具有毒蕈堿受體拮抗體和β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑兩種活性的2-氨基-1-羥乙基-8-羥基 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及（i)2-氨基-1-徑乙基-8-徑基哇嘟-2QH)-酬衍生物與（ii)二簇酸或 橫酷亞胺衍生物的藥學(xué)上可接受的結(jié)晶加成鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。本發(fā)明還設(shè) 及包含運(yùn)些鹽的藥物組合物、用其治療與毒葦堿受體括抗體和的腎上腺素能受體激動(dòng)劑雙 重活性有關(guān)的呼吸道疾病的方法，W及用于制備運(yùn)些鹽的方法和中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] WO 2013/068552和WO 2013/068554公開(kāi)了已知具有毒葦堿受體括抗體和的腎上 腺素能受體激動(dòng)劑雙重活性的化合物。然而，很多運(yùn)些的化合物無(wú)法配制成通過(guò)吸入法有 效遞送的干燥粉末，運(yùn)是一個(gè)挑戰(zhàn)。運(yùn)要求謹(jǐn)慎控制待吸入粉末的顆粒大小且謹(jǐn)慎控制顆 粒大小分布。而且，避免顆粒附聚或聚集非常重要。另外，當(dāng)制備在運(yùn)樣的裝置中使用的藥 物組合物和制劑時(shí)，非常想要的是得到治療劑的結(jié)晶形式，該形式既不吸濕亦不易潮解，并 且具有相當(dāng)高的烙點(diǎn)從而允許該材料可被微粒化但無(wú)明顯的分解或失去結(jié)晶度。
[0003] 盡管WO 2013/068552和WO 2013/068554公開(kāi)的2-氨基-1-?乙基-8-?基哇嘟-2 (IH)-酬衍生物已顯示適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)表現(xiàn)，已證實(shí)很難得到運(yùn)樣形式的鹽:結(jié)晶的、既不吸濕 亦不易潮解，并且具有相當(dāng)高的烙點(diǎn)W使其能被微粉化。
[0004] 目前為止，沒(méi)有報(bào)道公開(kāi)于WO 2013/068552和WO 2013/068554的任何化合物的結(jié) 晶鹽具有想要的特征。
[000引因此，需要運(yùn)些化合物中至少一些的穩(wěn)定的、不易潮解的鹽形式，其具有可接受水 平的吸濕性和相對(duì)高的烙點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供（i)2-氨基-1-徑乙基-8-徑基哇嘟-2QH)-酬衍生物與（ii)二簇酸或 橫酷亞胺衍生物的藥學(xué)上可接受的結(jié)晶加成鹽，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中2-氨 基-1-徑乙基-8-徑基哇嘟酬衍生物是式（I)化合物：
[000引 其中；
[0009] ^Ri、R2和R3獨(dú)立地表示氨原子或Ci-2烷基基團(tuán)，
[0010] 參於表示氨原子、徑基、徑甲基或直鏈或支鏈Ci-4烷基基團(tuán)，
[00U ] 哺R6獨(dú)立地表示嚷吩基、苯基、芐基或C4-跡烷基基團(tuán)，
[0012 ] 參V和W獨(dú)立地選自-N-、-S-和-C (0)-基團(tuán)，
[001引 ?!!和m獨(dú)立地具有從幢4的值。
[0014] 式(I)中的虛線(----)表示該鍵可為單鍵或雙鍵。
[0015] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的鹽和藥學(xué)上可接受 的載體。
[0016] 本發(fā)明還提供一種結(jié)合物，其包含本發(fā)明的鹽和一種或多種其它治療劑。
[0017] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的鹽、本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的結(jié)合物，用于治療與0 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和毒葦堿受體括抗體兩種活性有關(guān)的病理學(xué)病癥或疾病。
[0018] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的鹽、本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的結(jié)合物在制備用于治 療與的腎上腺素能受體激動(dòng)劑和毒葦堿受體括抗體兩種活性有關(guān)的病理學(xué)病癥或疾病的 藥物中的用途。
[0019]本發(fā)明還提供治療患與的腎上腺素能受體激動(dòng)劑和M3毒葦堿受體括抗體兩種活 性有關(guān)的病理學(xué)病癥或疾病的受試者的方法，其包含給予所述受試者有效量的本發(fā)明的 鹽、本發(fā)明的藥學(xué)組合物或本發(fā)明的結(jié)合物。
【附圖說(shuō)明】
