技術(shù)特征：

1.一種包含至少兩條多肽鏈的結(jié)合蛋白，其中所述多肽鏈配對(duì)形成能夠結(jié)合兩個(gè)或更多個(gè)抗原的類IgG分子，其中所述第一多肽鏈包含VL_A、CL、VH_B及CH1，其中VL是輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，CL是輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域，VH是重鏈可變結(jié)構(gòu)域，CH1是所述重鏈的第一恒定結(jié)構(gòu)域，A是第一抗原，并且B是第二抗原。

2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含三條多肽鏈，其中所述第二多肽鏈包含VH_A和CH1，并且其中所述第三多肽鏈包含VL_B和CL。

3.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含兩條多肽鏈，并且其中所述第二多肽鏈包含VH_A、CH1、VL_B及CL。

4.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白另外包含F(xiàn)c。

5.如權(quán)利要求4所述的結(jié)合蛋白，其中所述Fc是人IgG1的Fc。

6.如權(quán)利要求4所述的結(jié)合蛋白，其中所述Fc是根據(jù)SEQ ID NO:20。

7.如權(quán)利要求4所述的結(jié)合蛋白，其中所述Fc是變體Fc。

8.如權(quán)利要求1、2或3所述的結(jié)合蛋白，其另外包含至少一個(gè)多肽連接子。

9.如權(quán)利要求8所述的結(jié)合蛋白，其中所述至少一個(gè)多肽連接子選自由以下組成的組：G、GS、SG、GGS、GSG(SEQ ID NO:26)、SGG、GGG、GGGS、SGGG、GGGGS、GGGGSGS(SEQ ID NO:28)、GGGGSGGS、GGGGSGGGGS、GGGGSGGGGSGGGGS、AKTTPKLEEGEFSEAR、AKTTPKLEEGEFSEARV、AKTTPKLGG、SAKTTPKLGG、AKTTPKLEEGEFSEARV、SAKTTP、SAKTTPKLGG、RADAAP、RADAAPTVS、RADAAAAGGPGS、RADAAAA(G₄S)₄、SAKTTP、SAKTTPKLGG、SAKTTPKLEEGEFSEARV、ADAAP、ADAAPTVSIFPP、TVAAP、TVAAPSVFIFPP、QPKAAP、QPKAAPSVTLFPP、AKTTPP、AKTTPPSVTPLAP、AKTTAP、AKTTAPSVYPLAP、ASTKGP、ASTKGPSVFPLAP、GENKVEYAPALMALS、GPAKELTPLKEAKVS及GHEAAAVMQVQYPAS。

10.如權(quán)利要求2所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白由以第一多肽鏈構(gòu)建體:第二多肽鏈構(gòu)建體:第三多肽鏈構(gòu)建體的摩爾比選自由1:1:1、1:1.5:1.5或1:3:3組成的組的第一多肽鏈構(gòu)建體、第二多肽鏈構(gòu)建體及第三多肽鏈構(gòu)建體制備。

11.如權(quán)利要求2所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VL_A-CL-VH_B-CH1-Fc，所述第二多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VH_A-CH1，并且第三多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VL_B-CL。

12.如權(quán)利要求2所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VH_B-CH1-VL_A-CL-Fc，所述第二多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VH_A-CH1，并且所述第三多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VL_B-CL。

13.如權(quán)利要求3所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白由以第一多肽鏈構(gòu)建體:第二多肽鏈構(gòu)建體的摩爾比選自由1:1、1:1.5或1:3組成的組的第一多肽鏈構(gòu)建體和第二多肽鏈構(gòu)建體制備。

14.如權(quán)利要求3所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VL_A-CL-VH_B-CH1-Fc，并且所述第二多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VH_A-CH1-VL_B-CL。

15.如權(quán)利要求3所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VH_B-CH1-VLA-CL-Fc，并且所述第二多肽鏈從氨基末端到羧基末端包含VL_B-CL-VH_A-CH1。

