本申請(qǐng)要求2014年3月19日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第61/955532號(hào)的權(quán)益，其通過(guò)引用明確地并入本文。本發(fā)明涉及制備用作抗真菌劑的化合物1的方法。具體地，本發(fā)明旨在提供用于制備化合物1及其經(jīng)取代衍生物的新方法。政府支持的聲明本發(fā)明在于國(guó)立衛(wèi)生研究院的合作研究與開(kāi)發(fā)協(xié)議的運(yùn)作中創(chuàng)造，國(guó)立衛(wèi)生研究院是衛(wèi)生和人類(lèi)服務(wù)部的機(jī)構(gòu)。美國(guó)政府在本發(fā)明中享有一定的權(quán)利。
背景技術(shù)：
：活的生物體已經(jīng)形成了嚴(yán)格規(guī)范的過(guò)程：特異性地輸入金屬、將其運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存位點(diǎn)并最終將其運(yùn)輸至有用的位點(diǎn)。金屬如鋅和鐵在生物體系中最重要的功能之一是實(shí)現(xiàn)金屬酶的活性。金屬酶是將金屬離子結(jié)合至酶活性位點(diǎn)并利用金屬作為催化過(guò)程一部分的酶。所有經(jīng)表征的酶的三分之一以上是金屬酶。金屬酶的功能高度依賴于酶的活性位點(diǎn)中金屬離子的存在。公知的是，與活性位點(diǎn)金屬離子結(jié)合并使其失活的試劑大幅降低酶的活性。自然界采用該相同策略在不需要酶活性的時(shí)期降低某些金屬酶的活性。例如，蛋白質(zhì)TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)在各種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性位點(diǎn)中與鋅離子結(jié)合從而抑制酶活性。制藥工業(yè)在治療劑的設(shè)計(jì)中已經(jīng)使用了相同策略。例如，唑類(lèi)抗真菌劑氟康唑和伏立康唑含有1-(1,2,4-三唑)基團(tuán)，其與存在于目標(biāo)酶羊毛甾醇脫甲基酶的活性位點(diǎn)中的血紅素鐵結(jié)合從而使酶失活。在臨床上安全且有效的金屬酶抑制劑的設(shè)計(jì)中，對(duì)于特定目標(biāo)和臨床適應(yīng)癥使用最合適的金屬結(jié)合基團(tuán)是至關(guān)重要的。如果使用弱結(jié)合的金屬結(jié)合基團(tuán)，效力可能是未達(dá)最佳的。另一方面，如果使用結(jié)合非常緊密的金屬結(jié)合基團(tuán)，目標(biāo)酶相對(duì)于相關(guān)金屬酶的選擇性可能是并非最佳的。缺乏最佳選擇性可以是臨床毒性的原因，其歸因于這些目標(biāo)外金屬酶的非預(yù)期抑制。這種臨床毒性的一個(gè)實(shí)例是目前可用的唑類(lèi)抗真菌劑如氟康唑和伏立康唑?qū)θ祟?lèi)藥物代謝酶如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非預(yù)期抑制。人們認(rèn)為，這種目標(biāo)外抑制主要由目前使用的1-(1,2,4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位點(diǎn)中的鐵不加區(qū)別地結(jié)合造成。另一個(gè)實(shí)例是在基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的很多臨床實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)觀察到的關(guān)節(jié)痛。這種毒性被認(rèn)為與氧肟酸基團(tuán)與目標(biāo)外活性位點(diǎn)中的鋅不加區(qū)別地結(jié)合所引起的目標(biāo)外金屬酶的抑制有關(guān)。因此，對(duì)于可以實(shí)現(xiàn)效力和選擇性的更好平衡的金屬結(jié)合基團(tuán)的研究仍然是重要目標(biāo)，且在用于滿足在治療和預(yù)防疾病、病癥及其癥狀中目前未滿足需要的治療劑和方法意義重大。類(lèi)似地，需要在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模和最終商業(yè)規(guī)模合成該治療劑的方法。將基于金屬的親核試劑(Zn、Zr、Ce、Ti、Mg、Mn、Li)添加至唑甲基取代的酮實(shí)現(xiàn)了伏立康唑的合成(M.Butters，Org.ProcessRes.Dev.2001，第5卷，第28至36頁(yè))。在這些實(shí)例中的親核試劑是乙基-嘧啶底物。類(lèi)似地，光學(xué)活性的唑甲基環(huán)氧化物已經(jīng)作為用于雷夫康唑合成的親電子試劑前體而制備(A.Tsuruoka，Chem.Pharm.Bull.1998，第46卷，第623至630頁(yè))。盡管如此，開(kāi)發(fā)具有改善的效力和選擇性的方法是期望的。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是合成1或1a的方法。該方法可以包括本文的化合物。本發(fā)明的第一方面涉及用于制備式1或1a的化合物、或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、絡(luò)合物或其前藥的方法。本文的化合物包括其中化合物被認(rèn)為是通過(guò)與金屬形成一個(gè)或多個(gè)以下類(lèi)型的化學(xué)相互作用或鍵而至少部分地獲得金屬酶親和力的那些化合物，化學(xué)相互作用或鍵為σ鍵、共價(jià)鍵、配位-共價(jià)鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵或反饋鍵合相互作用。評(píng)價(jià)金屬-配體結(jié)合相互作用的方法是本領(lǐng)域已知的，如文獻(xiàn)中例示的包括，例如，“PrinciplesofBioinorganicChemistry”Lippard和Berg，UniversityScienceBooks，(1994)；“MechanismsofInorganicReactions”Basolo和PearsonJohnWiley&SonsInc；第二版(1967年9月)；“BiologicalInorganicChemistry”IvanoBertini、HarryGray、EdStiefel、JoanValentine，UniversityScienceBooks(2007)；Xue等人“NatureChemicalBiology”，第4卷,第2期，第107至109頁(yè)(2008)。在以下方面，為本文的方案和化合物提供參考，包括本文描述的試劑和反應(yīng)條件。其他方面包括在本文實(shí)施例中(以整體或部分的形式)描述的任意化合物、試劑、其轉(zhuǎn)化或方法，包括具有單項(xiàng)要素的實(shí)施方案(例如，化合物或轉(zhuǎn)化)或含有多項(xiàng)要素的實(shí)施方案(例如化合物或轉(zhuǎn)化)。