包括融合蛋 白。變異型多肽在本文中還可以稱為"多肽類(lèi)似物"。如本文所使用，主題多肽的"衍生物"可 以含有通過(guò)官能側(cè)基的反應(yīng)而化學(xué)衍生化的一個(gè)或多個(gè)殘基。"衍生物"還包括含有20個(gè)標(biāo) 準(zhǔn)氨基酸的一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸衍生物的那些肽。例如，4-羥基脯氨酸可以取代 脯氨酸;5-羥基賴氨酸可以取代賴氨酸;3-甲基組氨酸可以取代組氨酸;高絲氨酸可以取代 絲氨酸;和/或鳥(niǎo)氨酸可以取代賴氨酸。
[0063]術(shù)語(yǔ)"多核苷酸"意欲涵蓋單個(gè)核酸以及多個(gè)核酸，并且是指分離的核酸分子或構(gòu) 建體，例如信使RNA(mRNA)或質(zhì)粒DNA(pDNA)。多核苷酸可以包含常規(guī)磷酸二酯鍵或非常規(guī) 鍵(例如酰胺鍵，如在肽核酸(PNA)中所發(fā)現(xiàn)）。術(shù)語(yǔ)"核酸"是指多核苷酸中存在的任何一種 或多種核酸區(qū)段，例如DNA或RNA片段。"分離的"核酸或多核苷酸意欲為從它的原生環(huán)境中 移出的核酸分子、DNA或RNA。例如，出于本發(fā)明的目的，載體中所含有的編碼LAL的重組多核 苷酸被認(rèn)為是分離的。分離的多核苷酸的其它實(shí)例包括維持在異源宿主細(xì)胞中的重組多核 苷酸或溶液中的純化(部分或?qū)嵸|(zhì)性）的多核苷酸。分離的RNA分子包括本發(fā)明的多核苷酸 的活體內(nèi)或活體外RNA轉(zhuǎn)錄物。根據(jù)本發(fā)明的分離的多核苷酸或核酸此外包括合成產(chǎn)生的 所述分子。另外，多核苷酸或核酸可以是或可以包括調(diào)控元件，如啟動(dòng)子、核糖體結(jié)合位點(diǎn) 或轉(zhuǎn)錄終止子。
[0064]如本文所使用，"編碼區(qū)"是核酸中由翻譯成氨基酸的密碼子組成的一部分。盡管 "終止密碼子"（TAG、TGA或TAA)不翻譯成氨基酸，但是它可以被認(rèn)為是編碼區(qū)的一部分，但 任何側(cè)翼序列，例如啟動(dòng)子、核糖體結(jié)合位點(diǎn)、轉(zhuǎn)錄終止子、內(nèi)含子等不是編碼區(qū)的一部分。 本發(fā)明的兩個(gè)或更多個(gè)編碼區(qū)可以存在于單一多核苷酸構(gòu)建體中，例如在單一載體上，或 者在獨(dú)立的多核苷酸構(gòu)建體中，例如在獨(dú)立(不同）的載體上。而且，任何載體可以含有單一 編碼區(qū)，或可以包含兩個(gè)或更多個(gè)編碼區(qū)。另外，本發(fā)明的載體、多核苷酸或核酸可以編碼 異源編碼區(qū)，所述異源編碼區(qū)融合或未融合至編碼LAL多肽或其片段、變異體或衍生物的核 酸。異源編碼區(qū)包括但不限于特化的元件或基元，如分泌信號(hào)肽或異源功能性結(jié)構(gòu)域。
[0065]多種轉(zhuǎn)錄控制區(qū)是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。它們包括但不限于:轉(zhuǎn)錄控制區(qū)，其 在脊椎動(dòng)物細(xì)胞中起作用，如但不限于來(lái)自巨細(xì)胞病毒(立即早期啟動(dòng)子，與內(nèi)含子-A聯(lián) 合）、猿猴病毒40(早期啟動(dòng)子）以及逆轉(zhuǎn)錄病毒（如勞斯肉瘤病毒(Roussarcomavirus)) 的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)段。其它轉(zhuǎn)錄控制區(qū)包括來(lái)源于脊椎動(dòng)物基因的那些，如肌動(dòng)蛋白、熱 休克蛋白、牛生長(zhǎng)激素以及兔球蛋白，以及能夠在真核細(xì)胞中控制基因表達(dá)的其它序列。 其它適合的轉(zhuǎn)錄控制區(qū)包括組織特異性啟動(dòng)子和增強(qiáng)子以及淋巴因子可誘導(dǎo)的啟動(dòng)子(例 如，可由干擾素或白介素誘導(dǎo)的啟動(dòng)子）。
