本申請要求2014年3月6日提交的發(fā)明名稱為“(S)-1-((2R,3R,4S,5S)-5-烯丙基-3-甲氧基-4-(甲苯磺?；谆?四氫呋喃-2-基)-3-氨基丙-2-醇的結(jié)晶衍生物”的美國臨時專利申請順序號US61/948,875的利益和優(yōu)先權(quán)。特別地將上述專利申請的內(nèi)容的詳細描述引入本文作為參考。

領(lǐng)域

本說明書涉及如本文公開的式1’的結(jié)晶鹽、其制備方法及其用途。

背景

已經(jīng)公開軟海綿素(halinchondrin)類似物具有抗癌和抗有絲分裂活性(US 6,214,865，將其引入本文作為參考)。具體而言，有報道稱軟海綿素B是有效的抗癌劑，其最初分離自海綿黑色軟海綿(Halichondria okadai)(US 6,214,865；WO 2005/118565 A1和WO 2009/124237 A1，將其引入本文作為參考)。此外，已經(jīng)將作為軟海綿素B類似物的艾日布林(eribulin)報道為具有有效的抗癌特性(WO 2009/124237 A1，將其引入本文作為參考)。

軟海綿素B

甲磺酸艾日布林(其中Ms＝CH₃SO₂-)

所描述的合成方法(US 6,214,865；WO 2009/124237A1，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5551和J.Am.Chem.Soc.2009,131,15642，將其引入本文作為參考)涉及在組裝所述大環(huán)之后在艾日布林的C27-C35片段中引入氮。該方法可在引入對應(yīng)于C1-C13和C14-C26片段的結(jié)構(gòu)單元之后，在合成后期添加合成步驟。那些片段的合成是耗時且復(fù)雜的；并且該合成中的每一個額外步驟可能意味著增加了制備成本。此外，由于艾日布林的細胞毒性性質(zhì)，氮的后期引入導(dǎo)致更多步驟，這可能需要特殊的安全防護，這可能限制產(chǎn)量并且還可增加制備活性藥物成分(API)的成本。

PCT公開號WO 2013/097042和WO 2013/142999(將其引入本文作為參考)公開了用于制備式1化合物的方法，該化合物相應(yīng)于C27-C35片段艾日布林。式1化合物可以有助于減少大量與艾日布林制備相關(guān)的考慮。

在制備艾日布林的過程中，艾日布林合成期間產(chǎn)生和使用的大量中間體可以作為液體存在，使得處理和儲存具有挑戰(zhàn)性。此外，這類液體中間體可能需要色譜純化，而所述色譜純化可以使得處理具有挑戰(zhàn)性和在工業(yè)化規(guī)模上制備成為無效、昂貴和不期望的。

本領(lǐng)域需要固體中間體，該固體中間體能用于制備軟海綿素及其類似物，包括艾日布林的方法中。此外，本領(lǐng)域需要可以通過重結(jié)晶純化的固體中間體，并且它們在環(huán)境條件下為固體化合物，這可以有助于處理這類化合物或可以有助于改善生產(chǎn)效率。此外，本領(lǐng)域需要制備這類中間體的方法。

發(fā)明概述

在一個方面，本說明書公開了式1’的鹽，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X如本文所述。

在另一個方面，本說明書公開了用于制備如本文公開的鹽的方法。

在另一個方面，本說明書公開了用于使如本文所公開的鹽重結(jié)晶的方法。

在另一個方面，本說明書公開了用于制備軟海綿素類似物、包括艾日布林的方法，該方法包括使用如本文所公開的鹽，或如本文公開的方法。

示例性實施方案的描述

如上所述，在一個方面，本說明書公開了式1’的鹽，

R¹是-CH₂-CH＝CR⁸R⁸’、-CH₂-C(＝O)-R⁹或-CH₂-CH₂-O-R¹⁰，其中

R⁸和R⁸’各自獨立地是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R⁹是OR¹¹，其中R¹¹是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R¹⁰是H或醇保護基；

R²是H或醇保護基；

R³和R⁴各自獨立地是H、烯丙基、芐基或取代的芐基；

或者R²與R³和R⁴之一一起形成-C(R¹²)(R¹³)-，并且R³和R⁴中的另一個是H、烯丙基、芐基或取代的芐基，其中R¹²和R¹³各自獨立地是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R⁵和R⁶之一是H，并且另一個是-CH₂OR¹⁴或-CH₂SO₂-Ar，或者R⁵和R⁶一起形成＝CH-SO₂-Ar，其中

R¹⁴是H或醇保護基；并且

Ar是芳基；并且

R⁷是H、C_1-3烷基或C_1-3鹵代烷基；并且

HX是酸。

在一個實施方案中，所述鹽具有如式1a’中所示的立體化學(xué)構(gòu)型：

如本文所用的鹽是指可以得自酸和堿的中和反應(yīng)的離子化合物。本文公開的式1化合物通過將存在于分子中的氮取代基上的電子對提供給來自酸的質(zhì)子作為堿起作用。

本文所用的酸是指可以用作質(zhì)子供體的物質(zhì)，并且酸的水溶液具有小于7的pH。給質(zhì)子酸的實例包括例如但不限于鹽酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、異煙酸、乙酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、O,O’-二-酰基-酒石酸、泛酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、糖精酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸(methanesulfonic acid)(也稱作甲磺酸(mesylic acid)、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或雙羥萘酸。