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備嗎啉酰胺2b的方法：其包括酯2的酰胺化：以提供2b；其中R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備酮3的方法：其包括芳基化嗎啉酰胺2b：以提供酮3；其中R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備式II的化合物的方法：其包括使式I的化合物的環(huán)氧開(kāi)環(huán)：以提供式II的化合物；其中每個(gè)R2獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備氨基醇1-6或1-7、或其混合物的方法：其包括芳基化吡啶4b或4c、或其混合物：以提供化合物1-6或1-7、或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了富集對(duì)映體化合物的混合物的對(duì)映體純度的方法，其包括：(i)在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏校檬中运崾顾鰧?duì)映體化合物的混合物結(jié)晶，其中：適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镞x自乙腈、異丙醇、乙醇、水、甲醇、或其組合；對(duì)映體化合物的混合物包含R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；(ii)分離對(duì)映體富集的手性鹽混合物；(iii)在制漿溶劑或制漿溶劑混合物中再漿化對(duì)映體富集的手性鹽混合物；(iv)使對(duì)映體富集的手性鹽混合物成為游離堿，以提供對(duì)映體富集的化合物的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了富集對(duì)映體化合物的混合物的對(duì)映體純度的方法，其包括：(i)在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏校檬中运崾顾鰧?duì)映體化合物的混合物結(jié)晶，其中：適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镞x自乙腈、異丙醇、乙醇、水、甲醇或其組合；對(duì)映體化合物的混合物包含R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；(ii)分離對(duì)映體富集的手性鹽混合物；(iii)使對(duì)映體富集的手性鹽混合物成為游離堿，以提供對(duì)映體富集的化合物的混合物。在另一個(gè)方面，來(lái)自本文提供的任意實(shí)施方案的手性酸選自酒石酸、二苯甲酰酒石酸、蘋(píng)果酸、樟腦酸、樟腦磺酸、抗壞血酸和二對(duì)甲苯酰基酒石酸。在另一個(gè)方面，來(lái)自本文提供的任意實(shí)施方案的適合的溶劑或溶劑混合物是1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯、庚烷、己烷、環(huán)己烷、或辛烷、或其組合。在另一個(gè)方面，來(lái)自本文提供的任意實(shí)施方案的制漿溶劑或制漿溶劑混合物是1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙醚、二氯甲烷、1,4-二氧己環(huán)、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯、庚烷、己烷、環(huán)己烷、或辛烷、或其組合。在另一個(gè)方面，來(lái)自本文提出任意實(shí)施方案的適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锸莂)乙腈或b)乙腈和甲醇的混合物?；蛘?，另一個(gè)方面是其中乙腈和甲醇的混合物包含80％至90％的乙腈和10％至20％的甲醇。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案的制漿溶劑或制漿溶劑混合物是a)乙腈或b)乙腈和甲醇的混合物?；蛘?，另一個(gè)方面是其中乙腈和甲醇的混合物包含80至90％的乙腈和10至20％的甲醇。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備化合物1或1a、或其混合物的方法：其包括將嗎啉酰胺2b轉(zhuǎn)化為化合物1或1a或其混合物；其中R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，其包括使嗎啉酰胺2b：和反應(yīng)；其中M是Mg或MgX；X是鹵素；R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；得到化合物1或1a、或其混合物：在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，其包括使嗎啉酰胺2b：和反應(yīng)；其中M是Mg或MgX、Li、AlX2；X是鹵素、烷基或芳基；R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；得到化合物1或1a、或其混合物：在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以包括酯2：的酰胺化；以提供嗎啉酰胺2b：其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以包括酯2和嗎啉反應(yīng)以提供嗎啉酰胺2b：其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)芳基化酮3：以提供芳基吡啶1-4：(iii)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：(iv)使環(huán)氧化物5：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±1-6：(v)富集氨基醇±1-6：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或或其混合物；(vi)生成對(duì)映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備對(duì)映體富集的芳基-吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的方法，該方法包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)芳基化酮3：以提供芳基吡啶1-4：(iii)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：(iv)使環(huán)氧化物5：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±1-6：(v)富集氨基醇±1-6：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