[0066]類(lèi)似地，多種翻譯控制元件是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的。它們包括但不限于 核糖體結(jié)合位點(diǎn)、翻譯起始和終止密碼子以及來(lái)源于小核糖核酸病毒的元件(特別是內(nèi)部 核糖體進(jìn)入位點(diǎn)或IRES，也稱為CITE序列）。
[0067]在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的多核苷酸是RNA，例如，呈信使RNA(mRNA)的形式。
[0068]本發(fā)明的多核苷酸和核酸編碼區(qū)可以締合有另外的編碼區(qū)，所述另外的編碼區(qū)編 碼分泌或信號(hào)肽，所述分泌或信號(hào)肽指導(dǎo)由本發(fā)明的多核苷酸編碼的多肽的分泌。根據(jù)信 號(hào)假說(shuō)，由哺乳動(dòng)物細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)具有信號(hào)肽或分泌前導(dǎo)序列，一旦生長(zhǎng)中的蛋白質(zhì) 鏈跨過(guò)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出被起始，那么所述序列就從成熟蛋白質(zhì)裂解。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員應(yīng)意識(shí)到由脊椎動(dòng)物細(xì)胞分泌的多肽通常具有融合至多肽的N-末端的信號(hào)肽，所述信號(hào) 肽從完整或"全長(zhǎng)"多肽裂解，以產(chǎn)生分泌的或"成熟"形式的多肽。在某些實(shí)施方案中，使用 原生信號(hào)肽，例如人LAL的MKMRFLGLVVCLVLWTLHSEG(SEQIDN0:2)信號(hào)肽，或所述序列的保 留指導(dǎo)與其可操作地締合的多肽的分泌的能力的功能性衍生物?；蛘撸梢允褂卯愒葱盘?hào) 肽(例如，異源哺乳動(dòng)物或禽類(lèi)信號(hào)肽)或其功能性衍生物。例如，野生型前導(dǎo)序列可以取代 為人組織纖溶酶原活化因子(TPA)或小鼠β-葡糖苷酸酶的前導(dǎo)序列。
[0069] "載體"意謂由單鏈、雙鏈、環(huán)狀或超螺旋DNA或RNA構(gòu)成的多核苷酸。典型載體可以 由在適當(dāng)?shù)木嚯x處可操作地連接以允許功能性基因表達(dá)的以下元件構(gòu)成:復(fù)制起點(diǎn)、啟動(dòng) 子、增強(qiáng)子、5'mRNA前導(dǎo)序列、核糖體結(jié)合位點(diǎn)、核酸序列盒(Nucleicacidcassette)、終 止和聚腺苷酸化位點(diǎn)以及可選擇標(biāo)記物序列。在具體應(yīng)用中可以省略這些元件中的一個(gè)或 多個(gè)。核酸序列盒可以包含用于插入待表達(dá)的核酸序列的限制性位點(diǎn)。在功能性載體中，核 酸序列盒包含含有翻譯起始和終止位點(diǎn)的待表達(dá)核酸序列。構(gòu)建體中可以任選地包含內(nèi)含 子，例如在編碼序列的5"方向。載體被構(gòu)建成使得特定的編碼序列與適當(dāng)?shù)恼{(diào)控序列一起 位于載體中，編碼序列相對(duì)于控制序列的位置和取向應(yīng)使得編碼序列在控制或調(diào)控序列的 "控制"下轉(zhuǎn)錄。為了實(shí)現(xiàn)這一目的，可能需要對(duì)編碼相關(guān)特定蛋白質(zhì)的序列進(jìn)行修飾。例 如，在一些情況下，可能有必要修飾所述序列以便它可以以適當(dāng)取向連接至控制序列，或維 持閱讀框?？梢詫⒖刂菩蛄泻推渌{(diào)控序列連接至編碼序列，隨后插入載體中?；蛘?，可以 將編碼序列直接克隆到表達(dá)載體中，所述表達(dá)載體已經(jīng)含有控制序列和與控制序列一起處 于閱讀框中并且受控制序列調(diào)控的適當(dāng)限制性位點(diǎn)。
