睡病的對象中研究ADX-N05在白天睡眠過多治療中的安全性和有 效性。該研究包括在該研究中還患有巧倒的發(fā)作性睡病對象的亞組中ADX-N05的潛在效力 的探索性分析。評價了患有巧倒的患者的亞組中主要和次要效能變量方面ADX-N05的表 現(xiàn)。此外，也評價了ADX-N05對降低巧倒事件的次數(shù)的作用。 陽1化]該研究是雙盲、靈活目標劑量、安慰劑對照、多中屯、、隨機、平行組的研究。篩 選相和基相成功完成之后，對象隨機分到兩個處理組中的一個，在12周的治療時間內(nèi) 接受ADX-N05或接受安慰劑（治療組#1:第1-4周：ADX-N05150毫克/天；第5-12 周：ADX-N05300毫克/天；治療組#2:第1-12周：安慰劑），如表1所示。 陽106] 表1:治療方案 陽 107]
[0108] 在開始12周的治療之前，對象完成最長達28天的篩選相W及基線相，在篩選相期 間進行所有篩選評估并且中斷任何現(xiàn)有的發(fā)作性睡病治療，基線相包括在研究室呆過夜， 期間獲得基線效力和安全性評價。治療相期間，對象回到研究室W完成第1，2, 4, 6, 8和12 周結束時的效力和安全性評價；第4周和第12周的拜訪還包括在研究室呆過夜。在第12 周拜訪評估之前，對象在第12周拜訪時獲取其研究藥物的最終劑量。對象在13周結束時 回到研究室進行隨訪，除非存在顯著的安全性問題需要隨訪，則在該次拜訪時將對象從研 究中剔除。
[0109] 該研究的探查終點是：（1)第4周和最后評價時ADX-N05與安慰劑的患有巧倒的 對象的亞組中每周巧倒發(fā)作次數(shù)的中位值從基線發(fā)生變化；（2)患有巧倒的對象的亞組的 主要和次要效力終點?；颊邎猿智傻谷沼沇追蹤發(fā)作次數(shù)。對于每個治療組中患有巧倒的 對象的亞組計算第4周和最后可獲得的評價時ADX-N05與安慰劑患有巧倒的對象的亞組中 每周巧倒發(fā)作次數(shù)的中位值從基線發(fā)生的變化。采用Wilcoxon秩和檢驗來比較兩個處理 組。
[0110] 人群中共有32位患者診斷為巧倒并包括在巧倒群中。一個對象（2002在安慰劑 組中）沒有完成基線巧倒日記，因而沒有包括在巧倒日記分析中。
[0111] 巧倒群中ADX-N05對主要和次要效力變量的作用顯示在表2(清醒維持試驗 (MWT))、表3巧pworth睡眠評分法巧SS))、表4 (臨床全面印象（CGI-C))和表5 (患者全面 印象（PGI-C))中。
[0112] 患有巧倒的對象亞組顯示在第4周和第12周/最終評價時MWT的前四次試驗W 及5個單獨的MWT試驗的平均入睡前的等待時間與總的群體相對于基線的變化具有類似的 結果。并且，與安慰劑組相比，ADX-N05組中較大比例的對象在每個研究周CGI-C和PGI-C 均顯示改善。處理組之間的差異在第12周/最終評價時CGI-C(94. 1%的ADX-N05對象相 對于53.3%的安慰劑對象；口 = 0.0133)和口61-"94.1%的40乂-艦5對象相對于53.3%的 安慰劑對象；P= 0. 0133)均顯示統(tǒng)計學顯著性。每個研究周，在ADX-N05處理對象和安慰 劑對象中觀察到平均ESS總分的較大下降。該差異在第1周和第12周/最終評價顯示統(tǒng) 計學顯著性（在第1周相對于2. 4下降6. 8,P= 0. 0170 ;在第周/最終評價時相對于2. 5 下降 9. 8,P= 0. 0010)。
[0113] 表6提供了在下面的研究階段期間每周巧倒發(fā)作次數(shù)的概況W及計算的相對于 基線的變化和相應的P值：基線，第1-4周，僅第4周，第5-12周，僅第12周/最終評價。 表7提供了在基線階段期間報告經(jīng)歷3次或更多次每周巧倒發(fā)作的對象的亞組的運些數(shù)據(jù) 的總結。
[0114] 如果包括所有巧倒對象（N= 31)，在每周巧倒事件中相對于基線的變化中位值， 用ADX-N05處理不會導致相對于安慰劑的顯著差異。該研究沒有特異性地招募巧倒對象， 因此巧倒群輕度患?。ㄖ形恢凳腔€時每周4次巧倒事件）。如果僅包括基線時每周3次 或更多次巧倒事件的對象進行事后分析時，顯示有利于ADX-N05處理組的巧倒事件下降趨 勢（每周巧倒事件下降中位值對于ADX-N05是7,對于安慰劑是1. 5,第12周/最終評價） (表7)。與安慰劑組的0% (0/6)相比，超過一半的ADX-N05處理對象化/11 ;55% )每周 巧倒發(fā)作下降超過50%。
[0115] 上述內(nèi)容闡述了本發(fā)明，不應解釋為限制其范圍。本發(fā)明由所附權利要求書限定， 權利要求書的等價形式包括在內(nèi)。
[0116] 本文引用的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻W其全部內(nèi)容被納入本 文，用于公開與所列舉的參考的句子和/或段落相關的內(nèi)容。 陽117] 陽118」
陽119]
陽120]
[0121]
陽1。]
陽 123]
【主權項】
