和/或影響藥物釋放速率，所述顆粒還可W含有少量的 惰性藥物填料和粘合劑/制粒劑，運(yùn)在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。惰性藥物填料的例子包括:乳糖、 薦糖、麥芽糖、麥芽糖糊精、糊精、淀粉、微晶纖維素、果糖、山梨糖醇、憐酸二巧和憐酸Ξ巧。 造粒劑/粘合劑的例子包括淀粉、甲基纖維素、徑基丙基纖維素或徑丙基甲基纖維素、簇甲 基纖維素鋼、或聚乙締化咯燒酬、阿拉伯膠樹(shù)膠黃著膠和薦糖。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解 的，還可W采用其它適合的填料。取決于藥物的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，可W采用濕法造粒程 序(使用水性或有機(jī)造粒流體)或干法造粒程序(例如，擊壓或娠壓）。
[0069] 在所述藥學(xué)活性化合物、顆粒內(nèi)聚合物、氨基酸和任選的填料及疏水涂層材料的 顆?；?，將所述顆粒與顆粒外聚合物共混并且分散在其中。
[0070] 顆粒外聚合物可W為下列中的一種或多種:聚環(huán)氧乙燒，半乳甘露聚糖諸如徑丙 基瓜爾膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃著樹(shù)膠、梧桐膠，纖維素酸諸如徑丙基 甲基纖維素化PMC)，W及本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇的符合本發(fā)明教導(dǎo)的性質(zhì)的其它樹(shù)膠和纖維 素酸。所述顆粒外聚合物可W為半乳甘露聚糖，諸如瓜爾豆膠(對(duì)于在25°C下的1%水溶液， 粘度范圍為75~6000CPS，并且顆粒大小為10~300μπι)。如上所述，相對(duì)于顆粒內(nèi)聚合物，所 述顆粒外聚合物應(yīng)當(dāng)迅速水合并且在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到高水平的粘度。
[0071] 顆粒外聚合物和顆粒內(nèi)聚合物之間的水合速率的差異是通過(guò)Ξ種主要方法實(shí)現(xiàn) 的，（1)通過(guò)基于顆粒大小的差異來(lái)選擇聚合物，（2)通過(guò)基于分子量和化學(xué)組成的差異來(lái) 選擇聚合物，和(3)通過(guò)基于（1)和(2)的結(jié)合來(lái)選擇聚合物。盡管本公開(kāi)主要聚焦于選擇顆 粒大小差異的聚合物，但是也可W通過(guò)使用具有與顆粒外聚合物不同的分子量和/或化學(xué) 組成的顆粒內(nèi)聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的結(jié)果。例如，可w將聚環(huán)氧乙燒用作顆粒內(nèi)聚合物并 且將瓜爾豆膠用作顆粒外聚合物。
[0072] 顆粒大小是商業(yè)瓜爾豆膠的另一個(gè)特征，因?yàn)檩^粗的顆粒確保迅速分散，而較細(xì) 的顆粒對(duì)于快速水合是理想的。因此，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的期望的結(jié)果。在一個(gè)實(shí)施方式中， 將較細(xì)的顆粒用于顆粒外聚合物并且將不太細(xì)的顆粒用于顆粒內(nèi)聚合物顆粒。HERCULES Inco巧orated的名稱為"SuperCOl⑩瓜爾豆膠，1997"小冊(cè)子含有不同級(jí)別和顆粒大小的 瓜爾豆膠的典型特性?？蒞使用的其它快速水合的顆粒外聚合物包括:聚環(huán)氧乙燒(PE0)， 纖維素酸和多糖諸如徑丙基瓜爾膠、果膠、阿拉伯樹(shù)膠和黃著膠、刺梧桐樹(shù)膠，前述聚合物 的混合物W及本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇的符合本發(fā)明的教導(dǎo)的性質(zhì)的任何其它聚合物。顆粒外 聚合物的量和類型是根據(jù)所需的藥物負(fù)載、藥物釋放速率和藥物溶解度來(lái)選擇的。已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)約4~47% (按總片劑重量計(jì)）范圍的顆粒外聚合物是可行的，但是特別優(yōu)選的是約15% ~47%的范圍。