[0070]如本文使用的術(shù)語(yǔ)"表達(dá)"是指基因產(chǎn)生生物化學(xué)品例如多肽的過(guò)程。所述過(guò)程包 括基因在細(xì)胞內(nèi)的功能性存在的任何表現(xiàn)，包括但不限于基因敲除以及瞬間表達(dá)與穩(wěn)定表 達(dá)。它包括但不限于基因轉(zhuǎn)錄成信使RNA(mRNA)，和所述mRNA翻譯為多肽?；虮磉_(dá)產(chǎn)生"基 因產(chǎn)物"。如本文所使用，基因產(chǎn)物可以是核酸，例如由基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的信使RNA、或從轉(zhuǎn)錄 物翻譯的多肽。本文所述的基因產(chǎn)物更包括具有轉(zhuǎn)錄后修飾的核酸，所述修飾例如為聚腺 苷酸化;或具有轉(zhuǎn)錄后修飾的多肽，所述修飾例如為甲基化、糖基化、添加脂質(zhì)、與其它蛋白 質(zhì)亞基締合、蛋白水解裂解等。
[0071]如本文使用的"宿主細(xì)胞"是指含有使用重組DNA技術(shù)構(gòu)建并編碼至少一種異源基 因的載體的細(xì)胞。
[0072]如本文使用的術(shù)語(yǔ)"N-聚糖"、"寡糖"、"寡糖結(jié)構(gòu)"、"糖基化型態(tài)"、"糖基化特征" 以及"糖基化結(jié)構(gòu)"具有基本上相同的含義，并且均表示由糖殘基形成并且連接于糖基化蛋 白質(zhì)的一種或多種結(jié)構(gòu)。
[0073]如本文使用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"是指本文所述化合物與其它化學(xué)組分的混合物， 所述其它化學(xué)組分如載劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑。
[0074]具有不足LAL活性的患者
[0075]不希望將本發(fā)明限于任何特定病狀或病狀組別的治療，本發(fā)明包括治療患者的溶 酶體酸性脂肪酶(LAL)缺乏。如本文所使用，患有LAL缺乏的患者是具有不足LAL活性的任何 患者?；颊叩牟蛔鉒AL活性可以例如歸因于低RNA水平、低蛋白質(zhì)水平或低蛋白質(zhì)活性。不足 LAL活性可以歸因于LAL編碼序列、LAL調(diào)控序列或另一基因（例如，調(diào)控LAL的基因）的突變。 不足LAL活性還可以歸因于環(huán)境因素。
[0076]本發(fā)明可以用于治療受試者或患者的多種病狀。因此，可以根據(jù)本發(fā)明由外源性 LAL有益地治療的任何病狀均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0077]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案關(guān)注治療由于溶酶體酸性脂肪酶缺乏引起的溶酶體貯積 病(LSD)，特別是沃爾曼氏病(WD)和膽固醇酯貯積病(CESD)。不希望將本發(fā)明限于任何特定 理論或操作機(jī)制，WD與CESD都可以歸因于LAL基因座處的突變，并且導(dǎo)致脂質(zhì)材料在多種組 織的溶酶體中大量積聚，和膽固醇與脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)機(jī)制的強(qiáng)烈干擾，所述積聚和干擾可以根據(jù) 本發(fā)明的方法通過(guò)施用外源性LAL來(lái)治療。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明治療的LAL 缺乏是WD。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明治療的LAL缺乏是CESD。在一些實(shí)施方案中，WD或 CESD的診斷是基于遺傳分析(例如LAL編碼序列中功能性突變的鑒定）。在其它實(shí)施方案中， WD或CESD的診斷是基于臨床發(fā)現(xiàn)(例如，身體檢查和/或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)）。
[0078]在一些實(shí)施方案中，外源性LAL可以用于治療多種病狀中的并發(fā)癥，如非酒精性脂 肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)JAFLD是指與由于過(guò)量攝取酒精而引起的肝臟 疾病具有類(lèi)似的組織病理學(xué)的肝臟疾病。其特征為引起肝臟增大的大泡脂肪變性。NAFLD可 以發(fā)展為NASH，其是指類(lèi)似于NAFLD并且增加了可導(dǎo)致纖維化和肝硬化的炎癥和肝臟損傷 的肝臟疾病。