[0020]圖 1 示出了反-4-[ {3-[5-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并立挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基徑基仁-2-嚷 吩基)乙酸醋糖精鹽的粉末X-射線衍射(PX畑)圖。
[0021 ]圖2示出了反-4-[ {3-[5-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并立挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基徑基仁-2-嚷 吩基）乙酸醋糖精鹽的Ih-NMR巧OOMHz MeOD-(M)。
[0022] 圖3示出了反-4-[ {3-[5-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并立挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基徑基仁-2-嚷 吩基）乙酸醋糖精鹽的熱重量(TG)分析和差示掃描量熱法(DSC)分析。
[0023] 圖4示出了反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基）-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基頂基}(甲基）-氨基]環(huán)己基徑基 (二-2-嚷吩基)乙酸醋富馬酸鹽的粉末X-射線衍射(PX畑)圖。
[0024] 圖5示出了反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基）-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基頂基}(甲基）-氨基]環(huán)己基徑基 (二-2-嚷吩基）乙酸醋富馬酸鹽的Ih-NMR圖譜(400MHz，(16-DMS0)。
[002引圖6示出了反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基）-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基頂基}(甲基）-氨基]環(huán)己基徑基 (二-2-嚷吩基）乙酸醋富馬酸鹽的DSC分析。
[0026]圖7示出了反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基）-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基頂基}(甲基）-氨基]環(huán)己基徑基 (二-2-嚷吩基）乙酸醋富馬酸鹽的TG分析。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 除非另有說(shuō)明，在提到本發(fā)明的鹽、組合物和方法時(shí)，W下術(shù)語(yǔ)具有W下含義。
[0028] 術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指的是當(dāng)給藥至需要治療的患者時(shí)足W實(shí)現(xiàn)有效治療的量。
[0029] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療"指的是在人患者中治療疾病或醫(yī)學(xué)病癥，包括：
[0030] (a)防止疾病或醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)生，即，患者的預(yù)防治療；
[0031] (b)改善疾病或醫(yī)學(xué)病癥，即，在患者中引起疾病或醫(yī)學(xué)病癥的消退；
[0032] (C)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病癥，即，在患者中減緩疾病或醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)展;或
[0033] (d)在患者中減輕疾病或醫(yī)學(xué)病癥的癥狀。
[0034] 短語(yǔ)"與的腎上腺素能受體激動(dòng)劑和M3毒葦堿受體括抗劑兩種活性相關(guān)的疾病或 病癥"包括現(xiàn)在已知或?qū)?lái)發(fā)現(xiàn)的與的腎上腺素能受體激動(dòng)劑和M3毒葦堿受體括抗劑兩種 活性相關(guān)的所有疾病狀態(tài)和/或病癥。所述疾病狀態(tài)包括但不限于肺部疾病(如哮喘和慢性 阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫））W及神經(jīng)性障礙和屯、臟病。還已知，的腎上腺素 能受體活性與早產(chǎn)(參見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 98/09632)、青光眼和某些類型的炎癥(參 見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 99/30703及專利申請(qǐng)公布號(hào)EPl 078 629)有關(guān)。
