0144] 評估的有效性和安全性測量W及流程圖
[0145] 藥代動力學(xué)評價(jià)
[0146] 在每次晨藥給藥之前W及之后的長達(dá)32小時(shí)采集用于藥代動力學(xué)測量的血樣(系 列采樣）。運(yùn)項(xiàng)研究的直接測量是昂丹司瓊的血漿濃度。運(yùn)些濃度是通過分散來源于在運(yùn)項(xiàng) 研究中抽出的血樣的血漿來獲得的。認(rèn)為所采集的每位受試者的血液的總體積(男性639mL 且女性653mL)對于藥物的藥代動力學(xué)曲線和生物等效性評價(jià)的影響可W忽略或不具有影 響。另外，認(rèn)為對于受試者的安全的影響可W忽略。
[0147] 藥物濃度測量
[014引 測試1~3(21個(gè)血樣）:
[0149] 在藥物給藥之前采集每個(gè)周期的第一個(gè)血樣（即空白血漿樣品）并且在藥物給藥 后的 0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、12、16、20、24 和 32 小時(shí)采集其它血樣 于一個(gè)6mL的管化2抓TA真空采血管）中
[0150] 參比（33個(gè)血樣）:
[0151] 在晨藥給藥之前采集每個(gè)周期的第一個(gè)血樣（即空白血漿樣品）并且在晨藥給藥 后的 0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、8.25、8.5、9、9.5、10、10.5、11、12、14、16、16.25、 16.5、17、17.5、18、18.5、19、20、22、24、28和32小時(shí)采集其它血樣于一個(gè)61111的管化2抓了八真 空采血管）中。在藥物給藥(下午給藥和晚上給藥)之前在5分鐘內(nèi)采集第8小時(shí)和第16小時(shí) 的樣品。
[0152] 昂丹司瓊一測試-1相對于參比
[0153] 在測試-1與參比的比較中包括二十六(26)位受試者。表14和表15中示出了比較生 物利用度用的藥代動力學(xué)參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)的匯總。圖5中描繪了來源于測試-1和參比產(chǎn)品的給 藥的平均測量血漿濃度隨時(shí)間變化的曲線，而圖6中描繪了自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的平均濃度隨時(shí) 間變化的曲線。
[0154] 表14.主要研究結(jié)果-昂丹司瓊-測試-1相對于參比的匯總
[0155]
[0156] §對于Tmax，呈現(xiàn)的是中位數(shù)
[0157] 表15.結(jié)果與生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的比較一昂丹司瓊一測試-1相對于參比 [015 引
[0159] *Cmax的單位為ng/mL且AUCt和AUCoo的單位為ng · h/mL
[0160] 包括在運(yùn)些參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析中的受試者數(shù)對于測試-1為n = 24,且對于參比為n = 26。測試-1配方和參比配方的平均Cmax分別為50.669ng/mL和50.731ng/mL。測試-1與參比的 CmaJl何LS平均數(shù)的比為99.05 % (90 % CI: 92.89~105.62 % )。因此，運(yùn)種結(jié)果表明，測試-1 與參比配方的相對CmaJl何LS平均數(shù)的比率和相應(yīng)的90%置信區(qū)間處于預(yù)定的80.00~ 125.00 %范圍內(nèi)。測試-1配方和參比配方的中位數(shù)Tmax分別為3.50和17.50小時(shí)?，F(xiàn)聯(lián)-1配 方和參比配方的平均AUCτ分別為659.09加 g·h/mL和854.517ng·h/mL。測試-l與參比的 AUCt幾何LS平均數(shù)的比為77.54%(90%(：1:73.60~81.68%)。因此，運(yùn)種結(jié)果表明，巧聯(lián)-1 與參比配方的相對AUCt幾何LS平均數(shù)的比及相應(yīng)的90 %置信區(qū)間超出了預(yù)定的80.00~ 125.00%的范圍。測試-1配方的平均Kei為0.0671小時(shí)而參比配方為0.1391小時(shí)^。測試-1配方和參比配方的平均Ti/2ei值分別為11.72小時(shí)和5.40小時(shí)。測試-1配方和參比配方的平 均八110〇〇分別為795.3的雌.}1/血和946.030叫.}1/1^。測試-1與參比的41]0〇〇幾何1^5平均數(shù)的 比為83.95% (90%CI :78.46~89.82%)。因此，運(yùn)種結(jié)果表明，測試-1與參比配方的相對 AUCoo幾何LS平均數(shù)的90%置信區(qū)間超出了預(yù)定的80.00~125.00%范圍。測試-1配方和參 比配方的平均AUCt與AUCoo的個(gè)體比(AUCt/oo)分別為84.61 %和92.07%。
