本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種制備如式I所示的利福霉素S衍生物的方法。

背景技術(shù)：

利福霉素是1957年意大利利培提公司從地中海鏈霉菌培養(yǎng)液中分離而得的混合物(可分離得到A、B、C、D、E 5種成分，其中主要成分為利福霉素B)，由其成分利福霉素B轉(zhuǎn)化的利福霉素SV(第一種半合成利福霉素)是一種高效的主要抗革蘭陽(yáng)性菌及結(jié)核分枝桿菌的抗生素，隨后又以利福霉素SV為母核合成了利福平、利福定、利福布汀、利福昔明、利福噴丁、利福拉齊等利福霉素S類(lèi)衍生物，其中只有利福布汀和利福拉齊是對(duì)抗耐藥及抗艾滋病病發(fā)癥有效的藥物。利福布汀為利福霉素S衍生物中的螺旋哌啶衍生物，對(duì)結(jié)核桿菌的抑制作用比利福平約強(qiáng)4倍，主要用于分歧桿菌的肺部感染，對(duì)利福平耐藥的結(jié)核桿菌菌株有效，可用于耐藥，復(fù)治結(jié)核病例，細(xì)胞內(nèi)分歧桿菌感染及艾滋病的治療，而其它品種則主要偏重于抗結(jié)核和抗麻風(fēng)等。由此可見(jiàn)，利福霉素S衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。

文獻(xiàn)US4219478介紹了在有機(jī)溶劑中，3-氨基-4-亞胺利福霉素S、4-哌啶酮的衍生物與乙酸銨/鋅粉混合在一起反應(yīng)，得到相應(yīng)的利福霉素S衍生物，最好的結(jié)果是經(jīng)過(guò)一夜反應(yīng)，得到的產(chǎn)物收率為64％，該方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率較低，成本高。

文獻(xiàn)j.Antibiot1981.34.1033介紹了在有機(jī)溶劑中，3-氨基-4-亞胺利福霉素S、4-哌啶酮的衍生物與乙酸銨/鋅粉混合在一起，室溫下反應(yīng)10小時(shí)得到相應(yīng)的利福霉素S衍生物，得到的產(chǎn)物收率小于82％，該方法反應(yīng)時(shí)間也較長(zhǎng)，生產(chǎn)效率較低。

文獻(xiàn)Journal of Lnbelled Compounds and Radiopharmaceuticals-Vol.XXIV，NO.11.1347還介紹了在有機(jī)溶劑中，3-氨基-4-亞胺利福霉素S、4-哌啶酮的衍生物與乙酸銨/鋅粉混合在一起，在5℃下反應(yīng)64小時(shí)得到相應(yīng)的利福霉素S衍生物，該方法反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，生產(chǎn)效率低。

由上述現(xiàn)有技術(shù)可知，目前常用的制備利福霉素S衍生物的方法是在有機(jī)溶劑中，乙酸銨與鋅粉的作用下，3-氨基-4-亞胺利福霉素S與4-哌啶酮的衍生物反應(yīng)得到相應(yīng)的利福霉素S衍生物，但該方法所需反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率低；并且目前多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的制備利福霉素S衍生物的方法均是在此基礎(chǔ)上調(diào)整反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，但無(wú)論是調(diào)整反應(yīng)溫度還是延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，利福霉素S衍生物的收率仍然相對(duì)較低。

本發(fā)明的研究團(tuán)隊(duì)在制備利福霉素S衍生物的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，鋅粉有較強(qiáng)的還原性，原料3-氨基-4-亞胺利福霉素S中4位的亞胺基團(tuán)在鋅粉的作用下很容易被還原為氨基，還原產(chǎn)物為3,4-二胺基利福霉素S，而3,4-二胺基利福霉素S不再會(huì)進(jìn)行縮合反應(yīng)；另外，由于有乙酸銨存在，原料3-氨基-4-亞胺利福霉素S中25位的酯基能被水解為相應(yīng)的醇(參見(jiàn)本發(fā)明實(shí)施例1)，產(chǎn)生雜質(zhì)并導(dǎo)致原料3-氨基-4-亞胺利福霉素S的利用率低，產(chǎn)物收率低，因此本發(fā)明的研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為加料順序在該反應(yīng)中尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種制備利福霉素S衍生物的方法，采用一定的加料方式，避免了3-氨基-4-亞胺利福霉素S 4位的亞胺被還原為氨基、25位的酯基被水解為相應(yīng)的醇。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

