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      (S)?1?((2R,3R,4S,5S)?5?烯丙基?3?甲氧基?4?(甲苯磺?;谆?四氫呋喃?2?基)?3?氨基丙?2?醇的結(jié)晶衍生物的制作方法

      文檔序號(hào):12284295閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

      技術(shù)特征:

      1.式1’的鹽:

      其中

      R1是-CH2-CH=CR8R8’、-CH2-C(=O)-R9或-CH2-CH2-O-R10,其中

      R8和R8’各自獨(dú)立地是H或烴,所述烴任選具有一個(gè)或多個(gè)雜原子;

      R9是OR11,其中R11是H或烴,所述烴任選具有一個(gè)或多個(gè)雜原子;

      R10是H或醇保護(hù)基;

      R2是H或醇保護(hù)基;

      R3和R4各自獨(dú)立地是H、烯丙基、芐基或取代的芐基;

      或者R2與R3和R4之一一起形成-C(R12)(R13)-,并且R3和R4中的另一個(gè)是H、烯丙基、芐基或取代的芐基,其中R12和R13各自獨(dú)立地是H或烴,所述烴任選具有一個(gè)或多個(gè)雜原子;

      R5和R6之一是H,并且另一個(gè)是-CH2OR14或-CH2SO2-Ar,或者R5和R6一起形成=CH-SO2-Ar,其中

      R14是H或醇保護(hù)基;并且

      Ar是芳基;并且

      R7是H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基;并且

      HX是酸。

      2.權(quán)利要求1的鹽,其中該鹽具有如式1a’所示的立體化學(xué)構(gòu)型:

      3.權(quán)利要求1或2的化合物,其中R1是-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3或-CH2-CH=C(CH3)2。

      4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物,其中R1是-CH2-CH=CH2。

      5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物,其中R2是H、甲硅烷基、?;蛲檠趸驶?。

      6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物,其中R3和R4各自獨(dú)立地是H、烯丙基、芐基或取代的芐基。

      7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物,其中R5和R6之一是H,并且另一個(gè)是-CH2SO2-Ar。

      8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物,其中R5和R6之一是H,并且另一個(gè)是-CH2SO2-Ar,并且它們所連接的碳具有S-構(gòu)型。

      9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物,其中R7是C1-3烷基。

      10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物,其中R7是甲基。

      11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物,其中形成的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖精酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonic acid salt)(也稱作甲磺酸鹽(mesylic acid salt)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或雙羥萘酸鹽(pamoic acid salt)(雙羥萘酸鹽(pamoate))。

      12.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物,其中形成的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、O,O’-二-對(duì)-甲苯?;?L-酒石酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。

      13.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物,其中形成的鹽是鹽酸鹽或O,O’-二-對(duì)-甲苯?;?L-酒石酸鹽。

      14.用于制備如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中所定義的鹽的方法,該方法包括:

      -將式1化合物溶于有機(jī)溶劑;和

      -向包含式1化合物的有機(jī)溶劑中加入給質(zhì)子酸,形成如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中所定義的鹽,

      其中式1化合物是

      其中

      R1是-CH2-CH=CR8R8’、-CH2-C(=O)-R9或-CH2-CH2-O-R10,其中

      R8和R8’各自獨(dú)立地是H或烴,所述烴任選具有一個(gè)或多個(gè)雜原子;

      R9是OR11,其中R11是H或烴,所述烴任選具有一個(gè)或多個(gè)雜原子;

      R10是H或醇保護(hù)基;

      R2是H或醇保護(hù)基;

      R3和R4各自獨(dú)立地是H、烯丙基、芐基或取代的芐基;

      或者R2與R3和R4之一一起形成-C(R12)(R13)-,并且R3和R4中的另一個(gè)是H、烯丙基、芐基或取代的芐基,其中R12和R13各自獨(dú)立地是H或烴,所述烴任選具有一個(gè)或多個(gè)雜原子;