16.如權(quán)利要求11或14所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽鏈的CL與VH_B直接融合。

17.如權(quán)利要求11或14所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽鏈的CL經(jīng)由氨基酸或寡肽連接子連接至VH_B。

18.如權(quán)利要求12或15所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽鏈的CH1與VL_A直接融合。

19.如權(quán)利要求12或15所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽鏈的CH1經(jīng)由氨基酸或寡肽連接子連接至VL_A。

20.如權(quán)利要求17或19所述的結(jié)合蛋白，其中所述連接子選自由以下組成的組：G、GS、SG,GGS、GSG(SEQ ID NO:26)、SGG、GGG、GGGS、SGGG、GGGGS、GGGGSGS(SEQ ID NO:28)、GGGGSGGS、GGGGSGGGGS、GGGGSGGGGSGGGGS、AKTTPKLEEGEFSEAR、AKTTPKLEEGEFSEARV、AKTTPKLGG、SAKTTPKLGG、AKTTPKLEEGEFSEARV、SAKTTP、SAKTTPKLGG、RADAAP、RADAAPTVS、RADAAAAGGPGS、RADAAAA(G₄S)₄、SAKTTP、SAKTTPKLGG、SAKTTPKLEEGEFSEARV、ADAAP、ADAAPTVSIFPP、TVAAP、TVAAPSVFIFPP、QPKAAP、QPKAAPSVTLFPP、AKTTPP、AKTTPPSVTPLAP、AKTTAP、AKTTAPSVYPLAP、ASTKGP、ASTKGPSVFPLAP、GENKVEYAPALMALS、GPAKELTPLKEAKVS及GHEAAAVMQVQYPAS。

21.如權(quán)利要求20所述的結(jié)合蛋白，其中所述連接子選自由SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:28組成的組。

22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的結(jié)合蛋白，其中所述多肽鏈形成單體類IgG分子。

23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合選自由以下組成的組的細(xì)胞因子對(duì)：IL-1α和IL-1β；IL-12和IL-18；TNFα和IL-23；TNFα和IL-13；TNF和IL-18；TNF和IL-12；TNF和IL-1β；TNF和MIF；TNF和IL-6；TNF和IL-6受體；TNF和IL-17；IL-17和IL-20；IL-17和IL-23；TNF和IL-15；TNF和VEGF；VEGFR和EGFR；IL-13和IL-9；IL-13和IL-4；IL-13和IL-5；IL-13和IL-25；IL-13和TARC；IL-13和MDC；IL-13和MIF；IL-13和TGF-β；IL-13和LHR激動(dòng)劑；IL-13和CL25；IL-13和SPRR2a；IL-13和SPRR2b；IL-13和ADAM8；以及TNFα和PGE4；IL-13和PED2；TNF和PEG2。

24.如權(quán)利要求23所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白結(jié)合人IL-17和人IL-20。

25.如權(quán)利要求24所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含來源于抗IL-17抗體LY和抗IL-20抗體15D2的可變重鏈和可變輕鏈。

26.如權(quán)利要求2所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含含有選自由SEQ ID NO:15、25和27組成的組的氨基酸序列的第一多肽鏈；含有根據(jù)SEQ ID NO:21的氨基酸序列的第二多肽鏈；及含有根據(jù)SEQ ID NO:23的序列的第三多肽鏈。

27.如權(quán)利要求3所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含含有選自由SEQ ID NO:15、25和27組成的組的氨基酸序列的第一多肽鏈，及含有選自由SEQ ID NO:29、30及31組成的組的氨基酸序列的第二多肽鏈。

