的不同Tm的憐脂。
[0050]根據(jù)本發(fā)明的刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)，尤其是熱敏性脂質(zhì)體，包含作為其它基 本組成的至少一種憐脂酷寡聚甘油和/或憐脂酷甘油二醇和/或屯、憐脂。憐脂酷寡聚甘油包 含寡聚甘油單位，尤其是式(III)的單位
[0051 ] -[-0-邸2-邸0護(hù)(：出-]。-細(xì)
[0052]其中η代表2至50的整數(shù)、尤其是2至10和最優(yōu)選2或3的整數(shù)。
[0053]優(yōu)選的憐脂酷寡聚甘油具有式(II):
[0054]
[00巧]其中Ri和R2各自獨(dú)立地代表具有12至24個(gè)碳原子的控殘基且η為2至50的整數(shù)。
[0056] Ri和R2優(yōu)選相互獨(dú)立地為線性飽和的或單不飽和或多不飽和的烷基殘基，尤其是 飽和烷基殘基。R哺R2各自獨(dú)立地進(jìn)一步優(yōu)選為C14-至C20-，尤其是C14-至C18-殘基。
[0057] 優(yōu)選地，Ri和R2各自獨(dú)立地為線性飽和的C12-至C24-、尤其是C12-至C20-烷基殘 基。
[005引最優(yōu)選地，Ri和R2獨(dú)立地為線性飽和的C14-、C16-或C18-烷基殘基。
[0059] 在其它實(shí)施方案中，Ri和R2優(yōu)選地各自獨(dú)立地為C13-至C19-、尤其是C13-至C17-殘 基。最優(yōu)選地，R哺R2獨(dú)立地為線性飽和的C13-、C15-或C17-烷基殘基。
[0060]η優(yōu)選為2至10的整數(shù)且最優(yōu)選為2或3。
[0061]刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)，尤其是熱敏性脂質(zhì)體，特別優(yōu)選地包含至少一種憐脂 酷二甘油或/和至少一種憐脂酷Ξ甘油。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)運(yùn)種包含二甘油或/和Ξ甘油的刺激-敏 感性納米載體系統(tǒng)，尤其是脂質(zhì)體，顯示出特別有利的釋放行為。
[0062]根據(jù)本發(fā)明，其中在每種情況下僅有憐脂酷寡聚甘油化合物的單一異構(gòu)體存在， 例如僅有1,2-二棟桐酷基憐酸寡聚甘油而沒有1,3-二棟桐酷基憐酸寡聚甘油的刺激-敏感 性納米載體系統(tǒng)，尤其是脂質(zhì)體，是優(yōu)選的。
[0063]刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)，尤其是熱敏性脂質(zhì)體，優(yōu)選包含式（Ila)的立體特異 性憐脂酷寡聚甘油
[0064]
[0065]其中Ri和R2各自獨(dú)立地代表具有12至24個(gè)碳原子的控殘基且m為0至50的整數(shù)，其 中甘油醋至憐酸基團(tuán)的連接是立體特異性的且Wsn-3連接存在，并且憐酸基團(tuán)至寡聚甘油 的連接是立體特異性的且Wsn-1連接存在。
[0066] m優(yōu)選為0至8且最優(yōu)選為0或1。
[0067]立體特異性的憐脂酷二甘油為特別優(yōu)選。
[006引
[0069] 構(gòu)型：天然的
[0070]名稱：1，2-二酷基-sn-3-甘油-憐酸-sn-1-二甘油；
[0071]鋼鹽(相應(yīng)地還有寡聚甘油，尤其是或四-甘油）
[007引Ri，R2，脂肪酸；sn，立體特異性編號；
[0073]PG2,憐酸二甘油
[0074] 其中Ri和R2各自獨(dú)立地代表具有12至24個(gè)碳原子的控殘基。
[0075] Ri和R2優(yōu)選相互獨(dú)立地為線性飽和的或單不飽和或多不飽和的烷基殘基，尤其是 飽和烷基殘基。R哺R2各自獨(dú)立地進(jìn)一步優(yōu)選為C14-至C20-，尤其是C14-至C18-殘基。
[0076] 優(yōu)選地，Ri和R2各自獨(dú)立地為線性飽和的C12-至C24-、尤其是C12-至C20-烷基殘 基。
[0077] 最優(yōu)選地，R哺R2獨(dú)立地為線性飽和的C14-、C16-或C18-烷基殘基。
[007引在其它實(shí)施方案中，Ri和R2優(yōu)選地各自獨(dú)立地為C13-至C19-、尤其是C13-至C17-殘 基。最優(yōu)選地，R哺R2獨(dú)立地為線性飽和的C13-、C15-或C17-烷基殘基。