[0161] 昂丹司瓊一測試-2相對于參比
[0162] 在測試-2與參比之間的比較中包括二十六(26)位受試者。表16和表17示出了比較 生物利用度用的藥代動力學(xué)參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)的匯總。圖5中描繪了來源于測試-2和參比產(chǎn)品的 給藥的平均測量血漿濃度隨時(shí)間變化的曲線，而圖6中描繪了自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的平均濃度隨 時(shí)間變化的曲線。
[0163] 表16.主要研究結(jié)果-昂丹司瓊-測試-2相對于參比的匯總
[0164]
[01化]§對于Tmax，呈現(xiàn)的是中位數(shù)
[0166] 表17.結(jié)果與生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的比較一昂丹司瓊一測試-2相對于參比
[0167]
[0168] *Cmax的單位為ng/mL且AUCt和AUG?的單位為ng · h/mL
[0169] 測試-2配方和參比配方的平均Cmax分別為55.718ng/mL和50.731ng/mL。測試-2與 參比的Cmax幾何LS平均數(shù)的比為110.93% (90%CI :104.03~118.30%)。因此，運(yùn)種結(jié)果表 明，測試-2與參比配方的相對CmaJl何LS平均數(shù)的比及相應(yīng)的90%置信區(qū)間處于預(yù)定的 80.00~125.00%范圍內(nèi)。測試-2配方和參比配方的中位數(shù)Tmax分別為4.00小時(shí)和17.50小 時(shí)。測試-2配方和參比配方的平均411。分別為730.1的叫*11/1]11和854.51化旨*11/1111^?，F(xiàn)聯(lián)-2與參比的AUCt幾何LS平均數(shù)的比為86.79% (90%CI: 82.38~91.43% )。因此，運(yùn)種結(jié)果表 明，ii試-2與參比配方的相對AUCt幾何LS平均數(shù)的比率及相應(yīng)的90%置信區(qū)間處于預(yù)定的 80.00~125.00%范圍內(nèi)。測試-2配方的平均Kei為0.0676小時(shí)^，且參比配方的為0.1391小 時(shí)Λ測試-2配方和參比配方的平均Ti/2ei值分別為10.84和5.40小時(shí)?，F(xiàn)聯(lián)-2配方和參比配 方的平均AUCoo分別為847.660ng · h/mL和946.030ng · h/mL。測試-2與參比的AUCoo幾何LS平 均數(shù)的比為91.38% (90%CI: 85.57~97.58% )。因此，運(yùn)種結(jié)果表明，ii試-2與參比配方的 相對AUCoo幾何LS平均數(shù)的比率及相應(yīng)的90%置信區(qū)間處于預(yù)定的80.00~125.00%范圍 內(nèi)。ii試配方和參比配方的的平均AUCt與AUCoo個(gè)體比(AU打/〇〇)分別為87.44%和92.07%。
[0170] 昂丹司瓊一測試-3相對于參比
[0171] 測試-3包括二十五(25)個(gè)觀測并且參比包括26個(gè)觀測。表18和表19示出了比較生 物利用度用的藥代動力學(xué)參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)的匯總。圖5中描繪了來源于測試-3和參比產(chǎn)品的給 藥的平均測量血漿濃度隨時(shí)間變化的曲線，而圖6中描繪了自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的平均濃度隨時(shí) 間變化的曲線。
[0172] 表18.主要研究結(jié)果一昂丹司瓊-測試-3相對于參比的匯總
[0173]
[0174]
[0175] §對于Tmax，呈現(xiàn)的是中位數(shù)
[0176] 表19.結(jié)果與生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的比較一昂丹司瓊一測試-3相對于參比
[0177]
[017引 *Cmax的單位為ng/mL且AUCt和AUCoo的單位為ng · h/mL