制備利福霉素S衍生物的方法，所述利福霉素S衍生物的分子式如式I所示，按照一定的加料方式，式II所示的3-氨基-4-亞胺利福霉素S與式III所示的4-哌啶酮的衍生物在有機(jī)溶劑、乙酸銨及鋅粉存在下，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到利福霉素S衍生物；所述加料方式為：所述3-氨基-4-亞胺利福霉素S在最后一步加入反應(yīng)體系中；采用該加料方式，利福霉素S衍生物收率達(dá)80％以上，含量達(dá)到95％以上；反應(yīng)式如下：

其中，式Ⅰ和式Ⅲ中R為H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂。

作為優(yōu)選的方法，所述加料方式為：所述3-氨基-4-亞胺利福霉素S是單獨(dú)，或者與有機(jī)溶劑的混合物，或者與4-哌啶酮衍生物的混合物，或者與4-哌啶酮衍生物和有機(jī)溶劑的混合物加入反應(yīng)體系。

作為優(yōu)選的方法，所述加料方式為：先加入有機(jī)溶劑、乙酸銨和鋅粉，再加入4-哌啶酮衍生物，最后加入3-氨基-4-亞胺利福霉素S或者3-氨基-4-亞胺利福霉素S與有機(jī)溶劑的混合物。

作為優(yōu)選的方法，所述加料方式為：先加入有機(jī)溶劑、乙酸銨和鋅粉，最后加入3-氨基-4-亞胺利福霉素S與4-哌啶酮衍生物的混合物或者3-氨基-4-亞胺利福霉素S、4-哌啶酮衍生物與有機(jī)溶劑的混合物。

作為優(yōu)選的方法，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氫呋喃中的一種或多種。

作為優(yōu)選的方法，所述的加料方式中加料為緩慢加入，優(yōu)選的，所述加料時(shí)間為20-120分鐘。

作為優(yōu)選的方法，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-60℃，反應(yīng)溫度不需要低溫和高溫，這樣的反應(yīng)溫度使反應(yīng)條件不嚴(yán)苛，從生產(chǎn)成本的角度來(lái)說(shuō)，同現(xiàn)有技術(shù)相比，節(jié)約了大量的熱能。

作為優(yōu)選的方法，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間不低于2小時(shí)。

作為優(yōu)選的方法，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-40℃。

作為優(yōu)選的方法，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)。

作為優(yōu)選的方法，所述3-氨基-4-亞胺利福霉素S與4-哌啶酮的衍生物的摩爾比為1：1-5。

作為優(yōu)選的方法，所述3-氨基-4-亞胺利福霉素S與乙酸銨的摩爾比為1：0.5-5。

作為優(yōu)選的方法，所述3-氨基-4-亞胺利福霉素S與鋅粉的摩爾比為1：0.5-5。

本發(fā)明的目的之二在于提供工業(yè)化生產(chǎn)式I所示利福霉素S衍生物的方法，利用該方法生產(chǎn)安全高效。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

工業(yè)化生產(chǎn)式I所示利福霉素S衍生物的方法，運(yùn)用上述任一項(xiàng)所述的方法在生產(chǎn)系統(tǒng)中進(jìn)行生產(chǎn)，所述生產(chǎn)系統(tǒng)包括依次設(shè)置的反應(yīng)器(1)、分離裝置(2)、干燥裝置(3)和結(jié)晶裝置(4)，所述反應(yīng)器(1)設(shè)置有物料進(jìn)料管(11)，所述生產(chǎn)系統(tǒng)中的每個(gè)元件均通過(guò)物料管道密封連接。由于各元件依次設(shè)置且通過(guò)管道密封連接，在工業(yè)生產(chǎn)中，能夠節(jié)約物料轉(zhuǎn)移時(shí)間，避免物料暴漏在空氣中氧化污染等，能夠?qū)崿F(xiàn)高效安全的生產(chǎn)。

作為優(yōu)選的方案，所述生產(chǎn)系統(tǒng)中的每個(gè)元件均通過(guò)物料管道垂直密封連接。

有益效果：

本發(fā)明的制備利福霉素S衍生物的方法，采用一定的加料方式，避免了3-氨基-4-亞胺利福霉素S 4位的亞胺被還原及25位的酯基被水解，提高了物料3-氨基-4-亞胺利福霉素S的利用率，本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，相對(duì)反應(yīng)時(shí)間縮短，因此能夠高效率、高收率的得到利福霉素S衍生物，收率80％以上，含量達(dá)到95％以上，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低、雜質(zhì)多、成本高的問(wèn)題，且操作簡(jiǎn)單、高效和環(huán)保，有利于規(guī)模化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1工業(yè)化生產(chǎn)利福霉素S生產(chǎn)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，以下將參照附圖對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。

