共溶劑如乙醇、甘油和丙二醇。
[0089] 用于本發(fā)明的活性鹽的制劑的其他合適的載體可見于Remington:化e Science and Practice of Ph曰rmacy，第20版，Lippincott Williams&W;Qkins，Phil曰delphi曰，P曰.， 2000 O
[0090] 用于干粉形式的藥物組合物的載體通常選自淀粉或藥學(xué)上可接受的糖，如乳糖或 葡萄糖。活性成分相對于載體的量通常在〇.〇〇1%-99%之間變化。
[0091] 本發(fā)明還包括在哺乳動物中治療與的腎上腺素能受體和毒葦堿括抗劑兩種活性 相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥通常是呼吸道疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺病， 該方法包括給予哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的鹽、藥物組合物或結(jié)合物。所述哺乳動物 優(yōu)選是人類。 巧092] 實施例
[0093] 試劑、起始材料和溶劑都購自商業(yè)供應(yīng)商且原樣使用。
[0094] 已進(jìn)行了式（I)化合物的鹽與寬范圍的藥學(xué)上可接受的酸（其中，包括富馬酸、班 巧酸、硫酸、1-徑基-2-糞甲酸a-酒石酸、氨漠酸、鹽酸、草酸、=苯基乙酸、甲橫酸、對甲苯 橫酸、糞-2-橫酸、糖精、扁桃酸、k扁桃酸、馬來酸、IS-精腦-10-橫酸、k蘋果酸a-焦谷氨 酸和糞-1,5-二橫酸)在不同的藥學(xué)上可接受的溶劑(其中，包括丙酬、乙酸乙醋、異丙醇、2-下醇、乙醇、氯仿、甲醇和四氨巧喃或其混合物）中的結(jié)晶實驗。
[0095] 從甲橫酸、對甲苯橫酸和糞-2-橫酸獲得的鹽是固體，但結(jié)晶度非常低。從扁桃酸 和心扁桃酸獲得的鹽為油狀或無定形固體。另一方面，從鹽酸和氨漠酸獲得的鹽不穩(wěn)定。
[0096] 只有本發(fā)明的鹽是結(jié)晶狀的。除了運(yùn)種結(jié)晶特性，鹽既不吸濕也不潮解，并具有相 對高的烙點(diǎn)，使其可被微粉化并具有長期穩(wěn)定性。
[0097] W下實施例描述制備本發(fā)明的加成鹽的特別好的方法。
[0098] 使用配有化Uker Diamond單反射ATR系統(tǒng)、中紅外源作為激發(fā)源及DTGS檢測器的 Brukera光譜儀或配有Diamond單反射ATR系統(tǒng)、中紅外源作為激發(fā)源及DTGS檢測器的 化rking Elmer,圖譜I光譜儀記錄FTIR圖譜。在4000-400cm-i范圍內(nèi)、4cm-i的分辨率下，在 32次掃描中采集圖譜。
[0099] 在 Mettler Toledo DSC822e 中或使用DSC-821Mettler-Toledo(序列號 5117423874)記錄DSC分析。在Mettler Toledo DSC822e裝置的情況下，稱量l-3mg樣品（使 用微量天平MX5，Mettler)置于具有針孔蓋子的40山侶相蝸中，在氮?dú)饬髦星?ml/min)Wl0 °C/min的加熱速率從30°C加熱到300°C。采用軟件STARe進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和評估。在DSC-821Mettler-Toledo(序列號5117423874)裝置的情況下，稱量樣品置于侶盤中，在樣品上面 放置一個侶質(zhì)具針孔的蓋子，并用黃銅棒壓扁。在25°C下平衡樣品，并WlOtVmin的速率加 熱到300°C。采用銅和鋒標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)該儀器。
[0100] 在Mettler Toledo SDTA851e中記錄熱重量分析。稱量l-3mg樣品（使用微量天平 MX5，Mettler)置于具有針孔蓋子的40山侶相蝸中，并在氮?dú)饬髦校?0ml/min)Wl0°C/min的 速率加熱到30-300°C之間。用軟件STARe進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和評估。
[0101 ] 質(zhì)子核磁共振分析是在化址er Avance 500叫trashield核磁共振波譜儀、配有低 溫探針的Varian VNMRS 600MHz和Varian MercuiT-plus 400MHz中記錄的。將8-lOmg樣品 溶于0.5ml気代溶劑中采集波譜。
