一種組合物及其在抗鼻炎藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 鼻炎為臨床常見病和多發(fā)病，鼻炎的發(fā)生主要與過敏反應有關，屬于免疫性炎癥 的范疇。目前，治療鼻炎主要采用特非那丁等抗組胺藥物或曲尼司特、酮替芬等抗過敏藥 物，這些藥物對鼻炎的慢性化和反復發(fā)作療效較差或無效。因此，成分明確、質量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面，具有潛在的價值。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Ayumi Ohsaki et al.， 2011 .Salviskinone A，a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii .Tetrahedron Letters 52(2011)1375-1377)的化合物，我們對化合物I進行 了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV 制備了組合物，并對該組合物抗鼻炎活性進行了評價，其具有抗鼻炎活性。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質量百分數(shù)分別為85%和15%。
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 藥效學實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗鼻炎作用。本發(fā)明的藥學上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 組合物10mg/kg 口服給藥，對抗原(卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反 應及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0010]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0011 ] 實施例1化合物Salviskinone A的制備
[0012] 化合物Salviskinone A(I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發(fā)表的文獻(Ayumi Ohsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii .Tetrahedron Letters 52(2011)1375-1377)的方法。
[0014] 實施例2 Salviskinone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0015] 將化合物I(312mg，l .OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙烷(3.76(^，20.00111111〇1)和61^的50%氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝氏 度攪拌12Κ12?!之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1.5，v/v)， 收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(327mg，78% )。
[0016] 1H MMR(500MHz，DMS0-d6)S6.63(s，lH)，6.37(s，lH)，5.81(s，lH)，4.51(s，2H)， 3.84(s，1H)，3.79(s，2H)，2.15(s，1H)，2.04(s，1H)，1.91(s，1H)，1.65(s，1H)，1.39(s，3H)， 1.08(s,6H),0.99(s,6H).
[0017] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)Sl88.07(s),183.70(s),154.38(s),147.57(s),140.21 (s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49(s),37.54 (s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s).
[0018] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28BrO3:419.1222；found 419.1220.
[0020] 實施例3 Salviskinone A的0-(二羥乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0021 ] 將化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于30mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀(690mg， 5.0_31)，碘化鉀（25211^，1.5_31)和二乙醇胺（105111^，10_31)，混合物加熱回流911。反應 結束后將反應液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:0.5，v/v)，收集黃色集中洗脫帶 并揮去溶劑即得到化合物III的淡黃色固體(159.5mg，72% )。
[0022] 1H MMR(500MHz，DMS0-d6)S6.52(s，lH)，6.40(s，lH)，5.71(s，lH)，4.15(s，2H)， 3.70(s，1H)，3.37(s，4H)，3.00(s，2H)，2.50(s，4H)，2.07(s，1H)，1.96(s，1H)，1.83(s，1H)， 1.57(d ,J = 1.4Hz,3H),1.30(s,3H),0.99(s,6H),0.90(s,6H).
[0023] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)Sl88.01(s),183.52(s),154.08(s),147.15(s),140.11 (s),136.23(s),134.42(s),130.84(s),128.31(s),118.62(s),68.93(s),58.73(s),56.61 (s),53.94(s),45.20(s),37.13(s),33.49(s),25.96(s),24.84(s),24.26(s),23.43(s), 22.97(s),22.33(s).
[0024] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26H38N〇5:444.2750;found:444.2746〇
[0026] 實施例4 Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物（IV)的合成 [0027] 將化合物111(0.2228,0.5!11111〇1)溶于611^氯仿，逐滴加入氯化亞砜（0.2388， 2mmol)，反應物加熱回流lh。將反應物冷卻至室溫，滴加甲醇分解過量的氯化亞砜，減壓濃 縮除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/丙酮100:0.3，v/v)，得到化合物IV的淡