[0179]包括在運(yùn)些參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析中的受試者數(shù)對于測試-3為n = 23,且對于參比為n = 26。測試-3配方和參比配方的平均Cmax分別為32.958ng/mL和50.731ng/mL。測試-3與參比的 Cmax幾何LS平均數(shù)的比為65.67% (90%CI: 61.54~70.09% )。因此，該結(jié)果表明，測試-3與 參比配方的相對CmaJl何LS平均數(shù)的比率及相應(yīng)的90%置信區(qū)間超出了預(yù)定的80.00~ 125.00 %范圍。測試-3配方和參比配方的中位數(shù)Tmax分別為5.00和17.50小時(shí)。測試-3配方 和參比配方的平均41]打分別為646.611叫《}1/1111和854.5八叫.}1/血。測試-3與參比的41]打 幾何LS平均數(shù)的比為76.47% (90%CI: 72.54~80.61 % )。因此，運(yùn)種結(jié)果表明，測試-3與參 比配方的相對AUCt幾何LS平均數(shù)的比率及相應(yīng)的90%置信區(qū)間超出了預(yù)定的80.00~ 125.00%范圍。測試-3配方的平均Kei為0.0640小時(shí)^，并且參比配方的為0.1391小時(shí)J。測 試-3配方和參比配方的平均Ti/2ei值分別為12.73小時(shí)和5.40小時(shí)?，F(xiàn)聯(lián)-3配方和參比配方 的平均AUCoo分別為830.321ng · h/mL和946.030ng · h/mL。測試-3與參比的AUCoo幾何LS平均 數(shù)的比為88.38% (90%CI: 82.53~94.65 % )。因此，運(yùn)種結(jié)果表明，測試-3與參比配方的相 對AUCoo幾何LS平均數(shù)的比率及相應(yīng)的90%置信區(qū)間處于預(yù)定的80.00~125.00%范圍內(nèi)。 巧聯(lián)-3配方和參比配方的平均AU打與AUCoo的個(gè)體比(AU打/〇〇)分別為80.15%和92.07%。
[0180] 實(shí)施例8-固體劑型的3-臂交叉對比生物利用度研究
[0181] 在健康男性和女性志愿者/空腹?fàn)顟B(tài)中進(jìn)行3-臂交叉對比生物利用度研究：五天 每日一次給藥本發(fā)明的固體劑型一比較一兩天每日兩次給藥昂丹司瓊8mg速釋片劑一比 較一單劑量的昂丹司瓊24mg速釋片劑。
[0182] 目的：
[0183] 運(yùn)項(xiàng)研究的主要目的是比較兩種抑A批準(zhǔn)的市售昂丹司瓊8mg速釋片劑的服法(給 藥兩天、每日兩次Zofran? 8mg服法，和立片Zofran? 8mg片劑合起來給藥的單劑量 Zo仔an'"'24mg服法）與本發(fā)明的昂丹司瓊24mg緩釋片劑的測試產(chǎn)品（每日給藥一次)之間 的相對生物利用度W及峰濃度和谷濃度。
[0184] 該研究的次要目的是：
[0185] 1.評估在空腹?fàn)顟B(tài)下W測試產(chǎn)品給藥五個(gè)連續(xù)的每日劑量之后昂丹司瓊在血漿 中的積累
[0186] 2.評估緩釋配方對健康志愿者的安全性和耐受性
[0187] 方法；
[018引單中屯、、隨機(jī)、開放標(biāo)記、3-周期、3-序列、交叉設(shè)計(jì)。
[0189] 受試者數(shù)(計(jì)劃的與分析的）：
[0190] 計(jì)劃包括:18
[0191] 包括:18
[0192] 退出：〇
[0193] 分析的：18
[0194] 考慮在藥代動力學(xué)及統(tǒng)計(jì)分析中的：18
[0195] 考慮在安全分析中的：18
[0196] 診斷和包括的主要標(biāo)準(zhǔn)：
[0197] 將至少18歲的具有大于或等于18.50且低于30.OOkg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)的男性和 女性志愿者、非吸煙或戒煙者包括在本研究中。通過病史、全面體檢(包括生命指征）、12導(dǎo) 聯(lián)屯、電圖化CG)和常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查(普通生物化學(xué)、血液、尿液分析）（包括陰性人類免 疫缺陷病毒化IV)、乙型肝炎和丙型肝炎試驗(yàn)W及酒精、可替寧和濫用藥物的陰性尿藥篩和 陰性β人絨毛膜促性腺激素化CG)性血清妊娠試驗(yàn)(對于女性受試者））確定受試者健康狀況 良好。
[0198] 測試產(chǎn)品、劑量和給藥模式：
[0199] 名稱：昂丹司瓊
[0200] 劑型/給藥途徑:本發(fā)明的雙峰片劑(電解質(zhì)CDT核)/口服（"測試產(chǎn)品"）
[0201] 治療-1的服法:持續(xù)5天，每日一次單一24mg劑量(lx 24mg)
[0202] 參比產(chǎn)品、劑量和給藥模式：
[020；3]名稱：Z〇fmn?