[0079]在一些實(shí)施方案中，外源性LAL可以用于治療以下病狀:包括胰腺炎，例如慢性胰 腺炎和/或急性胰腺炎，以及酒精誘發(fā)的胰腺損傷，如酒精誘發(fā)的胰腺炎。
[0080]由任何有用的方法產(chǎn)生的外源性LAL都可以用于治療由于酒精誘發(fā)的細(xì)胞損傷而 引起的疾病，包括但不限于導(dǎo)致脂質(zhì)酯在身體組織（如但不限于肝臟、脾臟、腸以及心血管 組織）中積聚的那些酒精誘發(fā)的細(xì)胞損傷。根據(jù)本發(fā)明，吸收障礙也可以通過(guò)施用外源性 LAL來(lái)治療。外源性LAL還可用于治療患有丹吉爾病(Tangierdisease)和家族性低α脂蛋白 血癥的患者。丹吉爾病/家族性低α脂蛋白血癥與膽固醇酯在巨噬細(xì)胞中的積聚相關(guān)，伴隨 有肝脾腫大和/或淋巴結(jié)病連同低HDL水平，這可以通過(guò)施用外源性LAL來(lái)治療。例如，不希 望將本發(fā)明限于任何特定理論或操作機(jī)制，降低的LAL活性可降低ABCA1表達(dá)，并且相反地， 通過(guò)施用外源性LAL至患有丹吉爾病/家族性低α脂蛋白血癥的患者獲得的增加的LAL活性 將增加ABCA1表達(dá)，以克服由于多態(tài)性而具有降低的功能活性的ABCA1基因的作用。
[0081]在一些實(shí)施方案中，在治療前患者的LAL活性水平為正常LAL活性水平的約1 %、約 2%、約 3%、約5 %、約10%、約15%、約 20%、約 30%、約40%、約 50 %、約60 %、約 70 %或約 80%。在一個(gè)實(shí)施方案中，在治療前患者的LAL活性水平為正常LAL活性水平的約50%或以 下。在一個(gè)實(shí)施方案中，在治療前患者的LAL活性水平為正常LAL活性水平的約40%或以下。 在一些實(shí)施方案中，在治療前患者的LAL活性水平為正常LAL活性水平的約30%或以下。在 一些實(shí)施方案中，在治療前患者的LAL活性水平為正常LAL活性水平的約30%或以下。在一 些實(shí)施方案中，在治療前患者的LAL活性水平為正常LAL活性水平的約20%或以下。在一些 實(shí)施方案中，在治療前患者的LAL活性水平為正常LAL活性水平的約10%或以下。在一些實(shí) 施方案中，在治療前患者的LAL活性水平為正常LAL活性水平的約5%或以下。在一些實(shí)施方 案中，在治療前患者顯示不可測(cè)量的LAL活性。
[0082]在一些實(shí)施方案中，LAL活性水平在獲自患有LAL缺乏的人患者的培養(yǎng)的成纖維細(xì) 胞中測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，LAL活性水平在患有LAL缺乏的人患者的淋巴細(xì)胞(例如，白 細(xì)胞）中測(cè)量。淋巴細(xì)胞包括但不限于外周血單核細(xì)胞(PMBC)。測(cè)量方法例如描述于Burton 等.，（1980)ClinicaChimicaActa101:25-32和Anderson等.，（1999)Mol.Genet.& Metab. ,66:333-345中，這兩個(gè)文獻(xiàn)整體并入本文。待用外源性LAL治療的LAL缺乏患者可以 展現(xiàn)出成纖維細(xì)胞LAL酶活性小于約30、約20、約10、約5、約4、約3、約2或約lpmo1 /mg/min， 如使用三油精作為底物所測(cè)量。待用外源性LAL治療的LAL缺乏患者可以展現(xiàn)出白細(xì)胞LAL 酶活性小于約30、約20、約10、約5、約4、約3、約2或約lpmol/mg/min，如使用三油精作為底物 所測(cè)量。待用外源性LAL治療的LAL缺乏患者可以展現(xiàn)出成纖維細(xì)胞LAL酶活性小于約30、約 20、約10、約5、約4、約3、約2或約lpmol/mg/min，如使用油酸膽固醇酯作為底物所測(cè)量。待用 外源性LAL治療的LAL缺乏患者可以展現(xiàn)出白細(xì)胞LAL酶活性小于約30、約20、約10、約5、約 4、約3、約2或約lpmol/mg/min，如使用油酸膽固醇酯作為底物所測(cè)量。
[0083] 外源性LAL的施用
[0084] 本發(fā)明提供用外源性LAL治療人患者的方法，所述方法包括施用外源性LAL至患 者，其中施用足以在患者中恢復(fù)生長(zhǎng)、改善肝功能、降低肝臟損害、增加LAL的組織水平和/ 或增加LAL活性。本發(fā)明提出以有用和之前未特征化的頻率施用（即，給藥方案)外源性LAL， 以治療源自LAL缺乏的病狀，包括WD和CESD，以及之前未特征化的給藥量，用于治療這些病 狀。
