一種膠體果膠鉍藥物組合物的質(zhì)量和安全性的控制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請?jiān)O(shè)及一種膠體果膠祕干混懸劑的制備及其質(zhì)量控制方法，具體的，本申請 還設(shè)及一種膠體果膠祕藥物組合物安全性的控制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 膠體果膠祕為一種果膠與祕生成的組成不定的復(fù)合物，作為原料藥，屬于胃粘膜 保護(hù)藥，其特征在于其分子是由D-半乳糖醒酸甲醋、D-半乳糖醒酸祕和D-半乳糖醒酸鐘的 結(jié)構(gòu)片段形成的高分子化合物W及生物大分子酸根形成的新的祕鹽類化合物。
[0003] 膠體果膠祕能在水中形成穩(wěn)定的膠體分散系，在人工胃液中形成凝膠，具有較強(qiáng) 的膠體特性，與潰瘍表面具有很強(qiáng)的親和力，促進(jìn)潰瘍的愈合和炎癥的消失，亦能刺激黏膜 上皮細(xì)胞分泌粘液和殺滅幽口螺桿菌化elicobacter Pylori，HP)，可在胃粘膜上形成一層 牢固的保護(hù)膜，增強(qiáng)胃粘膜的屏障保護(hù)作用，其顯著特點(diǎn)在于膠體特性及與受損傷胃腸粘 膜和胃腸疾病的致病菌幽口螺旋桿菌的高選擇性粘附作用。此粘附性粘附作用的強(qiáng)弱，與 受損傷胃腸粘膜保護(hù)作用和殺滅HP的作用呈正比關(guān)系，即此選擇性粘附作用越強(qiáng)，對受損 傷胃腸粘膜保護(hù)作用和對幽口螺旋桿菌殺滅作用越強(qiáng)，越有利于根除幽口螺旋桿菌，越有 利于胃腸潰瘍的愈合和炎癥的消除，越有利于降低胃腸疾病治愈后的復(fù)發(fā)率。與其它膠態(tài) 祕制劑比較，膠體果膠祕的膠體特性好，為膠體堿式構(gòu)祿酸祕鐘的7.4倍。但是，祕屬微毒 類，祕吸收后分布于身體各處，W腎最多，肝次之，而膠黏性好的膠態(tài)祕制劑，血祕于治療中 上升緩慢，，吸收少，可減少祕蓄積而影響肝腎。
[0004] 其次，祕屬微毒類物質(zhì)。祕吸收后分布于身體各處，W腎最多，肝次之。大部分膽存 在體內(nèi)的祕，在數(shù)周W至數(shù)月內(nèi)方可由尿排出。
[000引基于上述原因，因嚴(yán)格控制祕每次的服用量，盡量減少祕蓄積而中毒。
[0006] 目前在膠體果膠祕原料藥主要參照標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2010年版第二部關(guān)于膠體 果膠祕規(guī)定，但未規(guī)定其特性黏數(shù)的控制范圍。
[0007] 另外，標(biāo)準(zhǔn)號為WS1-(X-104)-96Z膠體果膠祕新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了原料藥膠體果 膠祕的藥品標(biāo)準(zhǔn)，但對膠體果膠祕原料藥中特性黏數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)未做規(guī)定，并且對于不同的膠 體果膠祕藥物組合物，其劑型不同，其特性黏數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)不同，療效也不同。
[000引申請?zhí)枮?01110300984.1的中國專利提出了膠體果膠祕藥物組合物的質(zhì)量檢測 方法，針對現(xiàn)行的膠體果膠祕及其藥物制劑的質(zhì)量控制方法，存在對與療效有關(guān)的指標(biāo)質(zhì) 控不夠嚴(yán)謹(jǐn)，W致產(chǎn)生對療效較差的產(chǎn)品可控性差的問題。增加了特性黏數(shù)、均勻性、半乳 糖醒酸含量測定項(xiàng)目及指標(biāo)，有效的保證產(chǎn)品的臨床療效，但未對其中各技術(shù)參數(shù)做更為 細(xì)致的研究，W至于本領(lǐng)域技術(shù)人員無法更進(jìn)一步提高膠體果膠祕的療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本申請的目的在于提供一種膠體果膠祕藥物組合物，其劑型為干混懸劑。