使用上述關(guān)注的酸，可以形成式1’的鹽，并且其中所述鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、O,O’-二-?；?酒石酸、泛酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖精酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonic acid salt)(也稱作甲磺酸鹽(mesylic acid salt)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或雙羥萘酸鹽(pamoic acid salt)(雙羥萘酸鹽(pamoate))。

本文所用的術(shù)語“烴”是指包含通常經(jīng)由碳骨架連接的氫和碳，但是可以任選包含雜原子的基團。因此，對于本申請的目的，基團例如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基以及三氟甲基被認為是烴基。烴基包括但不限于芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、烷基、鏈烯基、炔基及其組合。

本文所用的術(shù)語“雜原子”意指除了碳或氫以外的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、硅和硫。

本文所用的術(shù)語“醇保護基”沒有特別限制并且應(yīng)該為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知或可以確定的(參見，例如Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第四版；John Wiley&Sons，Inc.：Hoboken,New Jersey，2007)。在一個實施方案中，例如但不限于，該保護基形成酯、醚，或是甲硅烷基-保護基。在進一步的實施方案中，例如但不限于，形成的酯是乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)或新戊?；?Piv)。在另一個實施方案中，例如但不限于，形成的醚保護基是芐基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)等。在進一步的實施方案中，例如但不限于，形成的甲硅烷基保護基是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三異丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三異丙基甲硅烷基(TIPS)。

在另一個實施方案中，例如但不限于，醇保護基是酸-穩(wěn)定的醇保護基(參見，例如Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版；John Wiley&Sons,Inc.：Hoboken,New Jersey,2007，將其并入本文作為參考)。本文所用的酸-穩(wěn)定的保護基是指可以在用于形成式1’的鹽的酸性條件下抵抗分子裂解(并且導(dǎo)致脫保護)的保護基。對酸-穩(wěn)定的醇保護基沒有特別限制，并且可以取決于用于形成式1’的鹽的條件。在一個實施方案中，例如但不限于，酸-穩(wěn)定的醇保護基是叔丁基醚、烯丙基醚、芐基醚、對-甲氧基芐氧基甲基醚(PMBM)、[(3,4-二甲氧基芐基)氧基]甲基醚(DMBM)、[(CH₃O)₂C₆H₃CH₂OCH₂O-]、叔丁氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚(SEM)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基醚(HIP)、2-三甲基甲硅烷基乙基醚、異戊二烯基醚、對-甲氧基苯基醚、對-甲氧基芐基醚(PMB)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)、三芐基甲硅烷基、苯甲酸酯或乙酸酯。

本文所用的術(shù)語“甲硅烷基”沒有特別限制并且應(yīng)該是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在一個實施方案中，例如但不限于，該甲硅烷基是指通式“R₃Si-”，其中R是烴；并且可以包括以上提到的甲硅烷基保護基。在進一步的實施方案中，例如但不限于，該甲硅烷基可以任選具有一個或多個雜原子。

本文所用的術(shù)語“?；睕]有特別限制并且應(yīng)該是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在一個實施方案中，例如但不限于，該酰基是指通式“RC(＝O)-”，其中R是烴；并且還可以包含以上提到的?；Ｗo基。

本文所用的術(shù)語“磺?；睕]有特別限制并且應(yīng)該是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在一個實施方案中，例如但不限于，該磺?；侵竿ㄊ健癛SO₂-”，其中R是烴。在進一步的實施方案中，例如但不限于，該磺酰基可以任選具有一個或多個雜原子。

本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基”沒有特別限制并且應(yīng)該是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在一個實施方案中，例如但不限于，該烷氧基羰基是指通式“R-O-C(＝O)-”，其中R是烴。

本文所用的術(shù)語“烷基”沒有特別限制并且應(yīng)該是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的；并且是指取代的或未取代的飽和烴基，包括直鏈烷基和支鏈烷基，包括鹵代烷基，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。在一個實施方案中，例如但不限于，該烷基是C_1-6烷基。

根據(jù)本說明書，術(shù)語C_1-6烷基沒有特別限制并且應(yīng)該是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。C_1-6烷基可以是例如但不限于任何直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、異己基、1,2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1,2-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。

本文所用的術(shù)語“芳基”沒有特別限制并且應(yīng)該是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在一個實施方案中，例如但不限于，該芳基是C_6-14芳基。在另一個實施方案中，例如但不限于，芳基包括5-、6-和7-元取代或未取代的單環(huán)芳族基團，其中該環(huán)的每個原子是碳。術(shù)語“芳基”還包括具有兩個或更多個環(huán)狀環(huán)的多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中兩個或更多個碳是兩個鄰接環(huán)共有的，其中至少一個環(huán)是芳族的，例如，其它的環(huán)狀環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。芳基的實例包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽和菲。

式1’的鹽可以通過以下形成：將式1化合物溶于有機溶劑，隨后向有機溶劑中添加給質(zhì)子酸以使式1化合物質(zhì)子化并且形成鹽。

對用于溶解式1化合物的有機溶劑沒有特別限定，但可以包括，例如但不限于乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、異丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二烷、氯仿、甲基叔丁基醚(MTBE)或乙醚或其組合。