下述實(shí)施例中的收率均按具體各步驟的投料底物作為計(jì)算分母。

以下實(shí)施例中所用的原料3-氨基-4-亞胺利福霉素S可以在市場(chǎng)中購(gòu)得，也可按照如下方法進(jìn)行制備，反應(yīng)式如下：

以下實(shí)施例中所涉及的HPLC儀器及檢測(cè)條件如下：

儀器：LC-10ATVP

色譜柱：Agilent Eclipse XDB-C8 5um4.6×150mm

檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm

流動(dòng)相：0.1M磷酸二氫鉀-乙腈(體積比50：50)

流速：1.0ml/min

進(jìn)樣量：10μL

溫度：25℃

實(shí)施例1 3-氨基-4-亞胺利福霉素S在鋅粉、乙酸銨的作用下被還原及被水解

向反應(yīng)器內(nèi)加入乙酸乙酯400ml、乙酸銨2.2g、鋅粉2.2g、3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，50℃-60℃反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾，乙酸乙酯50ml洗滌，合并慮液，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，母液真空濃縮干。柱色譜分離，以正己烷與乙酸乙酯的混合液(正己烷與乙酸乙酯的體積比為20:1)進(jìn)行洗脫，分別得到3,4-二氨基利福霉素S及3-氨基-4-亞氨基-25-羥基利福霉素S。

3-氨基-4-亞胺利福霉素S 4位的亞胺在鋅粉作用下被還原為3,4-二氨基利福霉素S，3-氨基-4-亞胺利福霉素S 25位的酯基在乙酸銨的作用下被水解為相應(yīng)的醇即3-氨基-4-亞氨基-25-羥基利福霉素S，化學(xué)反應(yīng)如下所示：

實(shí)施例2 N-甲基-4-哌啶酮利福霉素S的制備

向反應(yīng)器內(nèi)加入乙酸乙酯400ml、乙酸銨2.2g、鋅粉2.2g、N-甲基-4- 哌啶酮7.3g(64.52mmol)，10℃-20℃攪拌10分鐘，然后緩慢加入3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，40分鐘加完后，20℃-30℃反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾，乙酸乙酯50ml洗滌，合并慮液，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干燥，異辛烷重結(jié)晶，得N-甲基-4-哌啶酮利福霉素S 32.3g，計(jì)算收率為93.2％，HPLC檢測(cè)含量為98.5％。

化學(xué)反應(yīng)如下所示：

作為工業(yè)化的生產(chǎn)，在生產(chǎn)系統(tǒng)(如圖1所示)中將生產(chǎn)放大X倍進(jìn)行生產(chǎn)，所述生產(chǎn)系統(tǒng)包括依次設(shè)置的反應(yīng)器1、分離裝置2、干燥裝置3和結(jié)晶裝置4，所述反應(yīng)器1設(shè)置有物料進(jìn)料管11，所述生產(chǎn)系統(tǒng)中的每個(gè)元件均通過(guò)物料管道密封連接。由于各元件依次設(shè)置且通過(guò)管道密封連接，在工業(yè)生產(chǎn)中，能夠節(jié)約物料轉(zhuǎn)移時(shí)間，避免物料暴漏在空氣中氧化污染等，同現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)相比，能夠?qū)崿F(xiàn)高效、安全的生產(chǎn)。

對(duì)比實(shí)施例2：向反應(yīng)器內(nèi)加入乙酸乙酯400ml、乙酸銨2.2g、鋅粉2.2g、N-甲基-4-哌啶酮7.3g(64.52mmol)、3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，20℃～30℃反應(yīng)6小時(shí)，過(guò)濾，乙酸乙酯50ml洗滌，合并慮液，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，異辛烷重結(jié)晶，僅僅得N-甲基-4-哌啶酮利福霉素S 28.3g，計(jì)算收率為81.6％，HPLC檢測(cè)含量為90.5％。

實(shí)施例3 4-哌啶酮利福霉素S的制備

向反應(yīng)器內(nèi)加入四氫呋喃200ml、乙酸銨6.6g、鋅粉6.6g，10℃-20℃攪拌10分鐘，緩慢滴加4-哌啶酮8.4g(84.50mmol)、3-氨基-4-亞胺利福霉素S30g(42.25mmol)、四氫呋喃200ml的溶液，120分鐘加完后，10℃-20℃反應(yīng)10小時(shí)，過(guò)濾，加入二氯甲烷300ml，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，正己烷重結(jié)晶，得4-哌啶酮利福霉素S 28.5g，計(jì)算收率為85.3％，HPLC檢測(cè)含量為98.8％。