[0010] 本申請的另一個目的在于提供一種膠體果膠祕藥物組合物的質(zhì)量控制方法，彌補(bǔ) 現(xiàn)有技術(shù)中膠體果膠祕制劑對于質(zhì)量控制的空白，提高膠體果膠祕制劑的質(zhì)量，為產(chǎn)品臨 床用藥的安全、有效提供保證。
[0011] 本申請的第=個目的在于提供一種控制膠體果膠祕藥物組合物安全性的方法。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)本申請的目的，可W通過W下方式實(shí)現(xiàn)：
[0013] 本申請膠體果膠祕干混懸劑的成分及含量配比如下：
[0014] 膠體果膠祕（W祕計(jì)）：130-160份;填充劑420-460份;絮凝劑10-20份。
[0015] 其中填充劑可選甘露醇。
[0016] 絮凝劑可選憐酸氨二鋼。
[0017] 本申請中還可加入甜菊素，澄油香精中的一種或兩種，作為矯味劑。
[0018] 優(yōu)選的，本申請各組分的重量比為：
[0019] 膠體果膠祕（W祕計(jì))150份;甘露醇455份;憐酸氨二鋼15份。
[0020] 本申請的技術(shù)方案為：
[0021 ]對膠體果膠祕藥物組合物的特性黏數(shù)進(jìn)行質(zhì)量控制。
[0022] 其中，該藥物組合物特性黏數(shù)的測定方法按照《中國藥典》2010年版二部附錄VIG 黏度測定法中的第=法進(jìn)行測定。
[0023] 其測定方法為，精密稱取膠體果膠祕干混懸劑50mg，置于100mL容量瓶中，加水約 30ml，振搖或超聲使其均勻分散，并加水定容至刻度搖勻，用3號垂烙玻璃漏斗濾過，棄去初 濾液，取續(xù)濾液20ml裝入潔凈、干燥的烏氏黏度計(jì)（中國藥典2010年版二部附錄VIG黏度測 定法中的第=法)的球B內(nèi)，將黏度計(jì)垂直固定于恒溫(25°c±〇.rc)水浴中，并使水浴的液 面高于球C，放置15分鐘后，將管口 1、3各接一乳膠管、夾住管口 3的膠管，自管口 1處抽氣，使 供試品溶液的液面緩緩升高至球C的中部，放開管口 3，再放開管口 1，使供試品溶液在管內(nèi) 自然下落，用秒表準(zhǔn)確記錄液面至測定線mi下降至測定線m2處的流出時(shí)間，重復(fù)測定兩次， 兩次測定值相差不得超過0.1秒，取兩次的平均值為供試品溶液的流出時(shí)間(T);取經(jīng)3號垂 烙玻璃漏斗濾過的純水，同樣重復(fù)2次，2次測定值應(yīng)相同，為純水的流出時(shí)間（To);計(jì)算特 性黏數(shù)h]。
[002引式中C為供試品溶液中祕的濃度，g/ml。
[0026] 所述藥物組合物特性黏數(shù)的控制指標(biāo)為不低于1000。
[0027] 優(yōu)選的，本申請質(zhì)量控制方法所得的膠體果膠祕藥物組合物所具有的技術(shù)指標(biāo)為
[0028] 1)所述藥物組合物性狀應(yīng)為微黃色粉末或顆粒;氣芳香，味甜；
[0029] 2)所述藥物組合物堿度pH值應(yīng)為8.5~10.5，
[0030] 3)所述藥物組合物減失重量不得過2.0% ;
[0031] 4)所述藥物組合物沉降體積比不得低于0.9
[0032] 5)每1.46g藥物組合物中半乳糖醒酸含量為不低于0.4g;
[0033] 6)所述藥物組合物的規(guī)格150mg，W祕計(jì)；
[0034] 7)所述藥物組合物的有效期36個月。
[0035] 所述技術(shù)指標(biāo)均按照《中國藥典》2010年版第二部及其附錄中相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行測定。
