[034引 純凈水- -------
[0346] -種或多種活性成分可置于一個或多個單個丸劑。在一些實施方案中，兩種或更 多種不同類型的丸劑可一起使用，其中每種類型的丸劑含有不同的活性成分。
[0347] 方法：甘露醇、微晶纖維素、CAMBOPOL愈71G和MET冊CEL? K4M CR通過#20目篩 選，并載入裝有頂部噴霧包衣噴嘴的流化床干燥器/包衣器。10 %MET冊C化溶液作為粘合劑 溶液噴霧W將粉末成粒。完成所需的制粒后，顆粒干燥至約2%的濕度水平。干燥的顆粒從 流化床機器取出，并使用合適的銳床，諸如Stokes搖擺式制粒機制成特定尺寸。然后，將具 有一定尺寸的干燥顆粒載入相同的流化床干燥器/包衣器，并將EUDRAGIT及肥30D、 EUDRAGIT⑥RS 30D、滑石和純凈水分散體噴霧到丸劑/顆粒，產(chǎn)生阻擋層。完成阻擋包衣 后，立即應(yīng)用擴散層。由鹽酸徑考酬、EUDRAG打@NE30D、Aefosil? 200和純凈水懸浮液組 成的擴散層噴霧到阻擋包衣膠囊上，然后將擴散層包衣的丸劑在60°C下處理1-3個小時W 穩(wěn)定薄膜。在整個包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min之 間。然后，使用合適的混合器將處理的丸劑與Avicel PH 102和Avicel PH 200混合約10分 鐘。將硬脂酸儀加入到混合器，并混合5分鐘。最終的混合物壓制成766mg片劑重量和8-16kp 的硬度。然后，將壓制的片劑載入常規(guī)包衣鍋，用于顏色包衣。
[034引實施例31
[0349] 擴展層 甘盛醇- -I) 1? 凝品奸攀素- 沸mg CAR己OPOL 7IG- 128 mg 怒巧基甲基纖維素，29 hPji - 1巧n-識
[0350] (METHOCEL? K4M CR) 交聯(lián)叛甲基纖維素鋼- 20 mg (AC-DI-SOUS) 硬脂釀摸- 4 mg 巧巧1] 阻擋層 EUDRAGIT? NE 30D 0# - 97.3 mg 硬脂酸媽- 16.2mg
[0；352] 二甲讀沐説劑- 0.2 Iiig 純凈水- ：―一 巧;35引擴散層 盤酸輕考網(wǎng)- 40: Mig EUDRAG燈參:NE 3版固休- 殺在啤
[0巧4] Aoro川貨 200- 2 mg Twecn 篡別）- 2 mg 窒電:凈水-巧巧引 顏色包衣
[0356]歐己代 85F18422粉末- SOmg
[0巧7] 純凈水- --------
[0358] 當適當?shù)?完整)服食與W相同片劑制劑的磨碎形式服食相比時，通過對比根據(jù)實 施例31制備的片劑的釋放速率，測試關(guān)于徑考酬的運一制劑。結(jié)果報道于圖1，且顯示當片 劑被適當?shù)胤硶r，大多數(shù)藥物釋放到患者中。
[0359] 包括實施例31的藥物組合物的片劑使用鋒利的設(shè)備，諸如刀和剪刀，切成2和8片。 擴展層粉末被完全除去。圖4顯示運種速率的對比。運證實當本發(fā)明的片劑被物理破壞時， 擴散層和阻擋層之間的物理鍵被基本保留。擴散層的相對表面積僅在邊緣上增加，防止藥 物釋放的顯著增加。因此，在一些實施方案中，甚至當含有本發(fā)明的藥物組合物的劑型被物 理破壞時，與完整的劑型對比，藥物基本上保持相同的釋放特征。
【主權(quán)項】
1. 一種口服藥物組合物，其包括:包括第一聚合物的阻擋層;和包括第二聚合物基本上 覆蓋所述阻擋層的擴散層，其中所述擴散層結(jié)合于所述阻擋層，并包括非常均勻地分布在 所述第二聚合物中并在胃腸(GI)道中從所述擴散層擴散的藥物。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包括擴展層，所述擴展 層包括可擴展聚合物，并且其中所述阻擋層基本覆蓋所述擴展層。3. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述擴展層包括以所述劑型的總重量的5%至 90%的重量范圍存在的聚合物。4. 如權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致當所述藥物 組合物被物理破壞，并且含有所述擴展層的所述藥物組合物的顆粒形成并暴露于液體時， 所述可擴展層的可擴展聚合物至少吸收一部分所述液體。5. 如權(quán)利要求1-4中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述擴散層被物理結(jié)合于所 述阻擋層。6. 如權(quán)利要求1-5中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致 當所述藥物組合物以完整形式施用時，所述阻擋層的第一聚合物在胃腸道中基本不溶。7. 如權(quán)利要求1-6中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述擴散層的第二聚合物提 供在約6至約24小時的時間內(nèi)定時釋放藥物。8. 如權(quán)利要求1-7中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致 當所述藥物組合物被物理破壞，并且形成含有所述擴散層和所述阻擋層的所述藥物組合物 的顆粒時，所述顆粒中的所述擴散層和阻擋層之間的鍵被基本上保留。9. 如權(quán)利要求1-8中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致 當所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時，在選自施用后2小時、4小時、 8小時、12小時、24小時和48小時組成的組的一段時間后實現(xiàn)的Cmax和/或AUC與當以完整形 式施用所述藥物組合物時實現(xiàn)的Cmax和/或AUC相同，或比其低。