的方法，該方法包括：(i)使環(huán)氧化物5：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±1-6：(ii)富集氨基醇±1-6：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備環(huán)氧化物5的方法，該方法包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)芳基化酮3：以提供芳基吡啶1-4：(iii)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備環(huán)氧化物5的方法，該方法包括：(i)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)芳基化酮3：以提供芳基吡啶1-4：(iii)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：(iv)使環(huán)氧化物5：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±1-6：(v)生成對(duì)映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：(iii)使環(huán)氧化物4：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或或其混合物，以提供對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的方法，該方法包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3，(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：(iii)使環(huán)氧化物4：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或或其混合物，以提供對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的方法，該方法包括：(i)使環(huán)氧化物4：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±4b：(ii)富集氨基醇±4b：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(iii)芳基化對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或或其混合物，以提供對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，該方法包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：(iii)使環(huán)氧化物4：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的方法，該方法包括：(i)使環(huán)氧化物4：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±4b：(ii)富集氨基醇±4b：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的方法，該方法包括：(i)富集氨基醇±4b：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：(iii)使環(huán)氧化物4：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或或其混合物，以提供對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成對(duì)映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備化合物1或1a或其混合物的方法，其包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：(iii)使環(huán)氧化物4：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或或其混合物，以提供對(duì)映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成對(duì)映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或或其混合物的鹽，以提供XXIV或XXIVa：或或其混合物；(vii)生成XXIV或XXIVa：或或其混合物的鹽的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。每個(gè)R12獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；每個(gè)R13獨(dú)立地是H、OH、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基、或OC(O)R16；每個(gè)R14獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；每個(gè)R15獨(dú)立地是H、OH、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基、或OC(O)R14；每個(gè)R16獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；每個(gè)t獨(dú)立地是0、1、2或3。在另一個(gè)方面，鹽XXIV或XXIVa，或或其混合物，來(lái)自步驟(vi)的鹽選自馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、二苯甲酰酒石酸鹽、二對(duì)甲苯酰酒石酸鹽和扁桃酸鹽。在其他方面，鹽是酒石酸鹽，二對(duì)甲苯酰酒石酸鹽、或蘋(píng)果酸鹽。在另一個(gè)方面，鹽是L-酒石酸鹽、D-二對(duì)甲苯酰酒石酸鹽、或D-蘋(píng)果酸鹽。(優(yōu)選地，L-酒石酸鹽或D-二對(duì)甲苯酰酒石酸鹽)。