[0036] 本申請還對上述質(zhì)量控制方法所得的膠體果膠祕藥物組合物的安全性進(jìn)行控制， 其方法為:對所述藥物組合物的特性黏數(shù)和祕離子含量均勻度進(jìn)行控制。
[0037] 其中，所述膠體果膠祕藥物組合物中特性黏數(shù)的控制方法照《中國藥典》2010年版 二部附錄VIG黏度測定法中的第=法進(jìn)行測定；
[0038] 所述藥物組合物中祕離子含量均勻度的控制方法照中國藥典2010年版二部附錄X E含量均勻度控制方法，其具體方法為：
[0039] (1)祕離子含量的測定取本申請所述膠體果膠祕藥物組合物10袋，每袋1.46g，置 500ml錐形瓶中，加入硝酸溶液IOml，硝酸溶液中濃硝酸和水的體積比為1: 2，加熱使溶解， 再加水300ml與二甲酪澄指示液4滴，用乙二胺四醋酸二鋼滴定液(0.05mol/L)滴定至黃色； 每1ml的乙二胺四醋酸二鋼滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于10.45mg的祕(Bi)，
[0040] (2)祕離子含量均勻度的計(jì)算求10袋膠體果膠祕藥物組合物祕離子含量的平均值 和標(biāo)準(zhǔn)差S，W及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)U= 1100-平均值I )，計(jì)算A+1.8S的數(shù)值。
[0041] 經(jīng)過測定，所述膠體果膠祕藥物組合物中祕離子含量應(yīng)為標(biāo)示量的90-110%，含 量均勻度的范圍應(yīng)為A+1.8S不大于5。
[0042] 另外，為保證本申請所述膠體果膠祕藥物組合物更易于成型，本申請所述膠體果 膠祕藥物組合物的減失重量也可為不得超過3.0% ;而經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)所述膠體果膠祕 藥物組合物的祕離子含量均勻度A+1.8S為5左右時(shí)，無任何不良影響，因此，所述膠體果膠 祕藥物組合物的祕離子含量均勻度也可控制在A+1.8S不大于5.02。
[0043] 本申請的有益效果是：
[0044] 1、本申請通過控制膠體果膠祕藥物組合物的特性黏數(shù)，保證本申請膠體果膠祕制 劑的臨床療效，使本申請產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更加科學(xué)合理可控。
[004引2、經(jīng)大量試驗(yàn)研究表明，本申請膠體果膠祕藥物組合物特性黏數(shù)不低于1000時(shí)， 所述藥物的粘附性作用相對較強(qiáng)，對受損傷的胃腸粘膜保護(hù)作用和滅殺幽口桿菌的作用也 越強(qiáng)，有利于根除幽口螺旋桿菌、愈合胃腸潰瘍和消除炎癥，W及降低胃腸疾病治愈后的復(fù) 發(fā)率。
[0046] 3、對膠體果膠祕藥物組合物中的祕離子的含量均勻度進(jìn)行測定，增加了提高膠體 果膠祕藥物組合安全性的指標(biāo)，彌補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)中只通過測定祕離子含量來判斷膠體果膠 祕W及藥物組合物的安全性而導(dǎo)致的可能因祕離子含量均勻性不達(dá)標(biāo)所帶來的潛在副作 用。
[0047] 4、通過控制所述膠體果膠祕藥物組合物中特性黏數(shù)不低于1000,膠體果膠祕（W 祕計(jì)）的祕離子含量均勻度A+1.8S不大于5或不大于5.02，避免毒副反應(yīng)的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)對產(chǎn) 品的質(zhì)量可控，進(jìn)一步提高了膠體果膠祕藥物組合物的安全性，對提高該產(chǎn)品及制藥行業(yè) 的技術(shù)進(jìn)步將會產(chǎn)生重大影響，將會在膠