實驗方法:取周齡一致、品種和性別相同的Wistar大鼠50只，分為5組，禁食，分別 給予生理鹽水，本申請控制方法所得的膠體果膠祕干混懸劑、比較例1、比較例2和比較例3 控制方法或標(biāo)準(zhǔn)所得膠體果膠祕干混懸劑或藥物組合物，比后每只大鼠灌服Iml無水乙醇， 60min后頸椎脫白處死，摘全胃并注入1%甲醒溶液IOml,置同樣濃度的甲醒中固定IOminW 上然后沿胃大彎剪開胃壁，觀察胃粘膜損傷情況。
[0171] 表10小鼠胃潰瘍療效的對比
[0173] 注:*沖<0.0 l，實驗組與對照組比較
[0174] 結(jié)論:本申請膠體果膠祕干混懸劑對胃潰瘍的作用明顯，且抑制率高于比較例組。 [017引4.2對大鼠抗炎的治療試驗
[0176] 實驗方法：取周齡一致、品種和性別相同的大鼠50只，分為5組，分別給予生理鹽 水，本申請控制方法所得膠體果膠祕與比較例1、比較例2和比較例3控制方法或標(biāo)準(zhǔn)所得產(chǎn) 品，比后每只動物左耳內(nèi)外用2 %的己豆油涂抹，4h后將大鼠處死，剪下兩耳，用直徑9mm打 孔器打下圓耳片，扭力天平稱重，并計算腫脹抑制率。
[0177] 表11大鼠抗炎的治療情況 [017 引
[0179] 結(jié)論:本申請所得膠體果膠祕藥物組合物的抗炎作用高于比較例組。
[0180] 4.3慢性胃炎實驗
[0181] 取周齡一致、品種和性別相同的實驗用兔50只，分為5組，人工造模致慢性胃炎后， 分別給予生理鹽水，本申請控制方法所得膠體果膠祕與比較例1、比較例2和比較例3控制方 法或標(biāo)準(zhǔn)所得產(chǎn)品治療，12周后觀察治療效果.
[0182] 表12慢性胃炎治療實驗
[0184] 注:*沖<0.0 l，實驗組與對照組比較
[0185] 結(jié)論:本申請所述控制方法得到的膠體果膠祕干混懸劑對慢性胃炎的治療效果優(yōu) 于其他標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量要求下的相應(yīng)藥物，且實驗組與對照組比較P<〇.01，差別有顯著性。
[0186] 4.4HP的根除率
[0187] 實驗方法:取周齡一致、品種和性別相同的大鼠50只，分為5組，人工造模。分別給 予生理鹽水，本申請控制方法所得膠體果膠祕干混懸劑與比較例1-3控制方法或標(biāo)準(zhǔn)所得 干混懸劑或藥物組合物進(jìn)行治療，觀察治療效果。
[0188] 表13化的根除率實驗
[0189]
[0190] 注:實驗組與對照組比較P<0.Ol，差別有顯著性。
[0191] 4.5血祕濃度測定
[0192] 家兔連續(xù)灌胃治療劑量的藥物3周，測定血祕濃度。其中所給藥物分為生理鹽水， 本申請控制方法所得膠體果膠祕干混懸劑與比較例1-3控制方法或標(biāo)準(zhǔn)所得干混懸劑或藥 物組合物，其結(jié)果見表14。
[0193] 表14血祕濃度實驗
[0195]結(jié)論:經(jīng)實驗例4.5中結(jié)果可知，與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品相比，經(jīng)本申請控制方法所得的 膠體果膠祕干混懸劑給藥后血祕濃度低，提高了安全性。
【主權(quán)項】
1. 一種膠體果膠祕藥物組合物的質(zhì)量控制方法，所述藥物組合物劑型為干混懸劑，包 括重量份為130-160份原料藥膠體果膠祕（W祕計），重量份為420-460份的填充劑甘露醇， 重量份為10-20份的絮凝劑憐酸氨二鋼和/或矯味劑，其特征在于，控制該藥物組合物的特 性黏數(shù)，使其不低于1000。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠體果膠祕藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于原料藥 膠體果膠祕的重量份(W祕計)為150,甘露醇的重量份為455,憐酸氨二鋼的重量份為15。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的膠體果膠祕藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述 藥物組合物的特性黏數(shù)的測定方法按照《中國藥典》2010年版二部附錄VIG黏度測定法中的 第S法進(jìn)行測定，其測定方法為精密稱取膠體果膠祕干混懸劑各50mg，置于100mL容量瓶 中，加水約30ml，振搖或超聲使其均勻分散，并加水定容至刻度，搖勻，用3號垂烙玻璃漏斗 濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液20ml裝入潔凈、干燥的烏氏黏度計的球B內(nèi)，將黏度計垂直固定 于恒溫(25°C±0.rC)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分鐘后，將管口 1、3各接一 乳膠管、夾住管口 3的膠管，自管口 1處抽氣，使供試品溶液的液面緩緩升高至球C的中部，放 開管口 3，再放開管口 1，使供試品溶液在管內(nèi)自然下落，用秒表準(zhǔn)確記錄液面至測定線mi下 降至測定線m2處的流出時間，重復(fù)測定兩次，兩次測定值相差不得超過0.1秒，取兩次的平 均值為供試品溶液的流出時間(T);取經(jīng)3號垂烙玻璃漏斗濾過的純水，同樣重復(fù)測定2次，2 次測定值應(yīng)相同，為純水的流出時間(To);計算特性黏數(shù)h];式中C為供試品溶液中祕的濃度，g/ml。