28.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合選自由以下組成的組的靶標(biāo)對(duì)：CD138和CD20；CD138和CD40；CD19和CD20；CD20和CD3；CD3和CD33；CD16和CD33；CD3和CD133；CD38和CD138；CD38和CD20；CD20和CD22；CD38和CD40；CD40和CD20；CD-8和IL-6；CSPG和RGMA；CTLA-4和BTNO2；IGF1和IGF2；IGF1/2和Erb2B；IGF-1R和EGFR；EGFR和CD13；IGF-1R和ErbB3；EGFR-2和IGFR；VEGFR-2和Met；VEGF-A和血管生成素-2(Ang-2)；IL-12和TWEAK；IL-13和IL-1β；MAG和RGM A；NgR和RGM A；NogoA和RGM A；OMGp和RGM A；PDL-1和CTLA-4；PD-1和CTLA-4；PD-1和TIM-3；CD137和CD20；CD137和EGFR；CD137和Her-2；CD137和PD-1；CD137和PDL-1；VEGF和PD-L1；Lag-3和TIM-3；OX40和PD-1；TIM-3和PDL-1；EGFR和DLL-4；PDGFR和VEGF；EpCAM和CD3；Her2和CD3；CD19和CD3；EGFR和Her3；CD16a和CD30；CD30和PSMA；EGFR和CD3；CEA和CD3；TROP-2和HSG；TROP-2和CD3；VEGF和EGFR；HGF和VEGF；VEGF和VEGF(相同或不同表位)；EGFR和cMet；PDGF和VEGF；VEGF和DLL-4；OX40和PD-L1；ICOS和PD-1；ICOS和PD-L1；Lag-3和PD-1；Lag-3和PD-L1；Lag-3和CTLA-4；ICOS和CTLA-4；CD47和CD20；RGM A和RGM B；Te38和TNFα；TNFα和Blys；TNFα和CD-22；TNFα和CTLA-4結(jié)構(gòu)域；TNFα和GP130；TNFα和IL-12p40；及TNFα和RANK配體。

29.如權(quán)利要求28所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人CD3和人CD20。

30.如權(quán)利要求29所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含來源于抗CD3抗體OKT3和抗CD20抗體奧法木單抗的可變重鏈和可變輕鏈。

31.如權(quán)利要求2所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含含有選自由SEQ ID NO:41和48組成的組的氨基酸序列的第一多肽鏈；含有根據(jù)SEQ ID NO:44的氨基酸序列的第二多肽鏈；及含有根據(jù)SEQ ID NO:46的氨基酸序列的第三多肽鏈。

32.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合CTLA-4上的一個(gè)或多個(gè)表位。

33.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合PD-1上的一個(gè)或多個(gè)表位。

34.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合T細(xì)胞上作為免疫檢查點(diǎn)蛋白的蛋白質(zhì)上的一個(gè)或多個(gè)表位。

35.如權(quán)利要求34所述的結(jié)合蛋白，其中所述免疫檢查點(diǎn)蛋白選自由以下組成的組：TIM-3、Lag3、ICOS、BTLA、CD160、2B4、KIR、CD137、CD27、OX40、CD40L及A2aR。

36.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合涉及免疫檢查點(diǎn)活性的蛋白質(zhì)上的一個(gè)或多個(gè)表位。

37.如權(quán)利要求36所述的結(jié)合蛋白，其中所述蛋白質(zhì)選自由以下組成的組：PD-L1、PD-L2、半乳糖凝集素9、HVEM、CD48、B7-1、B7-2、ICOSL、B7-H3、B7-H4、CD137L、OX40L、CD70及CD40。

38.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的結(jié)合蛋白，其中相對(duì)于單特異性抗體或抗體片段，所述結(jié)合蛋白以類似或更高的親和力結(jié)合至每一抗原。

39.如權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白與選自由以下組成的組的試劑偶聯(lián)：免疫粘附分子、顯影劑、治療劑及細(xì)胞毒性劑。

40.一種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的結(jié)合蛋白及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。

41.一種治療或預(yù)防有需要的受試者的炎性疾病、自體免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、敗血癥、代謝障礙或脊髓損傷的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的如權(quán)利要求40所述的藥物組合物。