[0085] 本發(fā)明提出將治療有效劑量的外源性LAL在每5天1次至每30天1次施用至患者持 續(xù)由熟悉醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)者確定的一段時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段將是患者的 壽命的剩余時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥頻率在每5天1次與每25天1次之間。在一個(gè)實(shí)施 方案中，給藥頻率在每5天1次與每21天1次之間。在另一實(shí)施方案中，給藥頻率在每7天1次 與每14天1次之間。外源性LAL可以每5天1次、每6天1次、每7天1次、每8天1次、每9天1次、每 10天1次、每11天1次、每12天1次、每13天1次或每14天1次進(jìn)行施用。在一些實(shí)施方案中，外 源性LAL約每周施用一次。在其它實(shí)施方案中，外源性LAL約每?jī)芍苁┯靡淮?。在一個(gè)實(shí)施方 案中，給藥頻率是約每30天1次。
[0086] 為了治療病狀，通常施用的外源性LAL的量可以取決于已知的因素而變化，所述因 素如接受者的年齡、健康狀況和體重、并行治療的類(lèi)型、治療頻率等。通常，活性成分的劑量 可以為約0.01至約50mg/公斤體重。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的外源性LAL的劑量為 約0.1至0.5mg/公斤體重。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約0.lmg至約5.0mg/公斤。在一個(gè)實(shí)施 方案中，劑量為約〇.lmg至約5.Omg/公斤。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約0.1、約0.2、約0.25、 約0.30、約0.35、約0.40、約0.45、約0.50mg/公斤。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約lmg至約 5mg/公斤。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約lmg/公斤。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約3mg/公斤。 例如，可以施用0 ·lmg/公斤體重、0 · 2mg/公斤體重、0 · 3mg/公斤體重、0 · 4mg/公斤體重、 0.5mg/公斤體重、lmg/公斤體重、2mg/公斤體重、3mg/公斤體重、4mg/公斤體重或5mg/公斤 體重。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約lmg至約20mg/公斤體重。
[0087] 當(dāng)采用本發(fā)明的給藥方案時(shí)，本發(fā)明還包括其它劑量。例如根據(jù)本發(fā)明的給藥方 案，將對(duì)患者施用約Ο.lmg至約50mg/公斤體重。
[0088] 在一些實(shí)施方案中，將約0.5至約50mg的外源性LAL施用至例如年齡在1個(gè)月與24 個(gè)月之間的患有沃爾曼氏病的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者小于1歲。在另一實(shí)施方案中， 患者小于2歲。在一些實(shí)施方案中，將約0.lmg、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約lmg、 約 2mg、約 3mg、約 5mg、約 1Omg、約 15mg、約 20mg、約 2 5mg、約 30mg、約 3 5mg、約 40mg或約 45mg的 外源性LAL施用至患有沃爾曼氏病的患者。在一些實(shí)施方案中，將約0.5至約30mg、約0.5至 約20mg、約0.5至約10mg或約0.5至約5mg施用至患有沃爾曼氏病的患者。在一些實(shí)施方案 中，施用約1至約30mg、約1至約20mg、約1至約1Omg或約1至約5mg。