[0079] 1,2-二棟桐酷基-sn-3-甘油-憐酸-sn-1-二甘油為最優(yōu)選。
[0080]憐脂的構(gòu)型對于刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)尤其是脂質(zhì)體的物理性質(zhì)不重要，也 就是說即使在結(jié)構(gòu)中存在外消旋體或1,3-二酷基甘油，其物理性質(zhì)也不發(fā)生變化。然而，由 于其它原因它們是較少優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儾荒鼙粦z脂酶降解或僅能被憐脂酶降解至有限的 程度。運(yùn)對憐脂酶A、B、C和D尤其正確，它們負(fù)責(zé)憐脂的降解。迄今為止，對于1,3-二棟桐酷 基-甘油-2-憐脂，例如，能否被代謝降解還沒有進(jìn)行完全研究。換而言之，是否運(yùn)種憐脂在 機(jī)體內(nèi)積累、W及甚至有毒仍然是未知的。
[0081]在臨床應(yīng)用之前，因此必須確保所用的憐脂具有根據(jù)結(jié)構(gòu)、脂肪酸組成和構(gòu)型定 義的所定義的結(jié)構(gòu)。否則，它必須在長期研究(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）中顯示根據(jù)結(jié)構(gòu)和構(gòu)型的非天然 憐脂不具有毒性，因?yàn)榕R床應(yīng)用，尤其在癌癥的適應(yīng)癥中，意味著治療必須長時(shí)間進(jìn)行。
[0082]因此尤其優(yōu)選所用的憐脂就結(jié)構(gòu)、構(gòu)型和脂肪酸組成而言是均一的和天然的。優(yōu) 選地，只使用1,2-二酷基-sn-甘油-3-憐酸膽堿和1,2-二酷基-sn-甘油-3-憐酸-sn-1-二-、-Ξ-或-四-甘油。
[0083]運(yùn)意味著根據(jù)本發(fā)明的納米載體系統(tǒng)尤其不包括1,3-二酷基-甘油-3-憐酸膽堿 和1,2-二酷基-甘油-3-憐酸-寡聚甘油(寡聚2至50個(gè)、尤其2至10個(gè)甘油單位）。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明，提供或使用尤其立體特異性的脂質(zhì)。借助前述的制備方法，其中1,2-二酷甘油，例如1,2-二棟桐酷基-甘油，主要用作憐酸化的起始產(chǎn)物，可W得到非常優(yōu)質(zhì)的 (純度>99%)的憐脂酷寡聚甘油。然而，后來發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)純度僅在~90%的范圍，也就是 說，在憐酸化過程中發(fā)生或者部分還在1,2-二酷基-甘油(例如1,2-二棟桐酷基-甘油）的儲 存期間發(fā)生由2-位到3-位的脂肪酸遷移。1，3-二酷基-甘油，例如1，3-二棟桐酷基-甘油，至 少形成到約10 %的程度。由脂肪酸遷移形成的二酷基-甘油，例如1，3-二棟桐酷基-甘油，同 樣被憐酸化并轉(zhuǎn)變成1，3-二棟桐酷基-2-憐酸-寡-甘油。1，2-或1，3-衍生物的物理性質(zhì)很 相似，W致色譜提純是可能的但很復(fù)雜。
[0085]新的方法通過采用完全新的保護(hù)基團(tuán)系統(tǒng)而避免使用1,2-二酷基-甘油，例如1， 2-二棟桐酷基-甘油，其中新的保護(hù)基團(tuán)系統(tǒng)特異性指向制備化學(xué)分析純和結(jié)構(gòu)純的形式 和天然構(gòu)型的憐脂酷基-寡-甘油。為此必需的結(jié)構(gòu)單元在本申請中進(jìn)行了描述。
[0086]該新合成途徑具有優(yōu)點(diǎn)：所用的結(jié)構(gòu)單元在反應(yīng)條件下絕對穩(wěn)定。分子中的取代 基不發(fā)生分解或遷移。
[0087]然而，該新方法的其它優(yōu)點(diǎn)是，脂肪酸組成從經(jīng)所用的二酷基甘油開始未標(biāo)明。運(yùn) 導(dǎo)致各自期望的脂肪酸模式的獨(dú)立合成和憐酸化步驟。
[0088] 在該新方法中，獨(dú)立和復(fù)雜的1,2-二酷基甘油例如1,2-二棟桐酷基-甘油的制備 被進(jìn)一步省略。兩個(gè)游離徑基只在合成結(jié)束時(shí)從異亞丙基-甘油殘基脫除。然后多個(gè)脂肪酸 衍生物通過簡單酷化，例如采用棟桐酷氯或其它脂肪酷氯而制備。然后通過在PD-C的存在 下催化氨解除去芐基保護(hù)基團(tuán)，運(yùn)是常規(guī)的方法。在采用漠化裡裂解甲基保護(hù)基團(tuán)之后，得 到最終產(chǎn)物。