[0073] 所述內(nèi)部部分中可W包括治療量的API,例如高達(dá)總劑型重量的約75%。使用運(yùn)種 藥物負(fù)載，所述內(nèi)部近似線性釋放曲線，具有最小的或消除了爆發(fā)效應(yīng)。但是，如果本領(lǐng)域 技術(shù)人員需要，所述顆粒外聚合物可W含有附加量的藥學(xué)活性化合物W實(shí)現(xiàn)更快速的藥物 釋放或誘導(dǎo)的爆發(fā)效應(yīng)，W及含有氨基酸W介導(dǎo)如上所述的藥學(xué)活性化合物的溶出。
[0074] 片劑的口服緩釋劑型任選地可W涂布有聚合物、增塑劑、遮光劑和著色劑，運(yùn)在本 領(lǐng)域中是常規(guī)的。
[0075] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開(kāi)的固體劑型的內(nèi)部部分為（1)多個(gè)顆粒，該多個(gè)顆粒包 含(a)至少一種5-徑色胺括抗劑；（b)至少一種氨基酸;和(C)顆粒內(nèi)聚合物;所述顆粒內(nèi)聚 合物占總劑型重量的4%~45%，和(2)親水性顆粒外聚合物，其中所述顆粒分散在該親水 性顆粒外聚合物中，所述顆粒外聚合物占所述總劑型重量的4%~47%并且比所述顆粒內(nèi) 聚合物更快速地水合，其中所述氨基酸根據(jù)所述至少一種5-徑色胺括抗劑的溶解度特性而 對(duì)親疏水性特性進(jìn)行選擇并且占總劑型重量的11%~29%。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)所述至 少一種5-徑色胺括抗劑至少微溶于水中時(shí)，所述氨基酸在疏水性分量和親水性分量之間具 有相對(duì)相等的平衡或相對(duì)更親水。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)所述至少一種5-徑色胺括抗劑略 不微溶于水性，所述氨基酸是至少兩種氨基酸的組合，其中一種為中等或強(qiáng)疏水，而其另一 種為相對(duì)更親水。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述顆粒內(nèi)聚合物包含下列中的至少一種:聚乙酸乙 締醋，選自于由徑丙基瓜爾膠、瓜耳豆膠、刺槐豆膠、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃著膠、刺梧桐樹(shù)膠 組成的組的半乳甘露聚糖，或纖維素酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氨基酸選自于由下列組成 的組:a)a-氨基酸、b)i3-氨基酸、c)a-氨基酸和β-氨基酸的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述α-氨基酸是選自于由甘氨酸、丙氨酸、鄉(xiāng)氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨 酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半脫氨酸、天冬酷胺和谷氨酷胺組成 的組中的至少一員。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述α氨基酸和β氨基酸的組合包含β-丙氨酸和從 由甘氨酸、丙氨酸、鄉(xiāng)氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨 酸、精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半脫氨酸、天冬酷胺和谷氨酷胺組成的組中選擇的至 少一種α-氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氨基酸選自于由下列組成的組:a)在疏水性分量 與親水性分量之間具有相對(duì)相等平衡的平衡氨基酸或相對(duì)更親水的氨基酸，或b)(i)平衡 氨基酸或相對(duì)更親水的氨基酸與（ii)疏水性氨基酸的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述平衡 氨基酸包含甘氨酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述內(nèi)部部分包含甘氨酸w及選自于異亮氨酸、鄉(xiāng) 氨酸和苯丙氨酸的疏水性氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，將所述多個(gè)顆粒與疏水涂層材料共 混。