      R5和R6之一是H,并且另一個(gè)是-CH2OR14或-CH2SO2-Ar,或者R5和R6一起形成=CH-SO2-Ar,其中

      R14是H或醇保護(hù)基;并且

      Ar是芳基;并且

      R7是H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。

      15.權(quán)利要求14的方法,其中在室溫加入給質(zhì)子酸。

      16.權(quán)利要求14或15的方法,還包括在加入給質(zhì)子酸后攪拌溶劑的步驟。

      17.權(quán)利要求16的方法,其中將攪拌進(jìn)行約2至約48小時(shí)。

      18.權(quán)利要求14-17任一項(xiàng)的方法,還包括過(guò)濾如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中所定義的鹽的步驟。

      19.權(quán)利要求14-18任一項(xiàng)的方法,還包括使用第二有機(jī)溶劑使所述鹽重結(jié)晶的步驟。

      20.權(quán)利要求19的方法,其中通過(guò)在升高的溫度將如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中所定義的鹽溶于第二有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶;使該溶液冷卻,以使如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中所定義的鹽結(jié)晶。

      21.權(quán)利要求20的方法,其中所述第二有機(jī)溶劑是極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑。

      22.權(quán)利要求20的方法,其中所述溶劑是乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、異丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二烷、氯仿、乙醚、乙酸異丙酯、叔丁基甲基醚(MTBE)或其組合。

      23.權(quán)利要求20的方法,其中所述溶劑是乙酸乙酯。

      24.權(quán)利要求20-23任一項(xiàng)的方法,其中所述升高的溫度是所述溶液的沸點(diǎn)。

      25.權(quán)利要求20-23任一項(xiàng)的方法,其中所述升高的溫度是約50℃至約150℃。

      26.權(quán)利要求20-23任一項(xiàng)的方法,其中所述升高的溫度是約75℃至約120℃。

      27.權(quán)利要求20-26任一項(xiàng)的方法,其中將包含溶解的鹽的溶液冷卻至室溫。

      28.權(quán)利要求20-26任一項(xiàng)的方法,其中將包含溶解的鹽的溶液冷卻至約-10℃至10℃。

      29.權(quán)利要求20-28任一項(xiàng)的方法,還包括過(guò)濾重結(jié)晶的鹽的步驟。

      30.用于使如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中所定義的鹽重結(jié)晶的方法,包括在升高的溫度將如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中所定義的鹽溶于第二有機(jī)溶劑;使該溶液冷卻,以使如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中所定義的鹽結(jié)晶。

      31.權(quán)利要求30的方法,其中所述第二有機(jī)溶劑是極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑。

      32.權(quán)利要求30的方法,其中所述溶劑是乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳酸丙烯酯、正丁醇、異丙醇(IPA)、正丙醇、乙醇、甲醇、甲苯、1,4-二烷、氯仿、乙醚或乙酸異丙酯或其組合。

      33.權(quán)利要求30的方法,其中所述溶劑是乙酸乙酯。

      34.權(quán)利要求30-33任一項(xiàng)的方法,其中所述升高的溫度是所述溶液的沸點(diǎn)。

      35.權(quán)利要求30-33任一項(xiàng)的方法,其中所述升高的溫度是約50℃至約150℃。

      36.權(quán)利要求30-33任一項(xiàng)的方法,其中所述升高的溫度是約75℃至約120℃。

      37.權(quán)利要求30-36任一項(xiàng)的方法,其中將包含溶解的鹽的溶液冷卻至室溫。

      38.權(quán)利要求30-36任一項(xiàng)的方法,其中將包含溶解的鹽的溶液冷卻至約-10℃至10℃。

      39.權(quán)利要求30-38任一項(xiàng)的方法,還包括過(guò)濾重結(jié)晶的鹽的步驟。

      40.用于制備軟海綿素類似物的方法,包括使用如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所定義的鹽或如權(quán)利要求14-39任一項(xiàng)中所定義的方法。

      41.用于制備艾日布林的方法,包括使用如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所定義的鹽或如權(quán)利要求14-39任一項(xiàng)中所定義的方法。

      42.式1a”化合物

      43.式1a*化合物

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