10. 如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致在選自施用后 2小時、4小時、8小時、12小時、24小時和48小時組成的組的一段時間后實現(xiàn)的Cmax和/或AUC 比當所述藥物組合物以完整形式施用于受治療者時實現(xiàn)的Cmax和/或AUC低20-75%。11. 如權(quán)利要求1-10中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包括其他 的釋放層，其中所述其他的釋放層是基本覆蓋所述擴散層的速釋層，其中所述其他的釋放 層包括至少一種其他的藥物。12. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中在所述其他的釋放層中的所述至少一種其 他的藥物選自由撲熱息痛和非留體抗炎藥組成的組。13. -種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時，施用后實現(xiàn)的Cmax/AUC 低于在選自施用未包含防濫用方法的物理破壞的生物等效組合物后2小時、4小時、8小時、 12小時、24小時和48小時組成的組的一段時間后實現(xiàn)的Cmax/AUC。14. 一種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時，施用后實現(xiàn)的Cmax和/ 或AUC低于在選自施用未包含防濫用方法的生物等效組合物后2小時、4小時、8小時、12小 時、24小時和48小時組成的組的一段時間后實現(xiàn)的Cmax和/或AUC。15. -種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時，在選自由2小時、4小時、 8小時和16小時組成的組的一段時間內(nèi)藥物從所述組合物釋放的速率基本等于或低于當所 述藥物組合物以完整形式施用時的藥物釋放速率。16. -種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時，在選自由2小時、4小時、 8小時和16小時組成的組的一段時間內(nèi)藥物從所述組合物釋放的量基本等于或低于當所述 藥物組合物以完整形式施用時的藥物釋放量。17. 如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致當所述藥物組 合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時，在選自由2小時、4小時、8小時和16小時組 成的組的一段時間內(nèi)藥物從所述組合物釋放的量不超過當所述藥物組合物以完整形式施 用時的藥物釋放量的75%。18. -種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當所述藥物組合物接觸酒或與酒一起服用時，在選自由2小時、4小時、8小時和16小時 組成的組的一段時間內(nèi)藥物從所述組合物釋放的速率基本等于或低于當所述藥物組合物 不與酒一起施用時的藥物釋放的速率。19. 一種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當所述藥物組合物以完整形式施用時，8小時后，至少50%的量的藥物被釋放，且當所 述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時，1小時后，不超過40%的量的藥物被釋放。20. 如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中當所述藥物組合物以物理上被破壞的形式 施用時，15分鐘后，不超過35%的量的藥物被釋放。21. -種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當所述藥物組合物以完整形式施用時，1小時后，至少90%的量的藥物被釋放，且當所 述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時，1小時后，不超過75%的量的藥物被釋放。22. 如權(quán)利要求1-21中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是以藥物 劑型存在，所述藥物劑型選自由片劑、膠囊、微片、粒劑、丸劑、錠劑、棒糖和包衣膠囊組成的 組。23. 如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述藥物劑型是片劑。24. 如權(quán)利要求1-23中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述藥物選自由中樞神經(jīng) 系統(tǒng)興奮藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑組成的組。25. 如權(quán)利要求1-23中的任何一項所述的藥物組合物，其中所述選自由類阿片類、巴比 妥類、苯并二氮卓類和安非他明類組成的組。26. 