聯(lián)合化療藥治療胃癌的中藥制劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種聯(lián)合化療藥治療胃癌的中藥制劑的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃癌(Gastric Cancer)是消化道最常見(jiàn)惡性腫瘤之一。世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)惡性腫 瘤中胃癌居第四位，各地胃癌發(fā)生率各不相同。2009年，美國(guó)胃癌新發(fā)病例超過(guò)21130例，因 胃癌死亡人數(shù)約10620例。中國(guó)是胃癌高發(fā)地區(qū)，患者幾乎占全球胃癌患者的一半，發(fā)病率 男性40.8/10萬(wàn)，女性18.6/10萬(wàn)，分別為歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的4.2~1.9倍和3.8~8.0倍，并且具 有明顯的地區(qū)和城鄉(xiāng)差異，城市為15.3/10萬(wàn)，農(nóng)村為24.4/10萬(wàn)。雖然城市發(fā)病率有下降趨 勢(shì)，而據(jù)中國(guó)2002~2004年統(tǒng)計(jì)，大中城市如上海，胃癌死亡率男性為52.24/10萬(wàn)，仍居惡 性腫瘤發(fā)病第二位，女性為29.26/10萬(wàn)，居惡性腫瘤發(fā)病第三位，發(fā)病部位仍然以胃竇為 主。胃癌發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)，45歲以下年齡相對(duì)少見(jiàn)，大多數(shù)患者在診斷時(shí)年齡 在60-80歲，近年我國(guó)胃癌的發(fā)病有年輕化趨勢(shì)。
[0003] 胃癌危險(xiǎn)因素包括幽門(mén)螺桿菌(HP)感染、吸煙、高鹽飲食和N-亞硝基化合物(NOC) 等其他飲食因素。HP可能主要是通過(guò)誘發(fā)胃粘膜炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致粘膜上皮細(xì)胞再生來(lái)促進(jìn) 胃癌發(fā)生。并且，HP感染能導(dǎo)致胃腺分泌胃酸下降，間接影響胃內(nèi)NOC的合成和分解代謝，而 具有較強(qiáng)的致癌作用。精神心理因素亦為重要危險(xiǎn)因素。比較公認(rèn)的意見(jiàn)是：心理因素-內(nèi) 分泌和腦神經(jīng)介質(zhì)改變-機(jī)體免疫功能下降-癌癥發(fā)生。
[0004] 目前我國(guó)胃癌5年生存率約20%-30%，近20年來(lái)治療效果僅提高5%左右。胃癌雖 是我國(guó)第三位最常見(jiàn)惡性腫瘤，但目前無(wú)全國(guó)性普查計(jì)劃，早期胃癌只在機(jī)會(huì)性檢查中發(fā) 現(xiàn)1955-1956日本早期胃癌占胃癌病人3.8 %，10年后增至35.5 %，胃癌篩查結(jié)果導(dǎo)致在胃 癌發(fā)病率未出現(xiàn)明顯下降情況下，胃癌死亡率則下降了50%-60 %，5年生存率達(dá)70%。因此 目前提高胃癌療效關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療。
[0005] 胃癌的病因尚不明確，常見(jiàn)有胃炎和胃粘膜腸化生，但一般認(rèn)為這些現(xiàn)象是胃癌 的結(jié)果，而不是癌前病變。胃癌是一個(gè)長(zhǎng)期的多因素作用、多基因參與的慢性增生性疾病。 過(guò)去10多年分子病理學(xué)的系統(tǒng)研究己揭示胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的許多分子機(jī)制，胃癌遺傳 多態(tài)性是影響腫瘤發(fā)生的重要內(nèi)因，基因組不穩(wěn)定性、DNA高甲基化和組蛋白低乙?；且?起胃癌的早期病變，癌基因活化、抑癌基因失活、細(xì)胞周期調(diào)控因子和生長(zhǎng)因子異常改變是 多種基因改變的積累結(jié)果，也是胃癌發(fā)病機(jī)制之一。胃癌發(fā)生過(guò)程十分復(fù)雜，呈現(xiàn)多步驟、 多基因復(fù)合的特點(diǎn)。流行病學(xué)研究認(rèn)為，胃癌病因主要與生活環(huán)境和生活方式有關(guān)。遠(yuǎn)端胃 癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是幽門(mén)螺桿菌感染和飲食，而胃食管返流性疾病和肥胖在近端胃癌的發(fā) 展過(guò)程中起了重要的作用。
