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      酪氨酸激酶抑制劑及其制備方法和用途與流程

      文檔序號(hào):12398589閱讀:來源:國(guó)知局

      技術(shù)特征:

      1.具有式I結(jié)構(gòu)特征的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體:

      其中:

      R1,R2獨(dú)立地選自:C1-C6烷基,鹵素取代C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,鹵素取代C1-C6烷氧基,C2-C6烯基,鹵素取代C2-C6烯基,C2-C6炔基,鹵素取代C2-C6炔基,C3-C6環(huán)烷基,鹵素取代C3-C6環(huán)烷基,C1-C6取代的羰基、酰胺基、酯基,含N、O、S雜原子的三元到六元雜環(huán),鹵素,或H;

      包含A、B的五元環(huán)狀基團(tuán)選自如下基團(tuán)之一:

      其中:R4,R5,R6獨(dú)立地選自:H,C1-C6烷基,C6-C10取代芳烷基,鹵素,鹵素取代甲基,OR7,NR7R8,CN,COOR7,CONR7R8,SO2R7,SO2NR7R8,NO2,NCONR7R8,NCOOR7,OCONR7R8,CSNR7R8,NCSNR7R8

      R7、R8獨(dú)立地選自:H、C1-C6烷基,N,S,O雜原子取代的C1-C6烷基;

      V選自如下基團(tuán)之一:

      其中:R9選自:H,C1-C6烷基,鹵素取代C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C6-C10取代芳烷基;

      W選自如下基團(tuán)之一:

      m選自:1-6;

      X選自:O,S,N,或無;

      R3選自:C1-C6烷基,鹵素取代C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6含氮烷基,C1-C6烷基取代芳基,C4-C11取代的丙烯酰胺,芳基或以下取代基之一:

      其中:n選自:1-6;

      R10,R11,R12獨(dú)立地選自:H,C1-C6烷基,鹵素取代C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C6-C10取代芳烷基。

      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體,其特征在于,選自具有如下通式II結(jié)構(gòu)特征的化合物:

      R1,R2,R3,V,W,X如權(quán)利要求1所述。

      3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體,其特征在于:

      V選自如下基團(tuán)之一:

      W選自如下基團(tuán)之一:

      X選自:O,或無;

      R9如權(quán)利要求1所述。

      4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體,其特征在于,R9選自:H。

      5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體,其特征在于,R3選自:C1-C6烷基,鹵素取代C1-C6烷基,C1-C6含氮烷基,C1-C6烷基取代芳基,芳基或以下取代基:

      其中:n選自:1-6;

      R10選自:H。

      6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體,其特征在于,

      X選自:O;

      R3選自:C1-C6烷基,鹵素取代C1-C6烷基,C1-C6含氮烷基,或N-乙基嗎啉。

      7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體,其特征在于,R1,R2獨(dú)立地選自:C1-C6烷基,或鹵素。

      8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體,其特征在于,選自如下化合物之一:

      甲基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      乙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      異丙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      烯丙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      丁基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      異丁基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      苯基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      芐基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      2-氯乙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      2-嗎啉乙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      N,N-二甲基乙基4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸鹽;

      N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-丙烯?;?1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-丁烯?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-二甲基胺基)-2-丁烯?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-丙烯酰胺乙?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-丙烯酰胺丙?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(2-丙烯酰胺乙酰氨基)乙?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(3-丙烯酰胺丙酰氨基)乙?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-丙烯酰胺乙酰氨基)丙?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(2-丁烯酰胺)乙酰氨基)丙酰基)-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(3-丙烯酰胺丙酰氨基)丙?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(3-(2-丁烯酰胺)丙酰氨基)丙酰基)-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(3-(4-二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)丙酰氨基)丙?;?-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      甲基3-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-吡咯烷羧酸鹽;

      甲基3-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-吡咯烷羧酸鹽;

      異丙基3-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-吡咯烷羧酸鹽;

      烯丙基3-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-吡咯烷羧酸鹽;

      丁基3-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-吡咯烷羧酸鹽;

      異丁基3-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-吡咯烷羧酸鹽;

      苯基3-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-吡咯烷羧酸鹽;

      芐基3-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰)-2-噻唑基)氨基)-2-甲基-4-嘧啶基)-1-吡咯烷羧酸鹽;

      N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-((1-(甲磺?;?-3-吡咯烷基)氨基)4-嘧啶基)氨基)-5-噻唑甲酰胺;

      N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-((1-(乙磺?;?-3-吡咯烷基)氨基)4-嘧啶基)氨基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-((1-丙烯?;?3-吡咯烷基)胺基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-((1-(2-丁烯?;?-3-吡咯烷基)胺基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺;

      (E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-((1-丙?;?3-吡咯烷基)胺基)-2-甲基-4-嘧啶基)胺基)-5-噻唑甲酰胺。

      9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體的制備方法,其特征在于,采用以下路線合成:

      或采用以下路線合成:

      10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體在制備預(yù)防和治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

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