42.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述炎性疾病、自體免疫性疾病或神經(jīng)退行性疾病選自由以下組成的組：哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病或帕金森氏病。

43.根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的結(jié)合蛋白的用途，所述結(jié)合蛋白用于制造供治療或預(yù)防炎性疾病、自體免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥或脊髓損傷用的藥物。

44.如權(quán)利要求43所述的用途，其中所述炎性疾病、自體免疫性疾病或神經(jīng)退行性疾病選自由以下組成的組：哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病或帕金森氏病。

45.如權(quán)利要求2所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含含有根據(jù)SEQ ID NO:87的氨基酸序列的第一多肽鏈；含有根據(jù)SEQ ID NO:89的氨基酸序列的第二多肽鏈；及含有根據(jù)SEQ ID NO:91的序列的第三多肽鏈。

46.如權(quán)利要求23所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人TNF和人IL-17。

47.如權(quán)利要求2所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含含有根據(jù)SEQ ID NO:92的氨基酸序列的第一多肽鏈；含有根據(jù)SEQ ID NO:95的氨基酸序列的第二多肽鏈；及含有根據(jù)SEQ ID NO:97的序列的第三多肽鏈。

48.如權(quán)利要求28所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人CTLA-4和人PD-1。

49.一種治療有需要的受試者的選自由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、骨質(zhì)疏松癥、中風(fēng)、肝病及口腔癌組成的組的疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合IL-17和IL-20。

50.一種治療有需要的受試者的B細(xì)胞癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合CD3和CD20。

51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述B細(xì)胞癌癥選自由以下組成的組：霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、前體B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤、成熟B細(xì)胞贅瘤、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、皮膚濾泡中心淋巴瘤、邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞性骨髓瘤、移植后淋巴增生病癥、移瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥及間變性大細(xì)胞淋巴瘤。

52.一種治療有需要的受試者的自體免疫性疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合TNF和IL-17。

53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述自體免疫性疾病選自由以下組成的組：克羅恩氏病、牛皮癬(包括斑塊狀牛皮癬)、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎)、多發(fā)性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)病變、全身性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、敗血癥、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)元再生、脊髓損傷、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥、呼吸道病癥哮喘、過敏性和非過敏性哮喘、由感染引起的哮喘、由感染呼吸道合胞病毒(RSV)引起的哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、涉及氣道炎癥的病狀、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、纖維化和過量粘液產(chǎn)生、囊性纖維化、肺纖維化、異位性病癥、異位性皮炎、蕁麻疹、濕疹、過敏性鼻炎、過敏性腸胃炎、炎性和/或自體免疫性皮膚病狀、炎性和/或自體免疫性胃腸器官病狀、炎性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性和/或自體免疫性肝病、肝硬化、肝纖維化、由乙型和/或丙型肝炎病毒引起的肝纖維化、硬皮病、腫瘤或癌癥、肝細(xì)胞癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、病毒感染、細(xì)菌感染、寄生蟲感染、HTLV-1感染、1型保護(hù)性免疫反應(yīng)表達(dá)的抑制以及在疫苗接種期間1型保護(hù)性免疫反應(yīng)表達(dá)的抑制。

54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述自體免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡或多發(fā)性硬化。

55.一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合CTLA-4和PD-1。

56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤、腎癌、前列腺癌、胰腺癌、乳癌、結(jié)腸癌、肺癌、食道癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病、淋巴瘤及其它贅生性惡性疾病。

57.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合蛋白，其中所述第一多肽包含VL_A-CL-(X1)n-VH_B-CH1-(X2)n，其中VLA是mAb A的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，CL是輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域，X1表示氨基酸或寡肽連接子，VH_B是mAb B的重鏈可變結(jié)構(gòu)域，CH1是所述重鏈的第一恒定結(jié)構(gòu)域，X2表示Fc區(qū)或不同的二聚化結(jié)構(gòu)域，并且n是0或1。