[0102] 為了采集所得固體的粉末衍射圖，在標(biāo)準(zhǔn)樣品試架中使用聚乙酸醋錐制備大約 20mg未經(jīng)處理的樣品。
[0103] 粉末衍射圖是在化址er DSAdvance Series 2目八粉末衍射系統(tǒng)中采集的，該系統(tǒng) 使用透射幾何學(xué)中的CuKal-福射（1.54060A)。該系統(tǒng)配置有V乂 NTEC-1.單光子計數(shù) PSD、錯單色器、90位的自動變換樣品臺、固定的發(fā)散狹縫和徑向梯臺。所使用的程序:采用 DIFFRAC加 XRD Commander V.2.4.1 收集數(shù)據(jù)，采用EVA V. 12.0評估。
[0104] 也在配有Cu X-射線源的化UCker X-射線粉末衍射儀、模型D2Phaser上進(jìn)行了粉 末衍射圖。該方法在5-40度20之間，間隔大小為0.01度20，在各間隔使用Lynxeye檢測器W 0.4秒的收集時間進(jìn)行。
[0105] 實施例 1-反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-l，2-二氨哇嘟- 5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并ミ挫-1-基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基?基(二-2-嚷吩基）乙酸醋糖精鹽的制備
[0106] 1.1 由其氨氣酸鹽制備反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-^ 基-2-(8-? 基-2-氧代-1,2-二 氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并=挫-1-基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基徑 基(二-2-嚷吩基）乙酸醋的游離堿。
[0107] 將 0.9? 的反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-l，2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并ミ挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基?基（二-2-嚷 吩基）乙酸醋二氨氣化物懸浮在IOml的飽和碳酸氨鋼溶液。加入40ml的THF，將該混合物在 室溫攬拌10分鐘。在真空中去除溶劑(浴溫:40°C)，并用50ml THF處理殘余物。加入一茶勺 Cdite?并用硫酸鋼干燥后，將固體過濾。將濾液濃縮，得到〇.9g游離堿。
[010 引 1.2 制備反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-^ 基-2-(8-? 基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基） 乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并S挫-1-基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基徑基(二-2-嚷吩 基）乙酸醋糖精鹽的無定形形式。
[0109] 在 6〇°C，將反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-?基-2-(8-?基-2-氧代-l，2-二氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并ミ挫-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基?基（二-2-嚷 吩基）乙酸醋（IOOmg)溶解在異丙醇(6mL)中。將糖精巧Omg)直接加至溶液中。將得到的混懸 液攬拌1小時，冷卻到室溫并在真空中過濾。得到淡黃色無定形固體。產(chǎn)量86mg(70%)。
[0110] 2.3由無定形形式制備反-4-[{3-[5-({[(210-2-徑基-2-(8-徑基-2-氧代-1，2-二 氨哇嘟-5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并=挫-1-基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基徑 基(二-2-嚷吩基）乙酸醋糖精鹽的結(jié)晶鹽。