添加酸可以在室溫進行，盡管對添加溫度沒有特別限定。此外，添加酸可以在攪拌溶液的條件下進行，或在添加酸之后進行攪拌。在一個實施方案中，例如但不限于在攪拌下添加酸，并且將該溶液攪拌約2至約48小時和其之間的所有值，例如3、4、5、10、15、20或24小時。

一旦鹽形成，則可以將其從溶劑中分離。對分離方法沒有特別限定，并且可以包括例如但不限于過濾?？梢酝ㄟ^重結(jié)晶純化粗鹽，得到具有更高純度水平的鹽。

本文所用的重結(jié)晶是指用于純化鹽的技術(shù)，并且應(yīng)當被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。通過將雜質(zhì)和鹽溶于適合的溶劑，可以使所需的鹽從溶液中析出(coaxed)，使雜質(zhì)保留在溶液中?？梢酝ㄟ^將如本文公開的鹽溶于第二有機溶劑中進行該方法。第二有機溶劑可以選自上述列出的有機溶劑清單。溶解在升高的溫度、例如高于室溫使用少量溶解鹽所需的溶劑進行。在溶解時，使溶液冷卻并且使鹽從溶液中結(jié)晶出來。

對用于重結(jié)晶的條件沒有特別限定。在一個實施方案中，例如但不限于用于重結(jié)晶的有機溶劑是極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑。用于重結(jié)晶的溶劑可以包括上述溶劑。在特別的實施方案中，例如但不限于所用的溶劑是乙腈。

為了將鹽溶于溶劑，可以將溶劑加熱至其沸點或在升高的溫度，例如約50℃至約150℃±10℃和其之間的所有值。一旦鹽溶解，則使溶液恢復(fù)至室溫，以使鹽結(jié)晶。在一個實施方案中，可以進一步冷卻溶液以便有助于增加重結(jié)晶的鹽的量。例如，可以將溶液冷卻至約-10℃至10℃和其之間的所有值。一旦鹽重結(jié)晶，則可以通過分離方法從溶劑中分離純化的鹽，所述分離方法例如但不限于過濾。

可以使用包含下列步驟的方法制備如上所述的式1化合物：

-將式2化合物的末端醇轉(zhuǎn)化成胺，形成式1a化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如上所述。

對用于將醇基團轉(zhuǎn)化成胺基團的方法沒有特別限定。在一個實施方案中，例如但不限于，這種轉(zhuǎn)化通過以下進行：將醇轉(zhuǎn)化成離去基團以形成中間體，然后用胺或其它基于氮的親核體取代離去基團，形成式1化合物。

本文公開的離去基團是分子片段或穩(wěn)定的種類，其可以在斷鍵的步驟中從分子上分離。對本說明書的離去基團沒有特別限定，但應(yīng)當是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可以確定的。離去基團脫離的能力與結(jié)合酸的pK_a相關(guān)，更低的pK_a與更好的離去基團能力相關(guān)。離去基團的實例包括但不限于鹵素(halide)或磺酸酯。鹵素可以包括例如Cl、Br或I?；撬狨サ膶嵗梢园ǖ幌抻谌』撬狨?nonaflate)、三氟甲磺酸酯、氟磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或苯磺酸酯。在一個實施方案中，例如但不限于所述離去基團是甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。

對胺或其它用于形成胺的基于氮的親核體沒有特別限定。在一個實施方案中，例如但不限于，用于取代反應(yīng)的胺是氨。在另一個實施方案中，例如但不限于，基于氮的親核體是疊氮化物。對所用的疊氮化物也沒有特別限定，并且在一個實施方案中，例如其可以是三甲基甲硅烷基疊氮化物(TMSN₃)。

對用于本文所述反應(yīng)的有機溶劑沒有特別限定，但應(yīng)當是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可以確定。所用的特別溶劑取決于反應(yīng)劑和所進行的反應(yīng)，以使反應(yīng)進行。在一個實施方案中，例如但不限于，使用氨進行氨基化，其中將甲醇用作溶劑。

在一個實施方案中，在氨基化后形成的式1a化合物中，并且其中R²是H，該化合物的羥基和胺官能團被保護。如上所述的醇保護基可以用于保護醇基，并且其中R²如上所述。

對本文所用的胺保護基沒有特別限定，并且應(yīng)當是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見，例如Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版；John Wiley&Sons,Inc.：Hoboken,New Jersey,2007，將其并入本文作為參考)。在一個實施方案中，例如但不限于，胺保護基可以包括對-甲氧基芐基(PMB)、3,4-二甲氧基芐基(DMPM)或?qū)?甲氧基苯基(PMP)。在進一步的實施方案中，所述胺未被保護。

在一個實施方案中，例如，在式1化合物中，R¹是-CH₂-CH＝CH₂。在另一個實施方案中，例如，在式1化合物中，R¹是-CH₂-C(＝O)R⁹，其中R⁹是如本文所公開的。對用于形成式1化合物的方法沒有特別限定，其中R¹是-CH₂-C(＝O)R⁹。在一個實施方案中，式1化合物，其中R¹是-CH₂-C(＝O)R⁹由其中R¹是-CH₂-CH＝CH₂的化合物形成。對轉(zhuǎn)化方法沒有特別限定。在一個實施方案中，例如但不限于，這種轉(zhuǎn)化通過氧化裂解烯以形成羧酸來進行。所述羧酸任選可以隨后使用應(yīng)當為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑和化學(xué)步驟被轉(zhuǎn)化成酯。

