點(diǎn)上它們分別為96.44抓/mL和80.37抓/血。對 于第6組，在第210天前的最高GMC在第30天（而不是第60天）就達(dá)到，在該點(diǎn)上其為23.33 EU/血。在第3組中，在第180天的第3次接種后，GMC在第210天降低至20.74抓/mL,而在第6 和7組中，GMC在第210天分別增加至266.2抓/mL和252.1抓/mL。對于第3和7組，對于包括 在第210天分析內(nèi)PPSI中的受試者，毒素 B的GMC (通過化ISA測量)從第0天到第60天增加， 在該點(diǎn)上它們分別為142.1抓/mL和87.65抓/mL。對于第6組，第210天前的最高GMC在第30 天（而不是第60天）時(shí)達(dá)到，在該點(diǎn)其為93.59抓/mL。在第3組中，在第180天的第3次接種 后，GMC在第210天降低至26.57抓/mL,而在第6和7組中，在第210天，GMC分別增加至119.6 W/mUP124.7W/mL。
[0052] 在包括在第210天分析內(nèi)的第3、6和7組，在FASI中，年齡為40-64歲的受試者和65-75歲的受試者的化ISA GMC沒有顯著差異。
[0053] 對于在基線呈血清反應(yīng)陽性的受試者，雖然對于在第3、6和7組中的受試者，在第0 天毒素 A(3.75EU/mL、3.55EU/mL和2.99抓/mL)和B(8.65EU/mL、5.65EU/mL和4.68 抓/mL)兩者的基線GMC分別是低的，但是與基線呈血清反應(yīng)陰性的受試者的GMC相比，在第 30或60天GMC往往達(dá)到較高的峰值。
[0054] 在第60天，對于包括在第210天分析內(nèi)PPSI中的受試者，自助分析鑒定出第3組具 有對于毒素 B (91.5%)和毒素 A和B的組合物(84.7%)排名第1的至少80%概率。在第60天，對 于毒素 A，未達(dá)到80%概率，雖然第3組為72.1%，排序比第6或7組高。
[0055] 對于毒素 A (通過化ISA測量），對于包括在第210天分析內(nèi)PPSI中的受試者，在第3 組中，與第0天相比，GMFR在第60天最高(57.0)。在第6組中，與第0天相比，GMFR在第30天為 14.4,與第0天相比在第60天為11.3,但之后與第0天相比，在第210天達(dá)到158.8。在第7組 中，與第0天相比，GMFR在第60天為48.8,但之后與第0天相比，在第210天達(dá)到151.4。對于毒 素 B (通過化ISA測量），對于包括在第210天分析內(nèi)PPSI中的受試者，在第3組中，與第0天相 tk ,GMFR在第60天為最高（64.2)。在第6組中，與第0天相比，GMFR在第30天為43.0,與第0天 相比，在第60天為34.5,與第0天相比，在第210天達(dá)到52.5。在第7組中，與第0天相比，GMFR 在第30天為23.0,與第0天相比，在第60天為40.1，與第0天相比，在第210天達(dá)到53.6。
[0化6] ELISA結(jié)果一血清轉(zhuǎn)化 在第60天，對于毒素 A，通過化ISA測量，第3組中97.0% (64/66)的受試者、第6組中 65.6% (40/61)的受試者和第7組中91.2% (52/57)的受試者，存在血清轉(zhuǎn)化含4倍升高。 (第3組和第7組的受試者在第30天接受接種;第6組最后一次接種在第7天）。相比之下，在第 60天，對于毒素 B，通過化ISA測量，血清轉(zhuǎn)化> 4倍升高在W下治療組間類似：第3組中 92.4% (61/66)的受試者、第6組中85.2% (52/61)的受試者和第7組中89.5% (51/57)的受 試者。在第60天，對于毒素 A和B的組合物，通過化ISA測量，第3組中90.9% (60/66)的受試 者、第6組中60.7% (37/61)的受試者和第7組中84.2% (48/57)的受試者，存在血清轉(zhuǎn)化> 4倍升高。表3提供了在包括在第210天分析內(nèi)的PPSI中的受試者中，對于第60天/第0天、第 180天/第0天和第210天/第0天毒素 A和B和毒素 A和B的組合物的含4倍血清轉(zhuǎn)化率(通過 ELISA測量)的匯總。在包括在第210天分析內(nèi)的第3、6和7組中，在FASI中，年齡為40-64歲的 受試者和年齡為65-75歲的受試者的化ISA血清轉(zhuǎn)化率沒有顯著差異。
