拮抗劑、環(huán)丙沙星、利諾卡因、脫氫皮質(zhì) 醇、甲基脫氫皮質(zhì)醇、環(huán)磷酰胺、4-氨基吡啶、替托尼定、干擾素βla、干擾素βlb、共聚 物1、高壓氧法、靜脈用免疫球蛋白、clabribine、高滲鹽溶液、抗生素、靜脈用γ免疫球蛋 白、連續(xù)血液濾過、κ青霉烯、如TNFa、IL-1β、IL6和/或IL8細(xì)胞因子的拮抗劑、SK& F107647、四價丙咪腙CNI-1493、組織因子途徑抑制劑、PHP、鐵鰲合劑和鰲合物、二乙撐三胺 五乙酸-鐵（III)復(fù)合物、利索茶堿、PGG-葡聚糖、載脂的載脂蛋白A-1、手性異羥肟酸、抗 內(nèi)毒素抗體、E5531、rBPI21、SyNSAIDtic抗內(nèi)毒素肽、表面活性劑替代療法和抗IL-8抗體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了治療其中TNFα活性是有害的失調(diào)的方法，所述方法是通過每兩周皮下施用人抗體，優(yōu)選重組人抗體而進(jìn)行的，所述抗體特異性地結(jié)合人腫瘤壞死因子α(hTNFα)?？贵w可以與氨甲蝶呤一起施用或不一起施用。這些抗體對hTNFα有高的親和力(例如Kd＝10-8M或更低)，低的解離速率(例如Koff＝10-3/秒或更低)和體外、體內(nèi)中和hTNFα活性。本發(fā)明的抗體可以是全長抗體或其抗原結(jié)合部分。本發(fā)明也包括含有藥物組合物的和施用說明的試劑盒，和含有藥物組合物的預(yù)裝的注射器。
【IPC分類】A61K39/395, A61M5/28, A61P37/08, A61P19/08, A61P25/00, A61K45/06, A61P19/02, A61P11/00, A61P27/02, A61P31/00, A61P37/06, A61P1/16, A61K38/00, A61P7/04, A61P37/02, C07K16/24, A61P1/00, A61P9/00, A61P17/02, A61K31/519, A61P35/00, A61P9/10, A61P13/12, A61P29/00, A61P19/06, A61P3/10
【公開號】CN105412922
【申請?zhí)枴緾N201510737308
【發(fā)明人】J·肯佩尼, R·維斯, S·A·菲斯科夫
【申請人】阿布維生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2002年6月5日
【公告號】CA2385745A1, CA2385745C, CA2817619A1, CA2868614A1, CN1638796A, CN101574520A, CN103110944A, CN103495165A, EP1406656A2, EP1406656A4, EP1406656B1, EP2324851A1, EP2359855A2, EP2359855A3, EP2359855A9, EP2364731A2, EP2364731A3, EP2364731A9, EP2940044A1, US8889135, US8911737, US8974790, US8992926, US9017680, US9073987, US20030235585, US20120177596, US20130004507, US20140186368, US20140271637, US20140322232, US20150017175, US20150023982, US20150071939, US20150071945, US20150079101, US20150165023, US20150175691, US20150246968, WO2002100330A2, WO2002100330A3, WO2002100330A9