對將烯氧化裂解成羧酸的方法沒有特別限定，但應(yīng)當是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可以確定的。在一個實施方案中，例如但不限于，所述氧化裂解使用四氧化鋨、高錳酸鉀、高碘酸鈉或通過臭氧分解來進行。

在一個實施方案中，在式1化合物中，R⁵和R⁶各自獨立地是H、-CH₂OR¹⁴或-CH₂SO₂-Ar，或者R⁵和R⁶一起形成＝CH-SO₂-Ar，其中Ar是芳基，并且R¹⁴是H或醇保護基。在進一步的實施方案中，在式1化合物中，R⁵和R⁶之一是-CH₂SO₂-Ph。在進一步的實施方案中，例如，R⁵和R⁶之一是-CH₂SO₂-Ph，并且它們所連接的碳具有S-構(gòu)型。

對用于形成式1化合物的方法沒有特別限定，其中R⁵和R⁶如上所述。在一個實施方案中，例如式3化合物被轉(zhuǎn)化成式1化合物，其中R⁵和R⁶之一是-CH₂SO₂-Ph。

對用于將醇基轉(zhuǎn)化成式1化合物中如上所述的R⁵和R⁶的方法沒有特別限定。在一個實施方案中，例如但不限于，將醇氧化成酮(“R’-C(＝O)-R”)，然后轉(zhuǎn)化成式1化合物。對醇的氧化沒有特別限定，并且應(yīng)當是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可以確定的。在一個實施方案中，例如但不限于，氧化使用如下進行：使用基于鉻的試劑，例如Collins試劑、重鉻酸吡啶(PDC)或氯鉻酸吡啶(PCC)；活化的二甲亞砜(DMSO)，例如Swern氧化、Moffatt氧化或Doering氧化；或高價碘化合物，例如戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane)或2-碘氧基苯甲酸。

在將醇氧化成酮后，在一個實施方案中，例如但不限于，酮官能團可以被轉(zhuǎn)化成烯。對將酮轉(zhuǎn)化成烯的反應(yīng)沒有特別限定，并且應(yīng)當是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可以確定的。在一個實施方案中，例如但不限于，可以使用Peterson烯化、Wittig反應(yīng)等將酮轉(zhuǎn)化成烯。在進一步的實施方案中，例如但不限于，使用(EtO)₂POCH₂SO₂Tol將酮轉(zhuǎn)化成烯，其中Tol是甲苯基(4-MeC₆H₄-)。

在形成烯時，可以使用還原劑將所述化合物還原成烷。對所用的還原劑沒有特別限定，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。在一個實施方案中，例如但不限于，使用氫化物源進行還原。對所用的氫化物源沒有特別限定，并且應(yīng)當是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可以確定的。在一個實施方案中，例如但不限于，所述氫化物源是Stryker試劑([(PPh₃)CuH]₆)或三乙酸硼氫化鈉(NaBH(OAc)₃)。

在一個實施方案中，在式1化合物中，R⁷是H、C_1-3烷基或C_1-3鹵代烷基。在進一步的實施方案中，例如但不限于，R⁷是C_1-3烷基。在進一步的實施方案中，例如但不限于，R⁷是甲基。

現(xiàn)在參照如下所示的方案1描述制備式1化合物的方法。

方案1

根據(jù)如Pure Appl.Chem.2003,75,1-17(將其并入本文作為參考)中所述的條件，如方案1中所示的式5化合物可以由D-(+)-葡糖醛酸基(Glucurono)-6,3-內(nèi)酯得到?？梢詫⑹?化合物的末端醇轉(zhuǎn)化成離去基團，例如甲苯磺酸酯，隨后用胺、例如氨進行親核取代，導(dǎo)致形成式1f化合物。與1,1’-羰基二咪唑(CDI)的反應(yīng)和用焦碳酸二叔丁酯(Boc₂O)保護唑烷酮產(chǎn)生式1i化合物。然后可以通過使用四氧化鋨和N-甲基嗎啉N-氧化物氧化、隨后與高碘酸鈉(NaIO₄)反應(yīng)將式1i化合物轉(zhuǎn)化成式1j的醛。

實施例

現(xiàn)在通過實施例描述本發(fā)明，所述實施例公開了本發(fā)明的實施方案，并且不旨在對本文所述和舉出的本發(fā)明進行限定。

實施例1：式5a化合物的制備

按照Org.Lett.2010,12,744中所述的方法，通過用間-氯過苯甲酸(m-CPBA)氧化式11化合物制備式5a的環(huán)氧化物。

實施例2

在N₂氣氛中，向安裝攪棒和橡膠塞的干燥反應(yīng)容器中加入化合物5a(1重量份)。將化合物5a溶于無水甲基叔丁基醚(MTBE，1.6體積份)，并且將得到的溶液冷卻至0℃。在0℃向5a的溶液中加入(R,R)-salen-Cr(III)(0.01當量，0.03重量份)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(TMSN₃)(0.50當量，0.25重量份)，并且將得到的反應(yīng)混合物在0℃攪拌72小時。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，并且通過柱色譜法分離粗混合物(固定相：SiO₂，洗脫液：1:0-7:13庚烷:EtOAc)，得到單一異構(gòu)體A*(0.49當量)和B+C(0.49當量)，為無色油狀物。