[0057]在基線，對于毒素 A，呈血清反應(yīng)陽性且與第0天相比在第60天具有含4倍血清轉(zhuǎn) 化的包括在第210天分析內(nèi)的FASI中受試者的百分比在第3組中為受試者的100%、在第6組 為受試者的92.3% (12/13)、在第7組中為受試者的87.5% (7/8)。在基線，對于毒素 B，呈血 清反應(yīng)陽性且與第0天相比在第60天具有含4倍血清轉(zhuǎn)化的包括在第210天分析內(nèi)的FASI 中受試者的百分比在第3組為受試者的94.6% (35/37)、在第6組為受試者的91.5% (43/ 47)、在第7組為受試者的94.1% (48/51)。
[005 引 TNA 結(jié)果一 GMT 對于第3和7組，毒素 A和B的GMT從第0天到第60天增加。對于第6組，在第30天達(dá)到最高 GMT。在第3組中，在第180天的第3次接種后，GMT在第210天降低，而在第6和7組中，GMT在第 210天增加。在年齡為40-64歲的受試者和年齡為65-75歲的受試者中觀察到運(yùn)種相同模式。 在基線呈血清反應(yīng)陽性的受試者數(shù)，對于毒素 B比對于毒素 A的高。在第3和7組中在第60天 或在第6組中第30天，基線的血清陽性提高針對毒素 A和B的免疫應(yīng)答。
[0059]對于第3和7組，對于包括在第210天分析內(nèi)PPSI中的受試者，毒素 A的GMT (通過 TNA測量），從第0天到第60天增加，在該點(diǎn)它們分別為628.6 1/dil和553.7 1/dil。對于第6 組，第210天前的最高GMT在第30天(而不是第60天)達(dá)到，在該點(diǎn)其為158.6 1/dil。在第180 天第3次接種之后，在第3組中，GMT在第210天降低至270.2 1/dil，而在第6和7組中，GMT在 第210天分別顯著增加至8939.4 1/dil和9015.6 1/dil。對于第3和7組，毒素 B的GMT (通過 TNA測量)從第0天到第60天增加，在該點(diǎn)它們分別為466.3 Vdil和415.0 Vdil。對于第6 組，第210天前的最高GMT在第30天(而不是第60天)達(dá)到，在該點(diǎn)其為351.1 1/dil。在第180 天第3次接種之后，在第3組中，GMT在第210天降低至164.4 1/dil，而在第6和7組中，GMT在 第 210 天分別增加至 1488.4 1/dil 和 2070.3 1/dil。
[0060] 在包括在第210天分析中的第3、6和7組中，在年齡為40-64歲的受試者和年齡為 65-75歲的受試者中，毒素 A或B的TNA GMT沒有顯著差異。
[0061] 對于在基線呈血清反應(yīng)陽性的受試者，第3、6和7組中的受試者在第0天毒素 A的基 線611'分別為72.07 1/(111、44.55 1/(111和59.94 1/(111，毒素8的分別為161.8 1/(111、 79.311/dil和76.35 1/dil。在第30或60天，GMT往往比在基線呈血清反應(yīng)陰性的受試者的 GMT高許多倍地達(dá)到峰值。
[0062] 對于包括在第210天分析內(nèi)PPSI中的受試者，對第3、6和7組進(jìn)行了 TNA自助排序分 析(表4)。在第60天，第3組的毒素 A (66.9%)、毒素 B (58.7%)和毒素 A和B的組合物(63.0%) 的概率比第6或7組的排序高。
[0063] 表5中提供了在包括在第210天分析內(nèi)的PPSI中第3、6和7組的受試者的GMFR (通 過TNA測量)的概況。
[0064] 對于在第210天分析內(nèi)的PPSI中的受試者，對于毒素 A (通過TNA測量），在第3組中 與第0天相比，GMFR在第60天為最高(31.6)。第6組中，與第0天相比，GMFR在第30天為8.5,與 第0天相比，在第60天中為6.1，但之后與第0天相比，在第210天達(dá)到419.8。第7組中，與第0 天相比，GMFR在第60天為26.0，但之后與第0天相比，在第210天達(dá)到412.6。對于在第210天 分析內(nèi)的PPSI中的受試者，對于毒素 B (通過TM測量），在第3組中，與第0天相比，GMFR在第 30天為14.6,與第0天相比，在第60天為17.0。在第6組中，與第0天相比，GMFR在第30天為 17.8,與第0天相比，在第60天為13.3,與第0天相比，在第210天達(dá)到60.2。在第7組中，與第0 天相比，GMFR在第30天為14.2,與第0天相比，在第60天為16.7，與第0天相比，在第210天達(dá) 至。70.2。
