一種光控藥物釋放的微針制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及高分子領(lǐng)域，特別涉及一種光控藥物釋放的微針制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]微針(Microneedles)即微小的針，微針是通過微納米加工技術(shù)制得，微針為微型針尖結(jié)構(gòu)，微針的尺寸為微米級，其直徑在30_80μπι，長度ΙΟΟμπι以上?，F(xiàn)有的制備微針的材料可以為金屬、硅、二氧化硅、陶瓷和玻璃等。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域微針有著廣泛的應(yīng)用，如藥物傳輸系統(tǒng)中的微針貼片等。微針不但體積微小，而且有著傳統(tǒng)方法不可比擬的特性，如精確、無痛、高效及便利。這極大推動了生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展。
[0003]皮膚角質(zhì)層是經(jīng)皮給藥機制最主要的障礙，傳統(tǒng)的物理促滲方法都是通過破壞皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的有序排列，傳統(tǒng)促滲方法如離子導(dǎo)入、電穿孔、超聲促滲、壓力波促滲等，而使藥物穿透皮膚角質(zhì)層。微針的透皮促滲機制不同于傳統(tǒng)的物理促滲方法，在很小的面積上它同時覆蓋數(shù)百根微針，刺穿皮膚角質(zhì)層形成垂直于皮膚的通道，微針利用這些微小的通道來增加藥物的透皮吸收率。這些微小的通道不僅對皮膚無損傷，更符合皮膚的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，更有助于增加皮膚的滲透性。
[0004]在實現(xiàn)本發(fā)明的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)至少存在以下問題:
[0005]現(xiàn)有的微針上所攜帶的藥物由于不能控制藥物何時釋放，使得藥物可能在未達到適合的位置時，已經(jīng)失效了，降低了微針的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了解決現(xiàn)有技術(shù)微針不能控制藥物何時釋放的問題，本發(fā)明實施例提供了一種光控藥物釋放的微針制備方法。所述技術(shù)方案如下:
[0007]本發(fā)明實施例提供了一種光控藥物釋放的微針制備方法，所述方法包括:
[0008]制備偶氮苯光敏聚合物:將擴鏈后的對羥基乙氧基偶氮苯與聚丙烯酰氯進行共聚反應(yīng)得到所述偶氮苯光敏聚合物；
[0009]制備環(huán)糊精修飾的藥物模板:將3-氨基環(huán)糊精與藥物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到所述環(huán)糊精修飾的藥物模板，所述藥物為氨基酸類藥物，所述3-氨基環(huán)糊精與所述藥物的物質(zhì)的量的比為1:(1.1±0.2);
[0010]制備聚合物/藥物分子絡(luò)合物:將所述偶氮苯光敏聚合物與所述環(huán)糊精修飾的藥物模板混合攪拌并透析得到所述聚合物/藥物分子絡(luò)合物，所述偶氮苯光敏聚合物與所述藥物模板的物質(zhì)的量的比為1: (1.5 ±0.2);
[0011 ]制備表面氨基化的聚乳酸微針:在微針母模上覆蓋一層聚乳酸顆粒，在所述聚乳酸顆粒上覆蓋一層聚四氟乙烯薄板后進行熱壓處理，得到具有微針結(jié)構(gòu)的材料;再將所述具有微針結(jié)構(gòu)的材料放入含有0.5mg/mL聚乙烯亞胺的氯化鈉溶液中浸泡20min，最后用超純水洗凈所述具有微針結(jié)構(gòu)的材料的表面殘留溶液后用氮氣吹干，即得所述表面氨基化的聚乳酸微針；
[0012]將所述聚乳酸微針作為沉積基底，以聚合物/藥物分子絡(luò)合物溶液作為聚陰離子電解質(zhì)，以殼聚糖溶液作為聚陽離子電解質(zhì)進行層層自組裝，得到光控藥物釋放的微針，所述聚合物/藥物分子絡(luò)合物溶液的溶質(zhì)為所述聚合物/藥物分子絡(luò)合物，所述聚合物/藥物分子絡(luò)合物溶液的溶劑為超純水，所述殼聚糖溶液的溶質(zhì)為殼聚糖，所述殼聚糖溶液的溶劑為超純水。
[0013]具體地，所述擴鏈后的對羥基乙氧基偶氮苯的制備包括:
[0014]在容器中將對羥基乙氧基偶氮苯、6-氯正己醇、碳酸鉀和碘化鉀以5:19:13:3的摩爾比混合并用二甲基亞砜溶解，將所述容器置于I1tC的油浴鍋中，攪拌7h，得到擴鏈后的對輕基乙氧基偶氣苯溶液；
[0015]將所述擴鏈后的對羥基乙氧基偶氮苯溶液進行過濾、干燥后溶解于甲苯中，加熱至沸騰后過濾，得到純凈的所述擴鏈后的對羥基乙氧基偶氮苯。
[0016]具體地，所述對羥基乙氧基偶氮苯的制備方法為:將物質(zhì)的量比為5:16的對氨基乙氧基苯與濃度為36 %的濃鹽酸混合，再加入去離子水調(diào)成糊狀，進行冰浴，冰浴溫度為O?5 °C，得到第一產(chǎn)物；