[0089]根據(jù)本發(fā)明的刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)、尤其是脂質(zhì)體的物理性質(zhì)，由脂肪酸組 成規(guī)定，運(yùn)確保精準(zhǔn)的熱敏性。另一方面，載體系統(tǒng)的血清穩(wěn)定性和生物降解，要求所定義 的構(gòu)型。運(yùn)可僅僅通過化學(xué)合成而不是與憐脂酶D進(jìn)行醋交換來實(shí)現(xiàn)。
[0090]所用的憐脂酷基-寡-甘油導(dǎo)致刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)尤其是脂質(zhì)體在血液中 的長循環(huán)時(shí)間。脂肪酸組成確保在特定溫度下活性成分的釋放和血清穩(wěn)定性。確保正常生 物降解的分子也是優(yōu)選的，也就是說分子優(yōu)選為天然構(gòu)型并可被憐脂酶例如憐脂酶A、B和C 降解。
[0091]優(yōu)選的具有運(yùn)些性質(zhì)的憐脂酷寡聚甘油在其構(gòu)型上是均一的且W天然構(gòu)型的形 式存在(參見通式Ila)。
[0092]基于納米載體系統(tǒng)尤其是脂質(zhì)體的總重，憐脂酷寡聚甘油優(yōu)選為至少1重量％，更 優(yōu)選至少10重量％，還更優(yōu)選至少15重量％，且最高70重量％，更優(yōu)選最高50重量％，還更 優(yōu)選最高30重量％。
[0093]根據(jù)本發(fā)明的納米載體系統(tǒng)，尤其是脂質(zhì)體，還可包含憐脂酷甘油基二醇，優(yōu)選式 (IV)的憐脂酷甘油基二醇
[0094]
[009引其中Ri和R2各自獨(dú)立地代表具有12至24個(gè)碳原子的控殘基且X為0至50的整數(shù)。
[0096] Ri和R2優(yōu)選相互獨(dú)立地為線性飽和的或單不飽和或多不飽和的烷基殘基，尤其是 飽和烷基殘基。Ri和R2各自獨(dú)立地進(jìn)一步優(yōu)選為C14-至C20-，尤其是C14-至C18-殘基。
[0097] 優(yōu)選地，Ri和R2各自獨(dú)立地為線性飽和的C12-至C24-、尤其是C12-至C20-烷基殘 基。
[009引最優(yōu)選地，Ri和R2獨(dú)立地為線性飽和的C14-、C16-或C18-烷基殘基。
[0099]在其它實(shí)施方案中，Ri和R2優(yōu)選地各自獨(dú)立地為C13-至C19-、尤其是C13-至C17-殘 基。最優(yōu)選地，R哺R2獨(dú)立地為線性飽和的C13-、C15-或C17-烷基殘基。
[0100] X優(yōu)選為整數(shù)0至10的整數(shù)，尤其是0、1、2或3。
[0101]根據(jù)本發(fā)明的納米載體系統(tǒng)，尤其是脂質(zhì)體，還可包含屯、憐脂，優(yōu)選式(V)的屯、憐 脂
[0102]
[0103] 其中r1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地代表具有12至24個(gè)碳原子的控殘基且X為0至50的整 數(shù)。
[0104]R1、R2、R3和R4優(yōu)選相互獨(dú)立地為線性飽和的或單不飽和或多不飽和的烷基殘基， 尤其是飽和烷基殘基。R1、R2、R3和R4進(jìn)一步優(yōu)選地各自獨(dú)立地為C14-至C20-，尤其是C14-至 C18-殘基。
[0105] 優(yōu)選地，Ri和R2各自獨(dú)立地為線性飽和的C12-至C24-、尤其是C12-至C20-烷基殘 基。
[0106] 最優(yōu)選地，r1、R2、R哺R4獨(dú)立地為線性飽和的C14-、C16-或C18-烷基殘基。
[0107] 在其它實(shí)施方案中，r1、R2、R哺R4優(yōu)選地各自獨(dú)立地為C13-至C19-、尤其是C13-至 C17-殘基。最優(yōu)選地，r1、R2、R哺R4獨(dú)立地為線性飽和的C13-、C15-或C17-烷基殘基。
[0108]屯、憐脂提高了納米載體系統(tǒng)、尤其是脂質(zhì)體在血液中的循環(huán)時(shí)間。