如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述藥物是選自由以下組成的組的類阿片： 阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他 秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美 沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、 依托尼秦、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、 哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡 諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全 堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡燒、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、 propheptazine、普魯米多、丙哌利定、丙氧吩、舒芬太尼、替利定、曲馬多及其藥學上可接受 的鹽。27. 如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是羥考酮或其藥學上可接受的 鹽，其以約5mg至約400mg的量存在。28. 如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是嗎啡或其藥學上可接受的鹽， 其以約15mg至約800mg的量存在。29. 如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是氫嗎啡酮或其藥學上可接受 的鹽，其以約lmg至約64mg的量存在。30. 如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是氫可酮或其藥學上可接受的 鹽，其以約5mg至約400mg的量存在。31. 如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是羥嗎啡酮或其藥學上可接受 的鹽，其以約4mg至約80mg的量存在。32. -種制備抗濫用口服藥物組合物的方法，其包括：形成阻擋層，其中所述阻擋層包 括第一聚合物;并將擴散層應(yīng)用于所述阻擋層上以基本覆蓋所述阻擋層，其中所述擴散層 包括第二聚合物和均勻分布在所述第二聚合物中的藥物;且將所述擴散層結(jié)合于所述阻擋 層。33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述擴散層對所述阻擋層的結(jié)合是物理結(jié)合。34. -種制備抗濫用口服藥物組合物的方法，其包括：形成包括可擴展聚合物的擴展 層;將阻擋層應(yīng)用于所述擴展層上以基本覆蓋所述擴展層，其中所述阻擋層包括第一聚合 物;將擴散層應(yīng)用于所述阻擋層上以基本覆蓋所述阻擋層，其中所述擴散層包括第二聚合 物和均勻分布在所述第二聚合物中的藥物;且將所述擴散層結(jié)合于所述阻擋層。35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述擴散層對所述阻擋層的結(jié)合是物理結(jié)合。36. 如權(quán)利要求34或35所述的方法，其包括將所述阻擋層通過噴霧或干包衣法應(yīng)用于 所述擴展層上。37. -種治療疾患的方法，其包括向需要其的患者施用權(quán)利要求1-31中的任何一項所 述的的藥物組合物。38. -種口服藥物組合物，其包括藥學上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時，興奮的強度基本等于或 低于施用不含有防濫用的方法的物理上被破壞的生物等效的組合物后實現(xiàn)的興奮的強度。
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗濫用藥物、使用方法和制備方法。具體而言，本發(fā)明提供一種抗濫用口服藥物組合物，其包括：包括第一聚合物的阻擋層；包括第二聚合物基本上覆蓋阻擋層的擴散層，其中擴散層結(jié)合于阻擋層，并包括基本上均勻地分布在第二聚合物中并在胃腸(GI)道中從擴散層擴散的藥物；和任選地包括可擴展聚合物的擴展層，其中擴展層由阻擋層基本覆蓋。本發(fā)明還提供了制備該藥物組合物的方法和使用它的方法。
【IPC分類】A61K47/38, A61K9/48, A61K9/24, A61P25/00, A61K9/36, A61K47/32, A61K31/485
【公開號】CN105534936
【申請?zhí)枴緾N201510883951
【發(fā)明人】曼尼詩·S·沙哈, 雷·J·迪夫高
【申請人】因斯百潤輸送技術(shù)有限責任公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2008年8月12日
【公告號】CA2696341A1, CA2696341C, CA2923102A1, CN101801350A, EP2187873A2, EP2187873A4, US20110002985, US20110150969, US20110150970, US20110150971, US20110150990, US20110150991, US20110159089, US20110159090, US20110184007, US20120156277, US20120164209, US20140248343, US20140248344, US20140377352, US20150044282, US20150064245, US20150064246, US20150064247, US20150064248, US20150071995, US20150071998, WO2009023672A2, WO2009023672A3