[003引另一方面，M3受體活性與W下疾病有關(guān)：胃腸道疾病，如腸易激綜合征（IBS)(參見(jiàn) 例如，US5397800)、胃腸(Gl)潰瘍、疫李性結(jié)腸炎（參見(jiàn)例如，US 4556653);泌尿道疾病，如 尿失禁(參見(jiàn)例如，J.Med.Chem.，2005,48,6597-6606)、尿頻；暈動(dòng)病(motion sickness)及 迷走神經(jīng)引起的竇性屯、動(dòng)過(guò)緩。
[0036] 本發(fā)明的化合物可W W非溶劑化和溶劑化的形式存在。本文使用的術(shù)語(yǔ)溶劑化物 描述了包含本發(fā)明化合物和一定量的一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的溶劑分子的分子復(fù)合物。 當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)水合物。溶劑化物形式的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物與 水、丙酬、二氯甲燒、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞諷(DMSO )、乙酸乙醋、乙酸、乙醇胺或其混合 物的結(jié)合。特別預(yù)期，在本發(fā)明中，一個(gè)溶劑分子可結(jié)合一分子的本發(fā)明化合物，如水合物。
[0037] 而且，特別預(yù)期，在本發(fā)明中，超過(guò)一個(gè)的溶劑分子可與一分子的本發(fā)明化合物結(jié) 合，如二水合物。另外，特別預(yù)期，在本發(fā)明中，少于一個(gè)的溶劑分子可與一分子的本發(fā)明化 合物結(jié)合，如半水合物。而且，預(yù)期本發(fā)明溶劑化物為保持化合物非溶劑化物形式的生物有 效性的本發(fā)明化合物的溶劑化物。
[0038] 本文中所使用的術(shù)語(yǔ)Ci-4烷基包括具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。實(shí)例包 括甲基、乙基、丙基、下基、異丙基和叔下基基團(tuán)。
[0039] 本文中所使用的術(shù)語(yǔ)Ci-2烷基包括具有1至2個(gè)碳原子的基團(tuán)。實(shí)例包括甲基和乙 基基團(tuán)。
[0040] 本文中所使用的術(shù)語(yǔ)C4-C6環(huán)烷基基團(tuán)包括具有4-6個(gè)碳原子的飽和的單環(huán)碳環(huán)基 團(tuán)。單環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)下基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)。
[0041] 通常，在式（I)化合物中，Ri、R2和R3獨(dú)立地代表氨原子或甲基基團(tuán)，優(yōu)選地，當(dāng)R3代 表甲基基團(tuán)時(shí)，Ri和R2都代表氨原子。
[0042] 通常，在式（I)化合物中，V代表-N-或-S-基團(tuán)，W代表-N-或-C (0)-基團(tuán)。
[0043] 通常，在式（I)化合物中，n為0或1的值，m為2或3的值。優(yōu)選地，當(dāng)m為3的值時(shí)n為0 的值。
[0044] 優(yōu)選地，在式（I)化合物中，Ri和R2都是氨原子，R3表示甲基基團(tuán)，V表示-N-或-S-基 團(tuán)且W表示-N-或-C(O)-基團(tuán)，n為0的值且m為3的值。
[004引通常，所述二簇酸選自k酒石酸、富馬酸、班巧酸、馬來(lái)酸和草酸，優(yōu)選富馬酸。
[0046] 通常，所述橫酷亞胺衍生物選自鄰苯甲酯橫酷亞胺(benzoic SUlfimideK也稱為 糖精(saccharin))、嚷吩并[2,3-(1]異嚷挫-3(2^-酬1，1-二氧化物和異嚷挫-3(2^-酬1， 1 -二氧化物，優(yōu)選鄰苯甲酯橫酷亞胺(糖精）。
[0047] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述二簇酸為富馬酸，且所述橫酷亞胺衍生物是糖精。
[0048] 本發(fā)明具體的獨(dú)立的鹽化合物包括：
[0049] 反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-^ 基-2-(8-? 基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨 基}甲基)-lH-l，2,3-苯并S挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基徑基(二-2-嚷吩基）乙酸醋 糖精鹽，和反-4-[ {3-[6-( {[ (210-2-徑基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基] 氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯并嚷挫-3(2H)-基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基徑基(二-2-嚷吩 基）乙酸醋富馬酸鹽