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以包括：(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：(iii)使環(huán)氧化物4：開(kāi)環(huán)，以提供氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)生成對(duì)映體富集的氨基醇4b或4c：或或其混合物的四唑，以提供四唑21或21a：或其混合物；(vi)芳基化四唑21或21a：或其混合物，以提供化合物1或1a：或或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備化合物1或1a、或其混合物的方法：其包括使式I、VII或VIIa的化合物的環(huán)氧開(kāi)環(huán)：以提供式II、VIII或VIIIa的化合物：其中每個(gè)R2獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備化合物1或1a、或其混合物的方法：其包括芳基化經(jīng)取代的吡啶4b或4c、或其混合物：得到氨基醇1-6*或1-7*：或或其混合物；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備化合物1或1a、或其混合物的方法：其包括將式3的化合物轉(zhuǎn)化為化合物1或1a；其中R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了化合物2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-乙?；鶈徇?2b)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式IX或IXa的化合物、或其混合物：其中Z是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備式IX或IXa的化合物、或其混合物的方法，其包括：(i)合并化合物1或1a：其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑混合物；(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋來(lái)自步驟(i)的混合物；(iii)分離式IX或IXa的化合物：或或其混合物；其中每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案的Z是苯基、對(duì)甲苯基、甲基或乙基。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案的結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑混合物是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、或乙腈、或其組合。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案的結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物是戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其組合。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以含有包括以下步驟的方法：(i)合并化合物1或1a：或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑混合物；(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋步驟(i)的混合物；(iii)分離式IX或IXa的化合物、或其混合物；其中Z是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備化合物13或13a、或其混合物的方法，其包括：(i)酰胺化酯6：以提供嗎啉酰胺7：(ii)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：(iii)生成酮8：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物9：(iv)使環(huán)氧化物9：開(kāi)環(huán)，以提供醇10：(v)富集醇10：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的醇11或11a：或其混合物；(vi)芳基化對(duì)映體富集的醇11或11a：或或其混合物，以提供對(duì)映體富集的芳基吡啶12或12b：或其混合物；(vii)生成對(duì)映體富集的芳基吡啶12或12b：或其混合物的四唑，以提供化合物13或13a：或或其混合物；其中，每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9各自獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包括以下步驟的方法：(i)合并化合物13或13a：或或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑混合物；(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋來(lái)自步驟(i)的混合物；(iii)分離式X或Xa的化合物：或或其混合物；其中Z是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包括以下步驟的方法：(i)合并化合物13或13a：或或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑混合物；(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋來(lái)自步驟(i)的混合物；(iii)分離式X或Xa的化合物：或或其混合物；其中每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。在另一個(gè)方面，本文提供的任意實(shí)施方案可以包括：(i)合并化合物13或13a：或或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑混合物；(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋來(lái)自步驟(i)的混合物；(iii)分離式X或Xa的化合物，或或其混合物；其中每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式18的化合物：其中R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；R5是H或氟；R6是H或氟。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式11或11a的化合物、或其混合物：其中每個(gè)o獨(dú)立地為1、2、3、4或5；每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式12或12a的化合物、或其混合物：其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在另一個(gè)方面，n是1，o是2，R3是三氟甲氧基，每個(gè)R4是F，R5是F，R6是F，R7是NHR8，且R8是H。在另一個(gè)方面，化合物是1-6*或1-7*：或或其混合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式14的化合物：其中n是1、2、3、4或5；o是1、2、3、4或5；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；R5是H或氟；R6是H或氟；條件是當(dāng)R4是F，o是2，R5和R6是氟，n是1時(shí)，則R3不是p-OCF3或p-OCH2CF3。