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述疏水涂層材料為硬脂酸儀。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述疏水涂層 材料為總劑型重量的1 %~3%。
[0076] 如上所述的內(nèi)部部分可W通過(guò)美國(guó)專利號(hào)6，517，868中公開(kāi)的方法來(lái)制備，該專 利所公開(kāi)的教導(dǎo)通過(guò)引用并入本文。
[0077] 第一涂層和第二涂層
[0078] 本公開(kāi)的緩釋雙峰固體劑型的第一涂層和第二涂層是充當(dāng)加工助劑的非功能性 涂層。所述第一涂層和第二涂層基本上不影響API從所述劑型的釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中， 所述第一和第二涂層包含親水材料。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述親水材料是徑丙甲纖維素。在 一個(gè)實(shí)施方式中，所述徑丙甲纖維素是Methocel E5。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一和第二 涂層進(jìn)一步包含涂層添加劑plasACRYL?，其為一種單硬脂酸甘油醋和巧樣酸Ξ乙醋的水乳 狀液（由Emerson Resources,Inc.of Norristown,PA,USA開(kāi)發(fā)）。在一個(gè)實(shí)施方式中，在所 述第一涂層和第二涂層中使用的plasACRYLTM為T(mén)20等級(jí)。在一個(gè)實(shí)施方式中， PlasACRYL?T20為含有抗結(jié)劑、增塑劑和穩(wěn)定劑的20%水性懸濁液。徑丙甲纖維素是一種通 過(guò)使用0-型甲基化基團(tuán)和0-(2-?基丙基化的）基團(tuán)部分取代的P明自依賴性非離子型聚合 物。徑丙甲纖維素的等級(jí)隨影響粘度的取代的程度而變化。HPMC K4M Premium表現(xiàn)出 3550mPas的粘度，而HPMC E5 premi皿LV是一種具有5mPas粘度的低粘度級(jí)聚合物。徑丙甲 纖維素可溶于冷水并且形成膠體粘性液體。
[0079] 藥物層外涂層
[0080] 本公開(kāi)的緩釋固體劑型的藥物層外涂層是速釋rir)藥物層。在一個(gè)實(shí)施方式 中，所述藥物層外涂層經(jīng)充分設(shè)計(jì)W產(chǎn)生約25%API的爆發(fā)，在所述固體劑型經(jīng)口攝入時(shí)， 運(yùn)會(huì)在胃中產(chǎn)生約25%API的釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物層外涂層或速釋藥物層包 含昂丹司瓊鹽酸鹽、徑丙甲纖維素和plasACRYL?。在一個(gè)實(shí)施方式中，在IR層中使用的徑丙 甲纖維素是Methocel E5。
[0081] 附加層一腸溶包衣
[0082] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開(kāi)的緩釋固體劑型進(jìn)一步包括腸溶包衣。在一個(gè)實(shí)施方 式中，腸溶包衣層位于第一涂層和藥物層外涂層之間。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述腸溶包衣層 是EUDRAGIT感L30D-55。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述腸溶包衣層是EUDRAGIT⑥FS 30D。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述腸溶包衣層是SU民ETERIC⑥。