[0006] 胃癌發(fā)病的分子機(jī)制是目前十分活躍的研究領(lǐng)域。胃癌形成的多步驟過(guò)程中，涉 及到許多遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)如表觀遺傳學(xué)(epigenetic)的改變，包括癌基因、抑癌基因、細(xì) 胞周期調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞粘附分子、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因、DNA修復(fù)基因的改變和端粒酶的活化以及 基因不穩(wěn)定性、DNA甲基化等，均可使細(xì)胞增殖失控而導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移。且這些改變因胃 癌組織學(xué)類(lèi)型的不同而不同。隨著研究的不斷深入，人們揭示了一系列遺傳學(xué)和表觀遺傳 學(xué)的改變與胃癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)。遺傳物質(zhì)構(gòu)成和數(shù)量改變是腫瘤形成的關(guān)鍵。癌基因激活， 抑癌基因失活和體內(nèi)修復(fù)機(jī)制異常是腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)。遺傳物質(zhì)改變包括經(jīng)典的遺傳 學(xué)機(jī)制，如基因突變、缺失、易位、插入以及染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改變等；10年來(lái)，表觀遺傳 學(xué)學(xué)說(shuō)在腫瘤發(fā)生的作用逐漸受到認(rèn)識(shí)并成為腫瘤研究熱點(diǎn)。
[0007] 胃癌是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的一個(gè)病名，在中醫(yī)學(xué)中并無(wú)胃癌稱(chēng)謂，但中醫(yī)對(duì)其卻早有認(rèn) 識(shí)。類(lèi)似癥狀或體征的記載十分豐富，如中醫(yī)學(xué)的胃脘痛、噎膈、"伏梁"、反胃、"呢逆"、積聚 等范疇。胃癌致病腫塊位于賁門(mén)者可出現(xiàn)吞咽困難等噎膈表現(xiàn)，位于幽門(mén)部者可出現(xiàn)反胃。
[0008] 造成胃癌的病因病機(jī)有以下6點(diǎn)，寒溫不適、臟腑失調(diào)、痰濁血瘀、癌毒滯留、七情 內(nèi)傷、脾胃虛弱，其中最主要的病因?yàn)槠⑽柑撊?，脾為后天之本，氣血生化之源?！镀⑽刚摗?脾胃虛實(shí)傳變論》云："脾胃之氣既傷，而元?dú)庖嗖荒艹?，而諸病之所由生也。"目前，中醫(yī)腫 瘤學(xué)者認(rèn)為，脾胃虛弱是胃癌最主要的病因病機(jī)。病者平素飲食不節(jié)，以致脾胃損傷，運(yùn)納 失常，精液化生無(wú)源，以致衛(wèi)氣無(wú)處以生。而邪毒內(nèi)侵，蓄結(jié)不除，癌瘤易生。加之癌瘤生成 后，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，又重傷脾胃、導(dǎo)致脾胃虛弱;再則胃癌病人經(jīng)手術(shù)、化學(xué)藥物治療后，脾胃又 受戧伐，運(yùn)納無(wú)權(quán)，表現(xiàn)為泛泛欲嘔、納呆、食后作脹、腹痛腹瀉等脾胃虛弱之象。
[0009] 根據(jù)胃癌的病因和病機(jī)，派生出相應(yīng)治療大法。如健脾養(yǎng)胃法;活血化瘀法;清熱 解毒法;燥濕祛邪法;化痰散結(jié)法及補(bǔ)腎養(yǎng)陰法等。以上各治法在治療胃癌的實(shí)驗(yàn)和臨床研 究方面均顯示了良好的效果與前景，其中以健脾養(yǎng)胃、活血化瘀、清熱解毒三法為基本大 法。但各個(gè)治法又不是機(jī)械的和孤立的，應(yīng)當(dāng)在辨證論治的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用。而健脾養(yǎng)胃更 是是基礎(chǔ)，貫穿于治療的全過(guò)程。在健脾養(yǎng)胃的治療大法基礎(chǔ)上，還需要兼顧改善癌前病 變、改善術(shù)后癥狀、抑制復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、提高機(jī)體免疫功能、減輕放化療毒副反應(yīng)等。
[0010] 目前認(rèn)為，胃癌手術(shù)后患者的化療應(yīng)盡可能早點(diǎn)進(jìn)行。然而術(shù)后患者全身狀況較 差，單純化療效果并不理想，且化療藥物大多具有細(xì)胞毒性，在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)， 也殺傷正常細(xì)胞，使患者術(shù)后免疫功能更加低下，臨床上因細(xì)胞減少和嚴(yán)重貧血等化療藥 物毒副作用造成化療中斷或終止者并不少見(jiàn)。放療亦有此類(lèi)副反應(yīng)。因此，減少放化療的毒 副作用，增加人體免疫功能，使放化療能安全、順利地完成就顯得十分必要。中醫(yī)在臨床上 常應(yīng)用健脾扶正的方法組方來(lái)達(dá)到此目的。