實施例3：式2a化合物的制備

根據(jù)Pure Appl.Chem.2003,75,1-17中所述的條件，由D-(+)-葡糖醛酸基-6,3-內(nèi)酯制備式2a的二醇。

實施例4

將化合物2a(1重量份)溶于CH₂Cl₂(14體積份)，并且將得到的溶液冷卻至內(nèi)部溫度為-60℃。在-60℃依次加入三乙胺(Et₃N)(1.1當量，0.3重量份)和甲磺酰氯(MsCl)(1.1當量，0.3重量份)。將該反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度保持低于-52℃。使該反應(yīng)在-60℃進行45分鐘，直到通過薄層色譜法(TLC)(1:1庚烷:EtOAc)不再檢測到轉(zhuǎn)化。用水(5體積份)使反應(yīng)猝滅，溫熱至室溫，并且分離有機層。再用CH₂Cl₂(2×5體積份)萃取水層，并且經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機層，過濾，并且真空濃縮。通過柱色譜法純化粗混合物(固定相：SiO₂，1:0-1:1庚烷:EtOAc)，得到式D化合物。

實施例5

將化合物2a(1重量份)溶于CH₂Cl₂(5.7體積份)，并且將得到的溶液冷卻至0℃。在0℃向2a的溶液中加入吡啶(5.0當量，1.1重量份)、催化的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和4-甲苯磺酰氯(TsCl)。將該反應(yīng)混合物緩慢地溫熱至室溫，并且在室溫攪拌直至TLC分析(洗脫液：1:1庚烷:EtOAc)顯示反應(yīng)完成。用飽和NH₄Cl水溶液(5體積份)使反應(yīng)猝滅。分離有機層，并且用飽和NH₄Cl水溶液再洗滌1次，隨后用1M HCl水溶液洗滌。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機層，過濾，并且真空濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(固定相：SiO₂，洗脫液：3:1-1:1庚烷:EtOAc)，得到E。

實施例6：式1e化合物的制備

將化合物D或E(1重量份)溶于7N NH₃的甲醇溶液(33體積份)中，并且在室溫攪拌3天或直到TLC分析(洗脫液：1:1庚烷:EtOAc)顯示原料耗盡。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，并且將粗混合物再溶于CH₂Cl₂，并且用飽和NaHCO₃水溶液洗滌。分離有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并且減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物1e，不經(jīng)進一步純化使用。

實施例7

將化合物E(1重量份)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(20體積份)中，并且在室溫向該溶液中加入NaN₃(6.5當量，0.82重量份)。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃，直到TLC分析(洗脫液：1:1庚烷:EtOAc)顯示原料耗盡。用水使該反應(yīng)混合物猝滅，用乙醚稀釋，并且分離各層。再用乙醚萃取水層，并且經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機層，過濾，并且減壓濃縮。將粗產(chǎn)物G不經(jīng)進一步純化使用。

實施例8：式1f化合物的制備

將粗產(chǎn)物G(1重量份)溶于四氫呋喃(THF)(10體積份)中，并且向該溶液中加入三苯膦(PPh₃)(1.1當量，0.58重量份)和水(1體積份)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌直至TLC分析(洗脫液：1:1庚烷:EtOAc)顯示原料已經(jīng)耗盡。用水使反應(yīng)猝滅，并且用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋。分離各層，并且再用EtOAc將水層萃取2次。經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機層，過濾，并且濃縮，得到粗產(chǎn)物1f，不經(jīng)純化使用。

實施例9：式1g化合物的制備

將化合物E(1重量份)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(20體積份)，并且在室溫向該溶液中加入鄰苯二甲酰亞氨鉀(3.0當量，1.1重量份)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌至TLC分析(洗脫液：1:1庚烷:EtOAc)顯示原料耗盡。用水使該反應(yīng)混合物猝滅，用乙醚稀釋，并且分離各層。再用乙醚萃取水層，并且經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機層，過濾，并且減壓濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(固定相：SiO₂，洗脫液：1:0-1:1庚烷:EtOAc)，得到1g。

實施例10：式1h化合物的制備

將化合物1f(1重量份)溶于CHCl₃(11體積份)，并且向得到的溶液中加入三乙胺(Et₃N)(1.5當量，0.42重量份)和1,1’-羰基二咪唑(CDI)(1.5當量，0.33重量份)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌直至TLC分析(洗脫液：95:5CH₂Cl₂:MeOH)顯示原料已經(jīng)耗盡。用CH₂Cl₂稀釋該反應(yīng)混合物，并且用水洗滌1次，并且用鹽水洗滌1次。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機層，過濾，并且濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(固定相：SiO₂，洗脫液：9:1-6:4CH₂Cl₂:丙酮)，得到1h。

實施例11：式1i化合物的制備

將化合物1h(1重量份)溶于四氫呋喃(THF)(7.1體積份)，并且在室溫向該溶液中加入三乙胺(Et₃N)(1.2當量，0.29重量份)、催化的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和焦碳酸二叔丁酯(Boc₂O)(1.3當量，0.71重量份)。將該反應(yīng)在室溫攪拌直至TLC分析(洗脫液：8:2CH₂Cl₂:丙酮)顯示原料已經(jīng)耗盡。用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋該反應(yīng)混合物，并且依次用水和1M HCl水溶液洗滌。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機層，過濾并且濃縮，得到粗產(chǎn)物1i，不經(jīng)進一步純化使用。