4. 一種如權(quán)利要求1-3任意一項所述控制方法得到的膠體果膠祕藥物組合物安全性的 控制方法，所述膠體果膠祕藥物組合物劑型為干混懸劑，其組成包括W祕含量計算為150重 量份的膠體果膠祕原料藥，455重量份填充劑，15重量份絮凝劑和/或矯味劑;所述膠體果膠 祕藥物組合物具有指標(biāo)為 1) 所述藥物組合物性狀應(yīng)為微黃色粉末或顆粒;氣芳香，味甜； 2) 所述藥物組合物堿度pH值應(yīng)為8.5~10.5， 3) 所述藥物組合物減失重量不得過2.0 % ; 4) 所述藥物組合物沉降體積比不得低于0.9 5) 每1.46g藥物組合物中半乳糖醒酸含量為不低于0.4g; 6) 所述藥物組合物的規(guī)格150mg，W祕計； 7) 所述藥物組合物的有效期36個月 其特征在于:對所述膠體果膠祕藥物組合物中的特性黏數(shù)和祕離子的含量均勻度進(jìn)行 控制。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的膠體果膠祕藥物組合物安全性的控制方法，其特征在于:所述 藥物組合物中祕離子的含量均勻度照中國藥典2010年版二部附錄X E含量均勻度方法，其 中祕離子含量的測定方法為取所述膠體果膠祕藥物組合物10袋，每袋1.46g，置500ml錐形 瓶中，加入硝酸溶液IOml，硝酸溶液中濃硝酸和水的體積比為1: 2,加熱使溶解，再加水 300ml與二甲酪澄指示液4滴，用乙二胺四醋酸二鋼滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黃色； 每1ml的乙二胺四醋酸二鋼滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于10.45mg的祕(Bi)，求所述10袋的膠 體果膠祕藥物組合物祕離子含量平均值和標(biāo)準(zhǔn)差S，W及標(biāo)示量與平均值之差的絕對值A(chǔ)(A =1100-平均值I)，計算A+1.8S的數(shù)值，并控制其數(shù)值不大于5; 所述藥物組合物中特性黏數(shù)照中國藥典2010年版二部附錄VIG黏度測定法中的第=法 進(jìn)行測定，其方法為精密稱取膠體果膠祕藥物組合物50mg，置于100mL容量瓶中，加水約 30ml，振搖或超聲使其均勻分散，并加水定容至刻度，搖勻，用3號垂烙玻璃漏斗濾過，棄去 初濾液，取續(xù)濾液20ml裝入潔凈、干燥的烏氏黏度計的球B內(nèi)，將黏度計垂直固定于恒溫(25 °C±0.rC)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分鐘后，將管口 1、3各接一乳膠管、夾 住管口 3的膠管，自管口 1處抽氣，使供試品溶液的液面緩緩升高至球C的中部，放開管口 3， 再放開管口 1，使供試品溶液在管內(nèi)自然下落，用秒表準(zhǔn)確記錄液面至測定線mi下降至測定 線m2處的流出時間，重復(fù)測定兩次，兩次測定值相差不得超過0.1秒，取兩次的平均值為供 試品溶液的流出時間（T);取經(jīng)3號垂烙玻璃漏斗濾過的純水，同樣重復(fù)2次，2次測定值應(yīng)相 同，為純水的流出時間(To);計算特性黏數(shù)h]式中C為供試品溶液中祕的濃度，g/ml，其數(shù)值不低于1000。6. 根據(jù)權(quán)利要求4-5中所述任意一項膠體果膠祕藥物組合物安全性的控制方法，其特 征在于:所述膠體果膠祕藥物組合物中的填充劑為甘露醇，絮凝劑為憐酸氨二鋼和/或矯味 劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求4-5中所述任意一項膠體果膠祕藥物組合物安全性的控制方法，其特 征在于，所述膠體果膠祕藥物組合物中矯味劑為甜菊素和澄油香精中的一種或兩種。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的膠體果膠祕藥物組合物安全性的控制方法，其特征在于:所述 藥物組合物減失重量也可為不得超過3.0 %。9. 根據(jù)權(quán)利要求5-8所述的膠體果膠祕藥物組合物安全性的控制方法，其特征在于:所 述藥物組合物中，祕離子的含量均勻度A+1.8S也可為不大于5.02。
【專利摘要】本申請涉及一種膠體果膠鉍藥物組合物的質(zhì)量和安全性的控制方法，所述藥物組合物劑型為干混懸劑，包括重量份為130-160份原料藥膠體果膠鉍（以鉍計），重量份為420-460份的填充劑甘露醇，重量份為10-20份的絮凝劑磷酸氫二鈉和/或矯味劑，其特征在于，對該藥物組合物的特性黏數(shù)進(jìn)行控制，提高了膠體果膠鉍干混懸劑的藥物穩(wěn)定性和治療效果，對提高該產(chǎn)品及制藥行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步將會產(chǎn)生重大影響，將會在膠體果膠鉍質(zhì)量控制領(lǐng)域產(chǎn)生明顯的科技進(jìn)步和推動作用。
【IPC分類】G01N11/06, A61K9/14, G01N21/78, A61P31/04, A61K31/732, A61P1/04
【公開號】CN105496968
【申請?zhí)枴緾N201610009845
【發(fā)明人】肖利輝, 周志剛, 劉海艷, 覃琳, 肖愛平
【申請人】湖南華納大藥廠股份有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2016年1月7日