1. 一種在需要的對象中治療猝倒的方法，包括給予該對象治療有效量的式（I)的化合 物：或其藥學上可接受的鹽或酯； 式中R是選自下組的基團：氫、1-8個碳原子的低級烷基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含 有1-3個碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基、含有1-3個碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整數(shù)，前提是當X為2或3時R可以相同或不同； 札和1?2獨立地選自下組：氫、1-8個碳原子的低級烷基、芳基、芳烷基、3-7個碳原子的 環(huán)烷基；或者 札和1?2可以一起形成被選自氫、烷基和芳基的基團取代的5-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán) 可包含1-2個氮原子以及0-1個氧原子，其中所述氮原子不是直接彼此相連或者與氧原子 不是直接相連。2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，X = 0。3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，R廊R2是氫且X = 0。4. 如權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物是基本不含其 他對映體的式I的對映體或者其中一種式I的對映體占優(yōu)勢的對映體混合物。5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述式I的對映體占優(yōu)勢至大約90 %或者 更高的程度。6. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述式I的對映體占優(yōu)勢至大約98 %或者 更高的程度。7. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述式I的對映體是式Ia的對映體：I 或其藥學上可接受的鹽或酯。8. 如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ia的對映體是（R)或（D)對映體。9. 如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ia的對映體是（S)或（L)對映體。10. 如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ia的對映體占優(yōu)勢至大約90%或 者更高的程度。11. 如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ia的對映體占優(yōu)勢至大約98%或 者更高的程度。12. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述基本不含其他對映體的式I的對映體 是式Ib的混合物或者其中式Ib的混合物占優(yōu)勢的對映體混合物： 或其藥學上可接受的鹽或酯。13. 如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述式Ib的化合物占優(yōu)勢至大約90 %或 者更高的程度。14. 如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述式Ib的化合物占優(yōu)勢至大約98 %或 者更高的程度。15. 如權利要求1-14中任一項所述的方法，其特征在于，所述猝倒與發(fā)作性睡病有關。16. 如權利要求1-14中任一項所述的方法，其特征在于，所述猝倒繼發(fā)于對象中下丘 腦分泌素水平下降的病癥。17. 如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述病癥選自下組：腦腫瘤，星形細胞瘤， 成膠質細胞瘤，膠質瘤，室管膜下瘤（subependynoma)，顱咽管瘤，動靜脈畸形，缺血事件，多 發(fā)性硬化，顏腦損傷，腦外科手術，腫瘤伴隨綜合征，Neimann-Pick C型疾病和腦炎。18. 如權利要求1-17中任一項所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物的治療有效 量約為0. 01-150毫克/千克/劑量。19. 如權利要求1-17中任一項所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物的治療有效 量約為1-7000毫克/天。20. 如權利要求1-19中任一項所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物口服給藥。21. 如權利要求1-20中任一項所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物以膠囊或片 劑形式給予。22. 如權利要求1-20中任一項所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物以膠囊形式 給予，劑量約為150-300毫克，沒有任何賦形劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種在需要的對象中治療猝倒的方法，包括給予該對象治療有效量的某種氨基甲酸酯化合物。
【IPC分類】A61K31/198, A61P21/00, C07C269/04, A61K31/03, C07C271/20, C07C31/04
【公開號】CN105431142
【申請?zhí)枴緾N201480027152
【發(fā)明人】莫伊斯·A·可罕亞拉爾罕, 蓋瑞·比銳恩, 史帝芬·E·巴茨
【申請人】空中生物制藥有限公司, 愛思開生物制藥株式會社
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2014年3月12日
【公告號】CA2905457A1, EP2968208A1, US9359290, US20140275244, WO2014164969A1