[0011] 本發(fā)明中藥制劑通過(guò)理論分析，并進(jìn)行一定樣本量的臨床觀察，進(jìn)一步利用現(xiàn)代 醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究以探討本發(fā)明中藥制劑抗腫瘤作用機(jī)理，為該方的臨床合理 應(yīng)用提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)，得出的結(jié)論證實(shí)，本發(fā)明中藥制劑具有很好的治療胃癌的作用，并 且改善患者帶瘤生存質(zhì)量，適用于臨床推廣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種聯(lián)合化療藥治療胃癌的中藥制劑的制備 方法，本發(fā)明制備的中藥制劑聯(lián)合化藥，具有很好的治療胃癌的作用，并且改善患者帶瘤生 存質(zhì)量，適用于臨床推廣。
[0013] 基于此，本發(fā)明提供了一種聯(lián)合化療藥治療胃癌的中藥制劑的制備方法，其中，所 述中藥制劑中各原料藥的重量份分別為炒白術(shù)20重量份~30重量份、炙黃芪20重量份~30 重量份、茯苳15重量份~25重量份、黨參35重量份~45重量份、生甘草10重量份~20重量 份、法半夏10重量份~20重量份、陳皮15重量份~25重量份、當(dāng)歸20重量份~30重量份、白 花蛇舌草5重量份~15重量份、薏該仁10重量份~20重量份、白茍10重量份~20重量份、莪 術(shù)15重量份~25重量份、半枝蓮10重量份~20重量份、丹參20重量份~30重量份、砂仁5重 量份~15重量份、麥冬15重量份~20重量份、木香15重量份~25重量份、藤梨根10重量份~ 20重量份、炒麥芽10重量份~15重量份、延胡索20重量份~30重量份、川芎20重量份~30重 量份、五靈脂5重量份~15重量份、枸杞子20重量份~30重量份、熟地黃15重量份~25重量 份和重樓5重量份~15重量份。
[0014] 其中，所述中藥制劑的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、注射液、注射用粉劑、透 皮貼劑、軟膏劑、凝膠劑、栓劑、□服液、口服混懸液、注射用乳劑、口服乳劑、緩釋片劑、控釋 片劑。
[0015] 上述中藥制劑作為口服液時(shí)的制備方法，其包括：
[0016] 第一步，取各原料藥材，混合在一起，加醇濃度為70 %~90 %乙醇回流提取兩次， 第一次加相對(duì)于原料藥質(zhì)量之和6~10倍量乙醇，浸泡3h，回流提取2~4h，濾過(guò)，第二次加 相對(duì)于原料藥質(zhì)量之和3~7倍量乙醇，回流提取1~3h，濾過(guò)，合并濾液，減壓蒸發(fā)濃縮至相 對(duì)密度為50~60°C時(shí)1.10~1.15的浸膏，加入醇濃度為95%乙醇使含醇量為70%，靜置24 小時(shí)，取上清液，回收溶劑，粉碎成干粉，粉碎成粉末；
[0017] 第二步，取第一步獲得的300g粉末，并加水適量溶解完全，以40 %氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié)pH值至7.0,攪勻，4°C冷藏72小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入蔗糖300g，攪拌使溶解，再加入香精 15g，加水制成1000ml，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
[0018] 進(jìn)一步還可加入阿魏側(cè)耳5重量份~15重量份。
[0019] 其中，所述中藥制劑中各原料藥的重量份分別為炒白術(shù)25重量份~30重量份、炙 黃苗25重量份~30重量份、茯苳15重量份~20重量份、黨參40重量份~45重量份、生甘草10 重量份~15重量份、法半夏10重量份~15重量份、陳皮15重量份~20重量份、當(dāng)歸25重量份 ~30重量份、白花蛇舌草5重量份~10重量份、薏該仁10重量份~15重量份、白茍15重量份 ~20重量份、莪術(shù)15重量份~20重量份、半枝蓮10重量份~15重量份、丹參25重量份~30重 量份、砂仁5重量份~10重量份、麥冬15重量份~20重量份、木香20重量份~25重量份、藤梨 根10重量份~15重量份、炒麥芽10重量份~15重量份、延胡索25重量份~30重量份、川芎20 重量份~25重量份、五靈脂5重量份~10重量份、枸杞子25重量份~30重量份、熟地黃15重 量份~20重量份和重樓5重量份~10重量份。
[0020] 其中，所述中藥制劑中各原料藥的重量份分別為炒白術(shù)25重量份、炙黃芪25重量 份、茯苳20重量份、黨參40重量份、生甘草15重量份、法半夏15重量份、陳皮20重量份、當(dāng)歸 25重量份、白花蛇舌草10重量份、薏該仁15重量份、白茍15重量份、莪術(shù)20重量份、半枝蓮15 重量份、丹參25重量份、砂仁10重量份、麥冬20重量份、木香20重量份、藤梨根15重量份、炒 麥芽15重量份、延胡索25重量份、川；25重量份、五靈脂10重量份、枸杞子25重量份、熟地黃 20重量份和重樓10重量份。
[0021] 其中，本發(fā)明提供的中藥制劑不僅僅為口服液劑型，通過(guò)將上述原料藥提取后，搭 配藥學(xué)上可接受的賦形劑獲得各種需要的劑型都可為本發(fā)明的劑型。
[0022] 其中，所述藥