實施例12：化合物1j的制備

在室溫向烯1i(1.28mmol)的CH₂Cl₂(8mL)溶液中加入4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)(3.84mmol，3.0當量)和OsO₄溶液(0.10M的H₂O溶液，0.020當量)。將得到的混合物劇烈攪拌1.5小時，然后加入0.5M亞硫酸氫鈉水溶液(10mL)。在室溫攪拌30分鐘后，用CH₂Cl₂(10mL×3)萃取該混合物，并且用鹽水(10mL)洗滌合并的有機層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并且減壓濃縮。將得到的殘留物溶于CH₂Cl₂(10mL)，并且加入飽和NaHCO₃水溶液(0.25mL)，然后在劇烈攪拌下緩慢加入NaIO₄(3.84mmol，3.0當量)。在室溫攪拌5小時后，過濾該反應(yīng)混合物，并且減壓濃縮得到的濾液，得到粗化合物1j。

實施例13：式1k化合物的制備

將化合物1i(1重量份)溶于甲醇(MeOH)(32體積份)，并且在室溫向該溶液中加入Cs₂CO₃(0.2當量，0.13重量份)。將該反應(yīng)在室溫攪拌直至TLC分析(洗脫液：8:2CH₂Cl₂:丙酮)顯示原料已經(jīng)耗盡。使該反應(yīng)混合物分配在水與乙酸乙酯(EtOAc)之間，并且分離有機層。用EtOAc將水層再萃取2次，并且經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機層，過濾，并且減壓濃縮，得到1k。

實施例14：式1m化合物的制備

在室溫向1f(2.3g，6.3mmol，1.0當量)在1M NaOH水溶液(30mL)和二烷(30mL)中的溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.5mmol，1.2當量)的1,4-二烷(30mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。TLC顯示反應(yīng)完成。用1M HCl使反應(yīng)猝滅，直到反應(yīng)混合物的pH達到6-7。將該反應(yīng)混合物的總體積減壓減少一半，隨后使其分配在乙酸乙酯(100mL)與另外的水(100mL)之間。分離各層，并且再用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層，并且用鹽水(100mL)洗滌合并的有機層，經(jīng)MgSO₄干燥，并且濃縮為淡黃色油狀物。將粗的1m不經(jīng)任何進一步純化用于隨后的步驟。

實施例15：式1n化合物的制備

向粗1m(6.3mmol，1.0當量)的丙酮(100mL)溶液中一次性加入2,2-二甲氧基丙烷(7.7mL，63mmol，10當量)，然后在室溫加入對-甲苯磺酸(pTSA，69mg，0.6mmol，0.1當量)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。TLC(洗脫液：庚烷/EtOAc 1:1)顯示反應(yīng)完成，根據(jù)原料消失所示。用三乙胺(0.1mL，0.7mmol，0.11當量)使反應(yīng)猝滅，并且減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)。將粗物質(zhì)溶于二氯甲烷，并且通過硅膠柱色譜法純化，使用梯度5-10％丙酮的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到1n(收率：79％，2步)，為粘性無色油狀物。

實施例16：式1o化合物的制備

在室溫向1n(5.5g，10.8mmol，1.0當量)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入4-甲基嗎啉-N-氧化物(3.8g，32.4mmol，3.0當量)，然后滴加OsO₄溶液(2.5％(w/w)的t-BuOH溶液，1.4mL，0.11mmol，0.01當量)。將該反應(yīng)混合物攪拌2.5小時，并且用10％(w/w)Na₂S₂O₃水溶液(100mL)猝滅。將得到的混合物攪拌15分鐘，并且分離各層。再用另外的二氯甲烷(2×50mL)萃取水層，并且經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機層，過濾，并且減壓濃縮，得到二醇中間體，將其不經(jīng)任何進一步純化用于隨后的步驟。

在單獨的250mL圓底燒瓶中，將NaIO₄(6.9g，32mmol，3.0當量)混懸于二氯甲烷(20mL)，并且加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)。將二醇中間體(來自上述步驟)溶于二氯甲烷(40mL)，并且在室溫加入到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。從反應(yīng)容器中輕輕倒出反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，并且經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并且減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化產(chǎn)物，使用梯度5-10％丙酮的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到產(chǎn)物1o，為粘性無色油狀物(收率：83％，2步)。

實施例17：式1p化合物的制備

在0℃向氨基醇(100mg，0.27mmol，1.0當量)的無水二氯甲烷(3mL)溶液中一次性加入三乙胺(75μL，0.54mmol，2.0當量)和2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰氯(SESCl，0.1mL，0.53mmol，1.95當量)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后除去冰浴。然后將該反應(yīng)混合物溫熱至室溫(20℃)，并且攪拌3小時。TLC(洗脫液：庚烷/EtOAc 1:1)顯示反應(yīng)完成，根據(jù)原料消失所示。用飽和氯化銨水溶液(10mL)使反應(yīng)猝滅，再用二氯甲烷(10mL)稀釋，并且分離各層。再用二氯甲烷(2×10mL)萃取水層，并且用鹽水(10mL)洗滌合并的有機層，經(jīng)MgSO₄干燥，并且濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用梯度10-20％丙酮的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到SES-保護的氨基醇1p(收率：53％)，為粘性無色油狀物。