[0111] 將反-4-[ {3-[5-( {[ (210-2-徑基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙基] 氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并S挫-1-基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基徑基（二-2-嚷吩基）乙 酸醋的非結(jié)晶糖精鹽(60mg，0.08 Immo 1)懸浮于乙醇（ImL)并在70°C攬拌2小時。將混懸液冷 卻到室溫，將所得灰白色粉末濾出，真空下在60°C干燥過夜。產(chǎn)量:50mg(85 % )。
[0112] 2.4直接制備反-4-[{3-[5-({[(210-2-徑基-2-(8-徑基-2-氧代-1，2-二氨哇嘟- 5-基）乙基]氨基}甲基)-lH-l，2,3-苯并立挫-1-基]丙基}(甲基)-氨基]環(huán)己基徑基(二-2-嚷吩基）乙酸醋糖精鹽的結(jié)晶鹽。
[0113] 2.4.1使用無水乙醇作為溶劑。
[0114] 將15.64mg糖精溶于0.544mL無水乙醇的溶液加至60.42mg反-4-( (3-(5-( (2-徑 基-2-(8-?基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-5-基）乙氨基)-甲基)-lH-苯并[d][l，2,3]S挫-1-基)丙基）（甲基)-氨基)環(huán)己基2-徑基-2,2-二(嚷吩-2-基）乙酸鹽于0.302mL無水乙醇的熱 混合物中。將混合物在65°C加熱4小時。在鹽形成后，然后將混合物冷卻、過濾、洗涂并在真 空中干燥。得到56.4mg( 74.8 %產(chǎn)率)的標(biāo)題產(chǎn)物。96 %的乙醇亦可用作溶劑。
[0115] 2.4.2使用化OH/乙酸乙醋作為溶劑
[0116] 將IlOmg糖精溶于2mL EtOH 96%-乙酸乙醋（3:1)混合物的溶液加到410mg反-4-((3-(5-( (2-徑基-2-(8-?基-2-氧代-1，2-二氨哇嘟-5-基）乙氨基）甲基)-lH-苯并[d] [ 1， 2,3]S挫-1-基）丙基）（甲基）-氨基）環(huán)己基2-徑基-2,2-二（嚷吩-2-基）乙酸醋于6.51111 96%乙醇的熱混合物中。將混合物在65°C加熱3.5小時。在鹽形成后，隨后將混合物冷卻、過 濾、洗涂并在真空中干燥。367mg(71.9%產(chǎn)率）。
[0117] 圖1顯示該糖精鹽的粉末X-射線衍射(PXRD)圖。觀察到大量的峰，因此證實了該鹽 的結(jié)晶性。表1給出了 XRTO角和相對強(qiáng)度的總結(jié)。
[011引表1
[0120]圖2對應(yīng)糖精鹽的Ih-NMR圖譜。其清楚地表示I: I的游離堿/糖精的化學(xué)計量比，如 從對應(yīng)于糖精分子的芳香環(huán)的質(zhì)子的積分值與母體結(jié)構(gòu)的徑基基團(tuán)的單個質(zhì)子的積分值 的比較中所推斷的。
[01 引]Ih Mffi(500MHz，Me0D-d4)(5ppm):1.3-1.6(m)，1.95(m，2H)，2.13(m，2H)，2.35-2.45(m，3H)，2.53(s，3H)，2.78-2.93(m，3H)，3.17(m，2H)，4.36(s，2H)，4.81(m，lH)，4.87 (t，2H)，5.42(dd，lH)，6.62(d，lH)，7.04(dd，2H)，7.07(d，lH)，7.11(d，lH)，7.20(dd，2H)， 7.32(d，lH)，7.44(dd，2H)，7.71(s，lH)，7.75(m，2H)，7.84(m，2H)，7.91(d，lH)，8.16(d， lH)，8.33(d，lH)。
[0122] 圖3顯示熱重量(TG)分析：一直無明顯改變直到約130-140°C(明顯的斜度和質(zhì)量 損失）。在140°C之前，特別是在80-100°C的溫度范圍時，樣品沒有顯示任何變化。運(yùn)說明沒 有溶劑/水釋放，因此證明樣品沒有吸濕性。
[0123] 另一方面，差示掃描量熱法(DSC)僅示出了在約170°C開始的強(qiáng)吸熱曲線，說明鹽 的可能的分解。運(yùn)說明在170°C之下，樣品不轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏纹渌亩嗑臀锊⑶也唤?jīng)歷任何分 解，