[0083] 提出W下實(shí)施例W為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制作和使用所描述的發(fā)明的 完整公開(kāi)和描述，并且運(yùn)些實(shí)施例既不旨在限制發(fā)明人視為他們的發(fā)明的范圍，也不旨在 表示下列實(shí)驗(yàn)是所進(jìn)行的全部或僅有的實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)做出努力W確保所使用的數(shù)字（例如， 量、溫度等）的準(zhǔn)確性，但是應(yīng)該存在一定的實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另有說(shuō)明，份是重量份， 分子量是重均分子量，溫度單位為攝氏度，且壓力處于或接近大氣壓。
[0084] 實(shí)施例
[0085] 實(shí)施例l-18mg昂丹司瓊內(nèi)部核的制造
[0086] 表1.昂丹司瓊內(nèi)部核，18mg;氨基酸核ΓΑΑ核"）
[0087]
[0089] 使用低剪切濕法造粒制造氨基酸配方（"AA核"）。在1立方英尺的V-混合機(jī)中將 AviceK珍PH-102微晶纖維素、鹽酸昂丹司瓊、甘氨酸和HPMC K15M混合10分鐘，排出并且使 用配備有20目篩的Comi 1除去結(jié)塊。然后，在化bad D300中在混合的同時(shí)向共混物中加入 水，將預(yù)共混物造粒。在加入水之后，將材料再混合2分鐘。將該材料充分造粒但不過(guò)于潮 濕，因此未添加額外的水。通過(guò)8目篩篩選濕物質(zhì)，然后烘干。使用具有18目篩的Comil研磨 干燥的制粒，與顆粒外冊(cè)MC K100LV和潤(rùn)滑劑共混。在36-station Kikusui壓機(jī)上使用 0.32"X 0.58"修改的楠圓形工具對(duì)最終的共混物進(jìn)行壓縮。
[0090] 表2.昂丹司瓊內(nèi)部部分，18mg;電解質(zhì)核（"電解質(zhì)核'）
[0091]
[0092] 通過(guò)共混和壓縮制造電解質(zhì)配方（"電解質(zhì)核"）。所有的材料均通過(guò)30目手篩獨(dú)立 地過(guò)篩，裝入到V-混合機(jī)中并且混合15分鐘，然后潤(rùn)滑。在36-S化tion K化usui壓機(jī)上使用 0.28"x 0.50"修改的楠圓形工具進(jìn)行壓縮。
[0093] 實(shí)施例2-第一密封涂層和第二密封涂層;任選的腸溶包衣
[0094] 表3.密封涂層配方(亞涂層和頂涂層）
[00 巧]_
[0096] ~*用于^個(gè)密封涂層的批量大小，具有~30%過(guò)量 ' '
[0097] 表4.腸溶包衣配方
[009引
[0099] *批量大小包括30%過(guò)量
[0100] 通過(guò)將Methocel E5溶解于水中，然后加入PlasACRYL?，制造密封涂層溶液。通過(guò) 混合水、巧樣酸Ξ乙醋和PlasACRYL?制造腸溶衣懸濁液。加入EUD民AGIT曝分散體;將 該分散體攬拌30分鐘，后通過(guò)60目篩過(guò)篩。首先通過(guò)將Methocel E5溶解在水中W制造活性 懸濁液，并且獨(dú)立地將昂丹司瓊分散在水中并且均化。然后將Methocel溶解加入到藥物懸 濁液中，并且加入PlasACRYL?。
[0101] 實(shí)施例3-藥物層外涂層
[0102] 表5.藥物層涂層配方
[0103]
[0104] *批量大小包括18%過(guò)量W解決制造損失
[0105] 所述片劑涂布有如表6~8中列出的所需涂層。通過(guò)每10分鐘測(cè)量50片的重量來(lái)監(jiān) 測(cè)重量增加。由于設(shè)備的可用性，前兩批使用R&D片劑涂布機(jī)(0'化ra LabMX)進(jìn)行涂布。第3 批使用將用于CTM制造的cGMP設(shè)備進(jìn)行制造。