實施例18：式1q化合物的制備

在室溫向SES-保護的氨基醇1p(75mg，0.14mmol，1.0當量)的丙酮(2.5mL)溶液中一次性加入2,2-二甲氧基丙烷(0.17mL，1.4mmol，10當量)，然后加入對-甲苯磺酸(3mg，0.01mmol，0.1當量)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)使反應(yīng)猝滅，并且再用甲基叔丁基醚(MTBE)(10mL)稀釋。分離各層，并且再用MTBE(2×10mL)萃取水層。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機層，過濾，并且減壓濃縮。將粗物質(zhì)溶于二氯甲烷，并且通過硅膠柱色譜法純化，使用梯度0-50％丙酮的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到SES-丙酮化合物保護的氨基醇1q(收率：46％)，為無色油狀物。

實施例19

在室溫向粗的疊氮基醇G(0.19mmol，1.0當量)的無水二氯甲烷(2mL)溶液中加入咪唑(16mg，0.23mmol，1.2當量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(34mg，0.23mmol，1.2當量)和催化量的DMAP。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。用水(10mL)使反應(yīng)猝滅，并且再用二氯甲烷(10mL)稀釋。分離各層，并且再用二氯甲烷(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并且減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗物質(zhì)，使用梯度0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液作為洗脫液，得到TBS-保護的疊氮基醇H(收率：47％)(其中TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基)，為無色油狀物。

實施例20：鹽酸鹽的制備

將氨基醇1f(500mg，純度82.8％)溶于乙酸乙酯(3mL)，并且在室溫加入HCl溶液(2.0M的乙醚溶液，0.65mL，1.0當量)。攪拌約30分鐘后，開始沉淀。將該混懸液在室溫攪拌過夜，此后，通過過濾收集固體，用乙酸乙酯(3mL)洗滌，并且空氣干燥，得到鹽酸鹽1f’，為黃色固體(390mg，純度92.5％)。

實施例21：鹽酸鹽1f’的結(jié)晶

將來自上述實施例的鹽酸鹽1f’(100mg)溶于熱乙腈(2mL)中。將該溶液冷卻至室溫，并且固體幾乎即刻開始結(jié)晶。持續(xù)攪拌30分鐘，此后，通過過濾收集固體，用乙腈(2mL)、然后用庚烷(2mL)洗滌，并且空氣干燥，得到鹽酸鹽1f’，為淡黃色固體(84mg，純度96.6％)。

實施例22：O,O’-二-對-甲苯?；?L-酒石酸(DPTTA)鹽1f”的制備

將氨基醇1f(10.0g，純度97.99％)溶于乙腈(100mL)中，并且通過硅藻土(5g)墊過濾，然后用另外的乙腈(50mL)洗滌。將合并的濾液冷卻至0℃，并且在劇烈攪拌下緩慢加入(-)-O,O’-二-對-甲苯?；?L-酒石酸(9.6g)的乙腈(150mL)溶液。形成乳狀混懸液，將其在0℃攪拌過夜，此后，通過過濾收集固體，用乙腈(50mL)、MTBE(50mL)洗滌，然后空氣干燥，得到鹽1f”，為白色固體(16.0g，純度99.34％)。

實施方案

1.式1’的鹽：

其中

R¹是-CH₂-CH＝CR⁸R^8’、-CH₂-C(＝O)-R⁹或-CH₂-CH₂-O-R¹⁰，其中

R⁸和R^8’各自獨立地是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R⁹是OR¹¹，其中R¹¹是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R¹⁰是H或醇保護基；

R²是H或醇保護基；

R³和R⁴各自獨立地是H、烯丙基、芐基或取代的芐基；

或者R²與R³和R⁴之一一起形成-C(R¹²)(R¹³)-，并且R³和R⁴中的另一個是H、烯丙基、芐基或取代的芐基，其中R¹²和R¹³各自獨立地是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R⁵和R⁶之一是H，并且另一個是-CH₂OR¹⁴或-CH₂SO₂-Ar，或者R⁵和R⁶一起形成＝CH-SO₂-Ar，其中

R¹⁴是H或醇保護基；并且

Ar是芳基；并且

R⁷是H、C_1-3烷基或C_1-3鹵代烷基；并且

HX是酸。

2.實施方案1的鹽，其中該鹽具有如式1a’所示的立體化學(xué)構(gòu)型：

3.實施方案1或2的化合物，其中R¹是-CH₂-CH＝CH₂、-CH₂-CH＝CH-CH₃或-CH₂-CH＝C(CH₃)₂。

4.實施方案1-3任一項的化合物，其中R¹是-CH₂-CH＝CH₂。

5.實施方案1-4任一項的化合物，其中R²是H、甲硅烷基、?；蛲檠趸驶?。

6.實施方案1-5任一項的化合物，其中R³和R⁴各自獨立地是H、烯丙基、芐基或取代的芐基。

7.實施方案1-6任一項的化合物，其中R⁵和R⁶之一是H，并且另一個是-CH₂SO₂-Ar。

8.實施方案1-6任一項的化合物，其中R⁵和R⁶之一是H，并且另一個是-CH₂SO₂-Ar，并且它們所連接的碳具有S-構(gòu)型。

9.實施方案1-8任一項的化合物，其中R⁷是C_1-3烷基。

10.實施方案1-8任一項的化合物，其中R⁷是甲基。

11.實施方案1-10任一項的化合物，其中形成的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖精酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonic acid salt)(也稱作甲磺酸鹽(mesylic acid salt)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或雙羥萘酸鹽(pamoic acid salt)(雙羥萘酸鹽(pamoate))。