[0109]穩(wěn)定的即在血清中于37°C不釋放任何活性成分的刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)，尤 其是熱敏性脂質(zhì)體是優(yōu)選的。然而，在42°C下，活性成分在<15秒的期間內(nèi)快速釋放。包封 在脂質(zhì)體中的活性成分的釋放可例如在膀脫壁內(nèi)W祀向方式發(fā)生，使得活性成分，尤其是 細(xì)胞抑制劑，可在期望的位點(diǎn)立刻釋放。
[0110] 為了將刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)、尤其是脂質(zhì)體用于局部腫瘤的祀向治療，首先 刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)、尤其是脂質(zhì)體的物理性質(zhì)至關(guān)重要。將框架條件設(shè)置在健康人 37°C的體溫。負(fù)載活性成分的刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)，尤其是脂質(zhì)體，在36至37°C下應(yīng) 當(dāng)是穩(wěn)定的。如果腫瘤區(qū)域的溫度局部上升至42°C，活性成分將快速地釋放(在<15秒內(nèi)）。 刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)，尤其是脂質(zhì)體，可利用適宜的憐脂來制備，其中憐脂基于具有 Cl4至Cl8鏈長的脂肪酸醋（肉豆違酸，棟桐酸，硬脂酸;在運(yùn)方面也參見表1)。運(yùn)些憐脂經(jīng)歷 約40°C左右的相變溫度。在40°CW下，W層狀的方式排列的憐脂處于結(jié)晶相;在該溫度W上 它們處于液相。在40至42°C之間的狹窄溫度范圍內(nèi)，活性成分自動(dòng)釋放。
[0111] (1,2-二棟桐酷基)-憐脂酷膽堿的主轉(zhuǎn)變溫度為約41°C。臨床應(yīng)用于脂質(zhì)體中的 純物理要求因此可通過該憐脂酷膽堿得到滿足。然而，臨床應(yīng)用所需要的在人和動(dòng)物血流 中的血清穩(wěn)定性不足。因此單獨(dú)的（1，2-二棟桐酷基)-憐脂酷膽堿不足W獲得治療目的。因 此，意圖的治療目的不能通過單獨(dú)的(二棟桐酷基)-憐脂酷膽堿來實(shí)現(xiàn)。
[0112] 然而，通過使用憐脂酷寡聚甘油，僅僅通過添加憐脂酷二甘油或憐脂酷Ξ甘油可 W制備在血液中具有延長循環(huán)時(shí)間的刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)，尤其是熱敏性脂質(zhì)體。簡 單的添加是可能的，因?yàn)樵诟视头肿又芯哂邢嗤Y(jié)構(gòu)和相同脂肪酸分布的憐脂酷膽堿、憐 脂酷二甘油或憐脂酷Ξ甘油，具有同等的相變溫度，例如對于相應(yīng)的二棟桐酷基化合物為 約4化。
[0113] 其它要點(diǎn)是憐脂酷膽堿和憐脂酷寡聚甘油產(chǎn)生理想的混合物而不發(fā)生相分離，條 件是脂肪酸的長度相差不能>4個(gè)C出基團(tuán)。如果可W將相變溫度根據(jù)需要設(shè)定在23°C(純 二肉豆違酷基-憐脂酷膽堿)和41°C(純二棟桐酷基-憐脂酷膽堿)之間則運(yùn)是重要的先決條 件，在41°C和56°C(純二硬脂酷基憐脂酷膽堿)之間同樣如此。憐脂酷寡聚甘油相應(yīng)地也可 應(yīng)用于運(yùn)些混合物中。
[0114] 在一實(shí)施方式中，具有約40°C至42°C的主相變溫度的刺激-敏感性納米載體系統(tǒng)， 尤其是熱敏性脂質(zhì)體，由（二棟桐酷基)-憐脂酷膽堿、（二硬脂酷基)-憐脂酷膽堿和(二棟桐 酷基)-憐脂酷基-二-或-Ξ-甘油即Ξ組分系統(tǒng)形成。1,2-二棟桐酷基憐脂酷膽堿充當(dāng)設(shè)定 約42°C相變溫度的堿性基質(zhì)，1，2-二硬脂酷基憐脂酷膽堿導(dǎo)致相變溫度的輕微升高，且（1， 2-二棟桐酷基)-憐脂酷基-二-或-Ξ-甘油用來建立血清穩(wěn)定性和在血流中的穩(wěn)定性。
[0115] 包含40至60重量％的1，2-二棟桐酷基憐脂酷膽堿、15至25重量％的1，2-二硬脂酷 基憐脂酷膽堿和20至40重量％的1,2-二棟桐酷基憐脂酷二甘油的系統(tǒng)是優(yōu)選的。組分更優(yōu) 選各自W立體特異性的形式使用。
[0116] 在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，（1,2-二棟桐酷基)-憐脂酷膽堿和（1,2-二硬脂酷基)-憐脂酷-二-或-Ξ-甘油的二組分系統(tǒng)也是足...