[0106] 表6.涂布參數(shù);產(chǎn)品1
[0107]
[0110] 表8.涂布參數(shù);產(chǎn)品3
[0111]
[0114] 實(shí)施例4-溶出曲線
[0115] 表10.溶出（昂丹司瓊雙峰釋放片，24mg)
[0116]
[011引表10連同圖1和圖2顯示了產(chǎn)品1、2和3的溶出曲線。對(duì)于產(chǎn)品1，具有初始25%的爆 發(fā)，隨后是24小時(shí)的持續(xù)釋放。對(duì)于產(chǎn)品2,具有初始25%的爆發(fā)，隨后是24小時(shí)的持續(xù)釋 放。對(duì)于產(chǎn)品3,具有初始25%的爆發(fā)，隨后是在酸中的滯后釋放。
[0119] 實(shí)施例5-昂丹司瓊內(nèi)部電解質(zhì)核的制造
[0120] 通過(guò)干混和直接壓縮制備鹽酸昂丹司瓊片劑核。表11和表12描述了配方成分的 細(xì)。圖3中示出了運(yùn)種配方的溶出曲線(假定腸溶包衣和6mg速釋藥物涂層）。
[0121] 表11.昂丹司瓊電解質(zhì)11-片劑核
[0122]
[0123] 表12. 22.5mg鹽酸昂丹司瓊肥1配方11
[0124]
[01巧]實(shí)施例6-溶出曲線
[01%]使用處于1.2~7.2抑范圍（近似所發(fā)現(xiàn)的通過(guò)胃腸道的水平）的生理學(xué)相關(guān)介質(zhì) 進(jìn)行體外溶出。由于昂丹司瓊HC1 API在各種pH下的溶解度差異，使用最大吸收而非由水中 的API創(chuàng)造的校正曲線來(lái)計(jì)算溶出釋放。介質(zhì):pH 1.2、4.5、6.8、7.2和去離子水(扣也0)的 溶出測(cè)試結(jié)果如圖4所示。
[0127] 實(shí)施例7-固體劑型的體內(nèi)測(cè)試
[0128] 在健康男性和女性受試者中進(jìn)行單中屯、、隨機(jī)、實(shí)驗(yàn)室-盲目的、4-周期、4-序列、 交叉設(shè)計(jì)研究。在空腹?fàn)顟B(tài)下施用下列研究產(chǎn)品：
[0129] 測(cè)試-1: lx昂丹司瓊24mg雙峰片(氨基酸核）
[0130] 測(cè)試-2:1X昂丹司瓊24mg雙峰片（電解質(zhì)核）
[0131] 測(cè)試-3:1X昂丹司瓊24mg雙峰片(腸溶包衣的電解質(zhì)核）
[013^ 參考:3xZ0fran V' 8mg片（lx 8mg片，W8-小時(shí)間隔每日給藥立次:在10-小時(shí)過(guò)夜 空腹后的早上、在下午和在晚上）
[0133] 根據(jù)表13,將產(chǎn)品給藥至28位健康男性和女性受試者。
[0134]
[0135] 在運(yùn)項(xiàng)研究中的劑量選擇
[0136] 選擇劑量W實(shí)現(xiàn)與每日給藥Ξ次市售的速釋配方(z〇fran?8mg)時(shí)類似的暴露。
[0137] 每位受試者的劑量選擇和時(shí)間
[0138] 在晨藥給藥之前，各受試者空腹過(guò)夜至少10小時(shí)。
[0。9] 測(cè)試1~3
[0140]從07: 30開(kāi)始，每分鐘向一位受試者口服給藥單劑量的指定的測(cè)試配方W及約 240mL處于室溫的水。
[0141] 參比
[0142] 從07:30開(kāi)始，每分鐘向一位受試者口服給藥(每日Ξ次，間隔8-小時(shí))指定的參比 配方W及約240mL處于室溫的水。隨后的藥物給藥分別在下午15:30和晚上23:30進(jìn)行。
[0143] 在晨藥給藥后禁食持續(xù)至少4小時(shí)，此后提供標(biāo)準(zhǔn)化的午餐。午餐要在不遲于晨藥 給藥后的5小時(shí)完成。所有的進(jìn)餐均在此后的適合時(shí)間提供，但是不早于晨藥給藥后的9小 時(shí)。晚餐在晨藥給藥后的11小時(shí)之后提供并且不遲于晨藥給藥后的13小時(shí)完成。另外，便餐 不遲于晨藥給藥后的13小時(shí)完成。在服藥前的1小時(shí)之前W及在每次藥物給藥后的1小時(shí)開(kāi) 始允許隨意喝水。
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