在另一個(gè)方面，R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基、芳氧基和經(jīng)取代的芳氧基；在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式X或Xa的化合物、或其混合物：其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備式X或Xa的化合物、或其混合物的方法，其包括：(i)合并化合物13或13a：或或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑混合物；(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋來(lái)自步驟(i)的混合物；(iii)分離式X或Xa的化合物、或其混合物；其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式XXIV或XXIVa的化合物、或其混合物：其中：每個(gè)R12獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；每個(gè)R13獨(dú)立地是H、OH、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基、或OC(O)R16；每個(gè)R14獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；每個(gè)R15獨(dú)立地是H、OH、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基、或OC(O)R14；每個(gè)R16獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；每個(gè)t獨(dú)立地是0、1、2或3。在另一個(gè)方面，R12是H，t是1。在另一個(gè)方面，R14是H，t是1。在另一個(gè)方面，R12是H，R14是H，t是1。在另一個(gè)方面，R13是OH或OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，t是1。在另一個(gè)方面，R15是OH或OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，t是1。在另一個(gè)方面，R13是OH或OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，R15是OH或OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，t是1。在另一個(gè)方面，R12是H，R13是OH或OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，R14是H，R15是H、OH、或OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，t是1。在另一個(gè)方面，R12是H，R13是OH或OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，R14是H，R15是H、OH或OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，t是1。在另一個(gè)方面，R12是H，R13是OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，R14是H，R15是OC(O)R16(優(yōu)選地，OC(O)-對(duì)甲苯基)，t是1。在另一個(gè)方面，R12是H，R13是OC(O)R16，R14是H，R15是OC(O)R16，每個(gè)R16獨(dú)立地是任選地經(jīng)取代的芳烷基，t是1。在另一個(gè)方面，每個(gè)R16是對(duì)甲苯基。在另一個(gè)方面，R13是OH，R15是H，t是1。在另一個(gè)方面，R12是H，R13是OH，R14是H，R15是H，t是1。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備式13或13a的化合物的方法，其包括：(i)酰胺化酯6：以提供嗎啉酰胺7：(ii)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：(iii)芳基化酮8：以提供芳基吡啶14：(iv)生成芳基吡啶14：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物19：(v)使環(huán)氧化物19：開(kāi)環(huán)，以提供醇20：(vi)富集醇20：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的醇20或20a：或或其混合物；(vii)生成對(duì)映體富集的醇20或20a：或或其混合物的四唑，以提供化合物13或13a：或其混合物；其中n是1、2、3、4或5；o是1、2、3、4或5；每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備嗎啉7的方法：其包括酰胺化酯6，以提供7；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備酮8的方法：其包括嗎啉酰胺7的芳基取代：以提供酮8；其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備式XII的化合物的方法：其包括使式I的化合物的環(huán)氧開(kāi)環(huán)：以提供式XIII的化合物；其中每個(gè)o是1、2、3、4或5；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備氨基醇20或20a、或其混合物的方法：其包括吡啶11或11a、或其混合物的芳基化：以提供化合物20或20a、或其混合物；其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備化合物1或1a、或其混合物的方法：其包括將嗎啉酰胺7轉(zhuǎn)化為化合物1或1a、或其混合物；其中R1是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，其包括酰胺化酯6：以提供嗎啉酰胺7：其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，其包括使酯6：和嗎啉反應(yīng)以提供嗎啉酰胺7：其中每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，其包括富集氨基醇16或16a的對(duì)映體純度以提供對(duì)映體富集的氨基醇17或17a：在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