[0065] TNA結(jié)果一血清轉(zhuǎn)化 在第60天，對于毒素 A，對于第3組中97.0% (64/66)的受試者、第6組中41.0% (25/61) 的受試者和第7組中82.5% (47/57)的受試者，存在血清轉(zhuǎn)化含4倍升高。（第3和7組中的受 試者在第30天接受接種;第6組的第2次接種在第7天）。相比之下，在第60天，對于毒素 B，在 W下治療組間血清轉(zhuǎn)化含4倍升高相似:第3組中63.6% (42/66)的受試者、第6組中57.4% (35/61)的受試者和第7組中63.2% (36/57)的受試者。在第60天，對于毒素 A和B的組合物， 第3組中62.1% (41/66)的受試者、第6組中31.1% (19/61)的受試者和第7組中56.1% (32/ 57)的受試者，存在血清轉(zhuǎn)化含4倍升高。表6中提供了在包括在第210天分析內(nèi)PPSI中的受 試者中第60天/第0天、第180天/第0天和第210天/第0天對于毒素 A和B的組合物的含4倍血 清轉(zhuǎn)化率(通過TM測量)的匯總。
[0066] 在包括在第210天分析內(nèi)的第3、6和7組的FASI中，年齡為40-64歲的受試者和年齡 為65-75歲的受試者的TNA血清轉(zhuǎn)化率沒有顯著差異(附錄15,表15.56)。
[0067] 在包括在第210天分析內(nèi)的FASI中，在基線對毒素 A呈血清反應(yīng)陽性且與第0天相 比在第60天具有含4倍血清轉(zhuǎn)化的受試者的百分比，在第3組中為受試者的100%、在第6組 中為受試者的96.0% (24/25)，在第7組中為受試者的100% (附錄15,表15.59)。包括在第 210天分析內(nèi)的FASI中，在基線對毒素 B呈血清反應(yīng)陽性且與第0天相比在第60天具有> 4 倍血清轉(zhuǎn)化的受試者的百分比，在第3組中為受試者的96.2% (25/26)，在第6和7組中為受 試者的100%。在包括在第210天分析內(nèi)的FASI中，在基線對毒素 A呈血清反應(yīng)陰性且與第0天 相比在第60天具有含4倍血清轉(zhuǎn)化的受試者的百分比，在第3組中為受試者的95.1% (78/ 82 )，在第6組中為受試者的25.0% (17/68 )，在第7組中為受試者的80.0% (60/75)。包括在 第210天分析內(nèi)的FASI中，在基線對毒素 B呈血清反應(yīng)陰性且與第0天相比在第60天具有> 4倍血清轉(zhuǎn)化的受試者的百分比，第7組中為45.6% (31 /68)。
[006引II期結(jié)論 如在I期中一樣，在II期中的結(jié)果繼續(xù)支持疫苗的安全性。未鑒定出安全性信號，總體 耐受性概況是可接受的，并且與I期相當(dāng)。具體地說，報(bào)告SAE的受試者數(shù)在組間相當(dāng)；沒有 被視為與接種有關(guān)的SAE"4名受試者在研究期間死亡，但是不認(rèn)為死亡與接種有關(guān)。少數(shù)受 試者報(bào)告了導(dǎo)致研究中止的AE。誘發(fā)的反應(yīng)(具體地說注射部位疼痛和肌痛的全身反應(yīng))在 第180天最后一次接種后在第6和7組中稍微較高。生物學(xué)上重要的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)大多與基礎(chǔ) 醫(yī)學(xué)病況有關(guān)。
[0069] 在所有3個(gè)方案，通過化ISA和TNA，疫苗制劑對于毒素 A和B是免疫原性的。免疫應(yīng) 答是穩(wěn)健的，并且在第3和7組中繼續(xù)增加直到第60天，和在第6組中直到第30天。免疫應(yīng)答 在第3組中在第210天仍然高。與毒素 A相比，有更多在基線對毒素 B呈血清反應(yīng)陽性的受試 者?？偟膩碚f，在受試者可能有最大CDI風(fēng)險(xiǎn)期間，通過化ISA和TNA兩者測量，方案第0、7、30 天(第3組)誘導(dǎo)最佳免疫應(yīng)答。