化學(xué)反應(yīng)如下所示：

對(duì)比實(shí)施例3：向反應(yīng)器內(nèi)加入四氫呋喃400ml、乙酸銨6.6g、鋅粉6.6g、4-哌啶酮8.4g(84.50mmol)、3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，10℃-20℃反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾，加入二氯甲烷300ml，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，正己烷重結(jié)晶，得4-哌啶酮利福霉素S 20.6g，計(jì)算收率為61.6％，HPLC檢測(cè)含量為91.2％。

實(shí)施例4 N-乙基-4-哌啶酮利福霉素S的制備

向反應(yīng)器內(nèi)加入二氯甲烷400ml、乙酸銨22g、鋅粉22g、N-乙基-4-哌啶酮5.4g(42.25mmol)，10℃-20℃攪拌10分鐘，緩慢加入3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，120分鐘加完后，30℃-40℃反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，二 氯甲烷50ml洗滌，合并慮液，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，正己烷重結(jié)晶，得N-乙基-4-哌啶酮利福霉素S 27.9g，計(jì)算收率為80.7％，HPLC檢測(cè)含量為97.7％。

化學(xué)反應(yīng)如下所示：

對(duì)比實(shí)施例4：向反應(yīng)器內(nèi)加入二氯甲烷400ml、乙酸銨22g、鋅粉22g、N-乙基-4-哌啶酮5.4g(42.25mmol)、3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，30℃-40℃反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，二氯甲烷50ml洗滌，合并慮液，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，正己烷重結(jié)晶，得N-乙基-4-哌啶酮利福霉素S 21.5g，計(jì)算收率為62.3％，HPLC檢測(cè)含量為90.8％。

實(shí)施例5 N-異丙基-4-哌啶酮利福霉素S的制備

向反應(yīng)器內(nèi)加入甲醇400ml、乙酸銨4.4g、鋅粉4.4g、N-異丙基-4-哌啶酮29.8g(211.25mmol)，10℃-20℃攪拌10分鐘，緩慢加入3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，50分鐘加完后，40℃-50℃反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，加入二氯甲烷300ml，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，正庚烷重結(jié)晶，得N-異丙基-4-哌啶酮利福霉素S 28.7g，計(jì)算收率為81.6％，HPLC檢測(cè)含量為98.3％。

化學(xué)反應(yīng)如下所示：

對(duì)比實(shí)施例5：向反應(yīng)器內(nèi)加入甲醇400ml、乙酸銨4.4g、鋅粉4.4g、N-異丙基-4-哌啶酮29.8g(211.25mmol)、3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，40℃-50℃反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾，加入二氯甲烷300ml，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，正庚烷重結(jié)晶，得N-異丙基-4-哌啶酮利福霉素S18.4g，計(jì)算收率為52.3％，HPLC檢測(cè)含量為88.4％。

實(shí)施例6 N-異丁基-4-哌啶酮利福霉素S的制備

向反應(yīng)器內(nèi)加入乙酸乙酯400ml、乙酸銨2.2g、鋅粉2.2g、N-異丁基-4-哌啶酮19.65g(126.75mmol)，10℃-20℃攪拌10分鐘，緩慢加入3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，60分鐘加完后，50℃-60℃反應(yīng)6小時(shí)，過(guò)濾，乙酸乙酯50ml洗滌，合并慮液，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，異辛烷重結(jié)晶，得N-異丁基-4-哌啶酮利福霉素S 29.6g，計(jì)算收率為82.8％，HPLC檢測(cè)含量為97.3％。

化學(xué)反應(yīng)如下所示：

對(duì)比實(shí)施例6：向反應(yīng)器內(nèi)加入乙酸乙酯400ml、乙酸銨2.2g、鋅粉2.2g、N-異丁基-4-哌啶酮19.65g(126.75mmol)、3-氨基-4-亞胺利福霉素S 30g(42.25mmol)，50℃-60℃反應(yīng)7小時(shí)，過(guò)濾，乙酸乙酯50ml洗滌，合并慮液，用15％鹽酸水溶液300ml洗滌，再用5％碳酸鈉水溶液300ml洗滌，最后用水300ml洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮干，異辛烷重結(jié)晶，得N-異丁基-4-哌啶酮利福霉素S 19.2g，計(jì)算收率為53.7％，HPLC檢測(cè)含量為89.7％。

最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。