12.實施方案1-10任一項的化合物，其中形成的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、O,O’-二-對-甲苯?；?L-酒石酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。

13.實施方案1-10任一項的化合物，其中形成的鹽是鹽酸鹽或O,O’-二-對-甲苯?；?L-酒石酸鹽。

14.用于制備如實施方案1-13任一項中所定義的鹽的方法，該方法包括：

-將式1化合物溶于有機溶劑；和

-向包含式1化合物的有機溶劑中加入給質(zhì)子酸，形成如實施方案1-13任一項中所定義的鹽，

其中式1化合物是

其中

R¹是-CH₂-CH＝CR⁸R^8’、-CH₂-C(＝O)-R⁹或-CH₂-CH₂-O-R¹⁰，其中

R⁸和R^8’各自獨立地是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R⁹是OR¹¹，其中R¹¹是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R¹⁰是H或醇保護基；

R²是H或醇保護基；

R³和R⁴各自獨立地是H、烯丙基、芐基或取代的芐基；

或者R²與R³和R⁴之一一起形成-C(R¹²)(R¹³)-，并且R³和R⁴中的另一個是H、烯丙基、芐基或取代的芐基，其中R¹²和R¹³各自獨立地是H或烴，所述烴任選具有一個或多個雜原子；

R⁵和R⁶之一是H，并且另一個是-CH₂OR¹⁴或-CH₂SO₂-Ar，或者R⁵和R⁶一起形成＝CH-SO₂-Ar，其中

R¹⁴是H或醇保護基；并且

Ar是芳基；并且

R⁷是H、C_1-3烷基或C_1-3鹵代烷基。

15.實施方案14的方法，其中在室溫加入所述給質(zhì)子酸。

16.實施方案14或15的方法，還包括在加入給質(zhì)子酸之后攪拌溶劑的步驟。

17.實施方案16的方法，其中攪拌進行約2至約48小時。

18.實施方案14-17任一項的方法，還包括過濾如實施方案1-13任一項中所定義的鹽的步驟。

19.實施方案14-18任一項的方法，還包括使用第二有機溶劑使所述鹽重結(jié)晶的步驟。

20.實施方案19的方法，其中通過在升高的溫度將如實施方案1-13任一項中所定義的鹽溶于第二有機溶劑進行重結(jié)晶；使該溶液冷卻，以使如實施方案1-13任一項中所定義的鹽結(jié)晶。

21.實施方案20的方法，其中所述第二有機溶劑是極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑。

22.實施方案20的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、異丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二烷、氯仿、乙醚、乙酸異丙酯、叔丁基甲基醚或其組合。

23.實施方案20的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯。

24.實施方案20-23任一項的方法，其中所述升高的溫度是所述溶液的沸點。

25.實施方案20-23任一項的方法，其中所述升高的溫度是約50℃至約150℃。

26.實施方案20-23任一項的方法，其中所述升高的溫度是約75℃至約120℃。

27.實施方案20-26任一項的方法，其中將包含溶解的鹽的溶液冷卻至室溫。

28.實施方案20-26任一項的方法，其中將包含溶解的鹽的溶液冷卻至約-10℃至10℃。

29.實施方案20-28任一項的方法，還包括過濾重結(jié)晶的鹽的步驟。

30.用于使如實施方案1-13任一項中所定義的鹽重結(jié)晶的方法，包括在升高的溫度將如實施方案1-13任一項中所定義的鹽溶于第二有機溶劑；使該溶液冷卻，以使如實施方案1-13任一項中所定義的鹽結(jié)晶。

31.實施方案30的方法，其中所述第二有機溶劑是極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑。

32.實施方案30的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、異丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二烷、氯仿、乙醚或乙酸異丙酯或其組合。

33.實施方案30的方法，其中所述溶劑是乙酸乙酯。

34.實施方案30-33任一項的方法，其中所述升高的溫度是所述溶液的沸點。

35.實施方案30-33任一項的方法，其中所述升高的溫度是約50℃至約150℃。

36.實施方案30-33任一項的方法，其中所述升高的溫度是約75℃至約120℃。

37.實施方案30-36任一項的方法，其中將包含溶解的鹽的溶液冷卻至室溫。

38.實施方案30-36任一項的方法，其中將包含溶解的鹽的溶液冷卻至約-10℃至10℃。

39.實施方案30-38任一項的方法，還包括過濾重結(jié)晶的鹽的步驟。

40.用于制備軟海綿素類似物的方法，包括使用如實施方案1-13任一項所定義的鹽或如實施方案14-39任一項中所定義的方法。

41.用于制備艾日布林的方法，包括使用如實施方案1-13任一項所定義的鹽或如實施方案14-39任一項中所定義的方法。

42.式1a”化合物

43.式1a*化合物

可以對所述實施方案進行一些改變和修飾。因此，上述實施方案被視為示例性的，而非限制性的。