[0204]劑型/給藥途徑:片劑/ 口服
[0205]治療-2的服法：單一8mg劑量（lx 8mg)，在第1天間隔8小時(shí)，且在第2天間隔12小 時(shí)，每日兩次。
[0206] 治療-3的服法:單一24mg劑量(3x 8mg)
[0207] 治療；
[020引治療-1: ii試每日給藥一次，持續(xù)5天
[0209] 治療-2:參比每日給藥兩次，在第1天間隔8小時(shí)且在第2天間隔12小時(shí)
[0210] 治療-3:將Ξ片參比片劑合在一起給藥單一 24mg劑量
[0211] 治療周期：
[0212] 周期1:2013/08/08 至 2013/08/12(治療-1)
[0213] 周期1:2013/08/08 至 2013/08/09(治療-2)
[0214] 周期1:2013/08/08(治療-3)
[0215] 周期2:2013/08/17 至 2013/08/21 (治療-1)
[0216] 周期2:2013/08/17 至 2013/08/18(治療-2)
[0217] 周期2:2013/08/17(治療-3)
[0218] 周期3:2013/08/26 至 2013/08/30(治療-1)
[0219] 周期3:2013/08/26 至 2013/08/27(治療-2)
[0220] 周期3:2013/08/26(治療-3)
[0221] 治療持續(xù)時(shí)間：
[0222] 治療-1:在10小時(shí)過夜空腹后的早晨口服給藥單一24mg劑量的昂丹司瓊（lx 24mg 雙峰片劑(電解質(zhì)CDT核））Γ測試產(chǎn)品"），每日一次，持續(xù)5天。
[0。引治療-2:每日兩次口服給藥單一8mg劑量的Zo化an''" (lx 8mg片劑），持續(xù)兩天，在 第1天間隔8小時(shí)且在第2天間隔12小時(shí)(第一劑量在10小時(shí)過夜空腹后的每天早晨，且第二 劑量在下午(第1天)或晚上(第2天））（總共4次藥物給藥）。
[0224] 治療-3:在10小時(shí)過夜空腹后口服給藥單一24mg劑量的Z.0化an? (3x 8mg片劑）。
[0225] 每項(xiàng)研究周期的首次藥物給藥之間的洗凈期為9個(gè)日歷天。
[0226] 采血點(diǎn)：
[0227] 在所述研究期間，如下總共采集了98個(gè)血樣：
[0228] 治療-1:在給藥的第1天和第2天，每天采集13個(gè)血樣。在藥物給藥前(在5分鐘內(nèi)） 采集第一個(gè)血樣，而在藥物給藥后的1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16和20小時(shí)采集其它血樣。
[0229] 在給藥的第3天和第4天，每天采集8個(gè)血樣，在藥物給藥之前(在5分鐘內(nèi)）采集第 一個(gè)血樣，而在藥物給藥后的2、4、6、8、10、14和18小時(shí)采集其它血樣。
[0230] 在給藥的第5天，采集10個(gè)血樣，在藥物給藥之前(在5分鐘內(nèi)）采集第一個(gè)血樣，而 在藥物給藥后的2、4、6、8、10、14、18、24和48小時(shí)采集其它血樣。
[0231 ]經(jīng)受該治療的每位受試者共52個(gè)樣品。
[0232] 治療-2:在給藥后的第1天，采集15個(gè)血樣。在晨藥給藥之前采集第一個(gè)血