黃色 固體（170.0mg，71%)。
[0028] 1H NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.51(s，lH)，6.22(s，lH)，5.72(s，lH)，4.16(s， 1H)，3.66(s，1H)，3.44(s，4H)，3.01(s，2H)，2.80(s，2H)，2.64(s，2H)，2.04(s，1H)，1.98(s， 1H)，1.85(s，1H)，1.59(s，1H)，1.28(s，3H)，0.97(s，6H)，0.93(s，6H).
[0029] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.41(s),153.97(s),147.04(s),140.00 (s),136.12(s),134.31(s),130.73(s),128.20(s),118.51(s),68.82(s),55.57(s),53.94 (s),45.20(s),39.10(s),37.02(s),33.39(s),25.87(s),24.76(s),24.19(s),23.33(s), 22.88(s),22.25(s).
[0030] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for C26H36Ci2N03:480.2072;found:480.2070〇
[0032]實(shí)施例5本發(fā)明組合物對(duì)卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻炎的影響 [0033] 雄性SD大鼠，體重180~220g，腹腔注射卵白蛋白Img及氫氧化鋁凝膠10mg，其后隔 日注射1次，共7次。從第14天始，每日在大鼠兩側(cè)鼻腔內(nèi)滴入lmg/ml卵白蛋白生理鹽水溶液 IOul，共7次。末次滴注后立刻觀察30分鐘內(nèi)大鼠打噴嚏及擦鼻的次數(shù)，試驗(yàn)藥物于卵白蛋 白末次滴注前1小時(shí)口服給予。
[0034] 組合物的制備：將研磨之后過200目網(wǎng)的85mg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網(wǎng)的15mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到IOOmg組合物， 使用時(shí)用水溶解這IOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0035]由表1可見，組合物（10mg/kg)明顯抑制卵白蛋白所致過敏性鼻炎大鼠的噴嚏和搔 抓鼻部反應(yīng)。化合物III和化合物IV無此作用。
[0036]表1本發(fā)明組合物對(duì)卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻炎的影響
[0038] *ρ〈0·05,與對(duì)照組比較
[0039] 實(shí)施例6本發(fā)明組合物對(duì)組胺引起的大鼠鼻炎的影響
[0040] 雄性SD大鼠，體重180~220g，口服給予試驗(yàn)藥物后1小時(shí)，兩側(cè)鼻腔內(nèi)滴入IM組胺 生理鹽水溶液IOul，觀察30分鐘內(nèi)大鼠打噴嚏及擦鼻的次數(shù)。
[0041] 由表2可見，本發(fā)明組合物（10mg/kg)明顯減少組胺所致鼻炎大鼠的噴嚏次數(shù)，對(duì) 搔抓鼻部反應(yīng)呈抑制趨勢。化合物III和化合物IV無此作用。
[0042] 表2本發(fā)明組合物對(duì)組胺引起大鼠鼻炎的影響
[0044] *ρ〈0·05,與對(duì)照組比較
[0045] 實(shí)施例7本發(fā)明組合物對(duì)卵白蛋白、組胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響
[0046] 雄性SD大鼠，體重180~220g，分別以主動(dòng)致敏大鼠和正常大鼠觀察卵白蛋白及組 胺引起的鼻腔血管通透性升高，大鼠的致敏方法同過敏性鼻炎試驗(yàn)，在初次免疫后第14天， 大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg，麻醉后自氣管向鼻腔插管，固定后將此插管與恒流栗相 連(0.25ml/min0,以37°C生理鹽水沖洗鼻腔10分鐘，其后大鼠尾靜脈注射l%Evans藍(lán)生理 鹽水溶液5ml/kg，3分鐘后收集灌流液10分鐘。在致敏大鼠和正常大鼠，灌流液中分別含卵 白蛋白lmg/ml和組胺40ug/ml，自鼻腔收集的灌流液經(jīng)1200 Xg離心10分鐘，620nm處比色測 定上清液中的Evans藍(lán)濃度，受試藥物與抗原或組胺灌流前1小時(shí)口服給藥。
[0047]由表3可見，本發(fā)明組合物（10mg/kg)明顯抑制卵白蛋白所致過敏性鼻炎大鼠的鼻 腔血管通透性?；衔颕II和化合物IV無此作用。
[0048]表3本發(fā)明組合物對(duì)卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響
[0050] 林ρ〈0·01，與對(duì)照組比較
[0051]由表4可見，本發(fā)明組合物10mg/kg明顯降低組胺所致大鼠的鼻腔血管通透性?；?合物III和化合物IV無此作用。
[0052]表4本發(fā)明組合物對(duì)組胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影響
[0055] **ρ〈0·01，與對(duì)照組比較
[0056] 結(jié)論:組合物口服給藥，對(duì)抗原（卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反應(yīng) 及鼻腔血管通透性升高具有顯著抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物。化合物III 和化合物IV對(duì)抗原(卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反應(yīng)及鼻腔血管通透性升 高沒有顯著抑制作用，因此，不可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0057] 實(shí)施例8本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備
[0058]取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成100片。
[0059] 實(shí)施例9本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備
[0060] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為85%和15%，2. 如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為85 %和15 %充分混合。3. -種如權(quán)利要求1所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述鼻炎為抗原所 致的鼻炎。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述抗原為卵白蛋 白。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物可以抑 制卵白蛋白所致搔抓鼻部次數(shù)及打噴嚏反應(yīng)。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物可以抑 制卵白蛋白所致鼻腔血管通透性的升高。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述鼻炎為組胺所 致的鼻炎。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物可以抑 制組胺所致搔抓鼻部次數(shù)及打噴嚏反應(yīng)。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物可以 抑制組胺所致鼻腔血管通透性的升高。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物及其在制備抗鼻炎藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種組合物及其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有抗鼻炎作用，具有開發(fā)抗鼻炎藥物的價(jià)值。
【IPC分類】A61P11/02, A61K31/138, A61P29/00
【公開號(hào)】CN105434413
【申請?zhí)枴緾N201510882999
【發(fā)明人】王卓婷
【申請人】南京賦海澳賽醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月3日