[0089] 在一些實(shí)施方案中，將約lmg至約350mg的外源性LAL施用至例如診斷患有CESD的 患者。因此，在一些實(shí)施方案中，將約 1、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、 275、300、325或350mg的外源性LAL施用至患有CESD的患者。在一些實(shí)施方案中，將約5至約 350mg、約5至約300mg、約5至約250mg或約5至約200mg施用至患有CESD的患者。在一些實(shí)施 方案中，將約10至約350mg、約10至約300、約10至約250或約10至約200mg施用至患有CESD的 患者。
[0090]聯(lián)合治療
[0091]本文公開(kāi)的治療蛋白可聯(lián)合其它治療劑使用。本發(fā)明提供預(yù)治療程序來(lái)使可以由 施用根據(jù)本發(fā)明的外源性LAL而招致的任何潛在的過(guò)敏性反應(yīng)減至最少或預(yù)防所述反應(yīng)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，為了預(yù)治療潛在過(guò)敏性反應(yīng)，將H-1受體拮抗劑、也稱為抗組胺劑（例 如，苯海拉明）施用至患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，H-1受體詰抗劑是以約lmg至約1Omg/公斤體 重的劑量施用。例如，抗組胺劑可以以約5mg/公斤的劑量施用?？菇M胺劑的施用可以在施用 根據(jù)本發(fā)明的外源性LAL之前。在一個(gè)實(shí)施方案中，H-1受體拮抗劑在施用外源性LAL之前約 10至約90分鐘，例如約30至約60分鐘進(jìn)行施用。H-1受體拮抗劑可以使用連接至血管接入端 口的攜帶式系統(tǒng)來(lái)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗組胺劑在施用外源性LAL之前約90分鐘施 用。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗組胺劑在施用外源性LAL之前約10與約60分鐘之間進(jìn)行施用。在 另一實(shí)施方案中，抗組胺劑在施用外源性LAL之前約20與約40分鐘之間進(jìn)行施用。例如，抗 組胺劑可以在施用外源性LAL之前20、25、30、35或40分鐘施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用的 抗組胺劑是苯海拉明?？梢允褂萌魏斡杏玫目菇M胺劑。這些抗組胺劑包括但不限于克立馬 ?。╟lemastine)、多西拉敏（doxylamine)、氯雷他定（loratidine)、地氯雷他定 (desloratidine)、非索非那定（fexofenadine)、非尼拉敏（pheniramine)、西替立嗪 (pheniramine)、依巴斯?。╡bastine)、異丙嗪（promethazine)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、左西替利嗪（chlorpheniramine)、奧洛他定（olopatadine)、喹硫平 (quetiapine)、氯苯甲嗪（quetiapine)、茶苯海明（dimenhydrinate)、恩布拉敏 (embramine)、二甲諱啶（dimethidene)以及右氯苯那敏（dexchloropheniramine)〇
[0092]在一個(gè)實(shí)施方案中，抗組胺劑的施用劑量在約0.lmg與約10mg/公斤體重之間。在 一個(gè)實(shí)施方案中，抗組胺劑的施用劑量在約lmg與約5mg/公斤體重之間。例如劑量可以為 lmg、2mg、3mg、4mg或5mg/公斤體重?？菇M胺劑可以通過(guò)任何有用的方法來(lái)施用。在一個(gè)實(shí)施 方案中，抗組胺劑是靜脈內(nèi)施用。在另一實(shí)施方案中，抗組胺劑是以藥學(xué)上可接受的膠囊來(lái) 施用。
[0093]在另一實(shí)施方案中，就靜脈輸注而論，過(guò)敏性反應(yīng)的可能性可以通過(guò)使用遞增 (ramp-up)方案來(lái)施用輸注而降低。在這一上下文中，遞增方案是指隨著輸注過(guò)程緩慢地提 高輸注的速率，以使患者對(duì)于藥物的輸注不敏感。