[0017]將亞硝酸鹽溶解于去離子水中，進行冰浴，冰浴溫度為O?5°C，得到第二產(chǎn)物；
[0018]將苯酚和氫氧化鈉混合后溶解于去離子水中，得到混合物，將所述混合物進行冰浴，冰浴溫度為O?5°C，將冰浴后的所述混合物的pH值調(diào)至2-3，得到第三產(chǎn)物，其中，所述苯酚與所述氫氧化鈉的物質(zhì)的量比為9:25;
[0019]按照所述第二產(chǎn)物所用原料亞硝酸鹽與所述第一產(chǎn)物所用原料對氨基乙氧基苯的物質(zhì)的量比為3:2，所述第三產(chǎn)物所用原料苯酚與所述第一產(chǎn)物所用原料對氨基乙氧基苯的物質(zhì)的量比為1:1，將所述第一產(chǎn)物、所述第二產(chǎn)物和所述第三產(chǎn)物混合，加入無水乙醇，在75 °C下攪拌至所述第一產(chǎn)物、所述第二產(chǎn)物和所述第三產(chǎn)物溶解，再加超純水?dāng)嚢柚辆w完全析出，停止攪拌并冷卻至室溫后進行過濾，得到所述對羥基乙氧基偶氮苯。
[0020]具體地，所述聚丙烯酰氯的制備方法包括:將丙烯酰氯與環(huán)己烷以2:3的體積比混合，加入質(zhì)量為丙烯酰氯百分之一的偶氮二異丁腈作為引發(fā)劑，在氮氣氛圍下于70°C油浴中通過磁力攪拌6h后，自然冷卻至室溫，去除上層清液，取下層粘稠物質(zhì)干燥后，得到所述聚丙烯酰氯。
[0021]具體地，所述擴鏈后的對羥基乙氧基偶氮苯與聚丙烯酰氯進行共聚反應(yīng)的方法包括:所述擴鏈后的對羥基乙氧基偶氮苯與所述聚丙烯酰胺按照摩爾比為12:11加入二甲基甲酰胺中，待所述擴鏈后的對乙氧基偶氮苯與所述聚丙烯酰氯完全溶解后加入過量的三乙胺，并在惰性氣體保護下進行攪拌，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除所述二甲基甲酰胺后，進行干燥，得到所述偶氮苯光敏聚合物。
[0022]具體地，所述微針母模的制備方法包括:將聚二甲基硅氧烷的預(yù)聚體攪拌均勻，通過抽真空去除所述聚二甲基硅氧烷的預(yù)聚體中的氣泡，將去泡后的所述聚二甲基硅氧烷的預(yù)聚體澆注在具有微針結(jié)構(gòu)的模具上并進行固化，將固化后的所述聚二甲基硅氧烷的預(yù)聚體與所述模具剝離，得到所述微針母模。
[0023]具體地，所述環(huán)糊精修飾的藥物模板的制備方法包括:將摩爾比為49:54的所述3-氨基環(huán)糊精與所述藥物在45°C溫度下混合進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到反應(yīng)液，向所述反應(yīng)液中滴加稀鹽酸并將所述反應(yīng)液的PH值調(diào)節(jié)至4-5之間，在45°C下避光磁力攪拌48小時，冷卻至室溫，并倒入透析袋中透析48?72小時，將所述透析后的溶液經(jīng)過冷凍干燥后得到環(huán)糊精修飾的藥物模板。
[0024]具體地，所述聚陽離子電解質(zhì)為濃度0.5mg/mL且pH值為2.8的殼聚糖溶液。
[0025]具體地，所述聚陰離子電解質(zhì)為濃度0.5mg/mL且pH值為2.8的聚合物/藥物分子絡(luò)合物溶液。
[0026]具體地，所述氯化鈉溶液的濃度為0.15mg/mL。
[0027]本發(fā)明實施例提供的技術(shù)方案帶來的有益效果是:本發(fā)明實施例提供的光控藥物釋放的微針的制備方法，其中，偶氮苯具有獨特的光學(xué)性質(zhì)，在紫外-可見光照射下，偶氮苯會發(fā)生可逆的順反異構(gòu)變化，在低能態(tài)時，偶氮苯中的偶氮基團以反式結(jié)構(gòu)存在，經(jīng)過紫外光照后，偶氮基團會發(fā)生異構(gòu)化而成為順勢結(jié)構(gòu)，這種順式結(jié)構(gòu)經(jīng)過可見光照或者加熱后又可以恢復(fù)到反式結(jié)構(gòu)，兩種構(gòu)型的偶氮苯分子具有明顯不同的紫外可見吸收光譜。環(huán)糊精由6個D-吡喃葡萄糖單元通過α_1，4糖苷鍵形成的“錐筒”狀分子很容易識別并包結(jié)反式偶氮苯，形成主客體包合物。本發(fā)明通過將層層自組裝技術(shù)和主客體作用結(jié)合起來，制備了一種光響應(yīng)的層層自組裝多層膜，載藥和釋藥過程均是通過高分子鏈上的偶氮苯官能團與α環(huán)糊精修飾的藥物模板之間的主客體作用實現(xiàn)的。首先將模型藥物小分子通過共價鍵接枝到α環(huán)糊精上，再將此藥物模板負載到線型高分子中，得到聚丙烯酸接枝的偶氮苯的高聚物，該自組裝多層膜在紫外光的照射下能夠控制性地釋放裝載藥物模板分子，而在可見光照射下又能將其重新捕獲，進而展現(xiàn)精確可控的藥物釋放行為。
【附圖說明】
[0028]為了更清楚地說明本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案，下面將對實施例描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0029]圖1是本發(fā)明實施例一提供的微針母模的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0030]圖2是本發(fā)明實施例一提供的光控藥物釋