[0094]例如，如果患者預(yù)期或經(jīng)歷過(guò)敏性反應(yīng)或不良免疫反應(yīng)，那么還可以在外源性LAL施用之前、期間或之后施用免疫抑制劑，如但不限于抗組胺劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、西羅莫司 (sirolimus)、伏環(huán)抱素（voclosporin)、環(huán)抱素（ciclosporin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、 針對(duì)IL-2受體的抗體、針對(duì)T-細(xì)胞受體的抗體、針對(duì)TNF-α的抗體或融合蛋白（例如，英夫利 昔單抗（infliximab)、依那西普（etanercept)或阿達(dá)木單抗(etanercept))、CTLA_4_Ig(例 如阿巴他賽(abatacept))、抗0X-40抗體。
[0095]本發(fā)明還涵蓋涉及施用含有外源性LAL的組合物聯(lián)合一種或多種降膽固醇劑(例 如HMG-CoA還原酶抑制劑）的療法。這些藥劑的非限制性實(shí)例包括：阿托伐他汀 (atorvastatin)(Lipilor1' 和Tcffyast?')、氣伐他?。╝torvastatin) (Lescol?)、洛伐他汀 (lovastatin) (Mevacctf?、AltOCOf?、.Altopfev,、.匹伐他?。╬itavastatin) (Livalo#、Pitava*)、普伐他?。╬ravastatinXPravachol?、Selektine? .Lipostat?), 羅蘇伐他?。╬ravastatin)(Crest〇r?)以及辛伐他汀（simvastatin)(Z〇C〇r(?、_L,ip_ex?)。
[0096] 外源性LAL的作用
[0097] 本發(fā)明提出在用外源性LAL治療后疾病相關(guān)的癥狀得到校正或正?；??；貞?yīng)于外 源性LAL的臨床進(jìn)展(S卩，癥狀的改善)可以通過(guò)任何有用的方法或程序來(lái)監(jiān)控。
[0098] 在一些實(shí)施方案中，施用外源性LAL足以達(dá)成約200ng/mL至約1，500ng/mL的Cmax。 在一些實(shí)施方案中，施用外源性LAL足以達(dá)成約200ng/mL至約1，000ng/mL的Cmax。在一些實(shí) 施方案中，施用外源性LAL足以達(dá)成約200ng/mL至約800ng/mL的Cmax。在一些實(shí)施方案中， 施用外源性LAL足以達(dá)成約 200ng/mL、約 300ng/mL、約400ng/mL、約 500ng/mL、約600ng/mL、 約 700ng/mL、約 800ng/mL、約 900ng/mL、約1，000ng/mL、約1，250ng/mL或約1，500ng/mL的 Cmax。在一些實(shí)施方案中，Cmax在輸注過(guò)程中達(dá)到。
[0099]在一些實(shí)施方案中，施用外源性LAL足以達(dá)成少于40分鐘的LAL半衰期(t1/2)。在一 些實(shí)施方案中，施用外源性LAL足以達(dá)成少于30分鐘的LAL半衰期（t1/2)。在一些實(shí)施方案 中，施用外源性LAL足以達(dá)成少于20分鐘的LAL半衰期(t1/2)。在一些實(shí)施方案中，施用外源 性LAL足以達(dá)成少于15分鐘的LAL半衰期（t1/2)。在一些實(shí)施方案中，施用外源性LAL足以達(dá) 成少于10分鐘的LAL半衰期(t1/2)。在一些實(shí)施方案中，施用外源性LAL足以達(dá)成約6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35或40分鐘的1^^半衰期（七1/ 2)。
[0100]在一些實(shí)施方案中，外源性LAL增加患者的LAL活性。LAL活性可以在例如肝臟、脾 臟、淋巴結(jié)、主動(dòng)脈、外周血液白細(xì)胞和/或皮膚成纖維細(xì)胞中增加。在一些實(shí)施方案中，LAL 活性在分離自血液樣品的淋巴細(xì)胞的提取物中測(cè)量。
[0101]外源性LAL可以使LAL活性增加至LAL施用之前的活性的至少