包括以下步驟的方法：(i)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：(ii)芳基化酮8：以提供芳基吡啶14：(iii)生成芳基吡啶14：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物XIV：(iv)使環(huán)氧化物XIV：開(kāi)環(huán)，以提供醇XV：(v)富集醇XV：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的醇11或11a：或其混合物；(vi)生成對(duì)映體富集的醇11或11a：或或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包括以下步驟的方法：(i)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：(ii)生成酮8：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物9：(iii)使環(huán)氧化物9：開(kāi)環(huán)，以提供醇10，(iv)富集醇10：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的醇11或11a：或其混合物；(v)芳基化對(duì)映體富集的醇11或11a：或或其混合物，以提供對(duì)映體富集的芳基吡啶12或12b：或其混合物；(vi)生成對(duì)映體富集的芳基吡啶12或12b：或或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包括以下步驟的方法：(i)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：(ii)生成酮8：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物9：(iii)使環(huán)氧化物9：開(kāi)環(huán)，以提供醇10：(iv)富集醇10：的對(duì)映體純度，以提供對(duì)映體富集的醇11或11a：或其混合物；(v)生成對(duì)映體富集的醇11或11a：或或其混合物的四唑，以提供四唑XVI或XVIa：或其混合物；(vi)芳基化四唑XVI或XVIa：或或其混合物，以提供化合物1或1a，或其混合物；其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備化合物1或1a、或其混合物的方法：其包括芳基化經(jīng)取代的吡啶11或11a、或其混合物得到氨基醇12或12a：或或其混合物；其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-經(jīng)取代的芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；每個(gè)R4獨(dú)立地是H或鹵素；每個(gè)R5獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R6獨(dú)立地是H或氟；每個(gè)R7獨(dú)立地是N3、NHR8、或NR8R9；每個(gè)R8和R9獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在其他方面，本發(fā)明提供了本文任意式的化合物，其中該化合物抑制(或被認(rèn)定為抑制)羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含本文任意式的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在其他方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)受試者中金屬酶活性的方法，其包括使受試者與本文任意式的化合物在足以調(diào)節(jié)金屬酶活性的量和條件下接觸。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于金屬酶相關(guān)病癥或疾病的受試者的方法，其包括對(duì)受試者施用有效量的本文任意式的化合物或藥物組合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于金屬酶相關(guān)病癥或疾病的受試者的方法，其中受試者已被確認(rèn)為需要針對(duì)與金屬酶相關(guān)病癥或疾病的治療，該方法包括對(duì)需要的所述受試者施用有效量的本文任意式的化合物或藥物組合物，使得所述受試者得以治療所述病癥。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的受試者的方法，其中受試者已被確認(rèn)為需要針對(duì)與金屬酶相關(guān)病癥或疾病的治療，其包括對(duì)需要其的所述受試者施用有效量的本文任意式的化合物或藥物組合物，使得所述受試者中的金屬酶活性得以調(diào)節(jié)(例如，下調(diào)、抑制)。在另一個(gè)方面，本文描述的化合物相對(duì)于非轉(zhuǎn)化細(xì)胞優(yōu)選以癌細(xì)胞為靶向。附圖說(shuō)明根據(jù)以下非限制性實(shí)施例和以下附圖，下文進(jìn)一步描述了本發(fā)明，其中：圖1.描述了通過(guò)TMSI-環(huán)氧化過(guò)程制備的化合物1-BSA的非手性HPLC示蹤。圖2.描述了通過(guò)TMSI-環(huán)氧化過(guò)程制備的化合物1-BSA的手性HPLC示蹤。詳細(xì)說(shuō)明定義術(shù)語(yǔ)“手性的”指具有與鏡像非不重疊性質(zhì)的分子，而術(shù)語(yǔ)“非手性的”是指與其鏡像重疊的對(duì)應(yīng)體。術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映體”指具有兩個(gè)或更多不對(duì)稱中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”指化合物的彼此為非重疊鏡像的兩個(gè)立體異構(gòu)體。兩個(gè)對(duì)映體的等摩爾混合物稱為“外消旋混合物”或“外消旋體”。術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”指具有相同化學(xué)構(gòu)造但關(guān)于原子或基團(tuán)在空間的排布不同的化合物。術(shù)語(yǔ)“前藥”包括具有可以在體內(nèi)代謝的部分的化合物。通常，前藥通過(guò)酯酶或通過(guò)其他機(jī)理在體內(nèi)代謝為活性藥物。前藥及其用途的實(shí)例是本領(lǐng)域熟知的(參見(jiàn)，例如Berge等人(1977)"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci.66：1-19)?？梢栽诨衔镒罱K分離和純化期間原位制備前藥，或者通過(guò)單獨(dú)使經(jīng)純化的化合物以游離酸形式或羥基與合適的酯化劑反應(yīng)制備前藥。羥基基團(tuán)可以經(jīng)由羧酸處理而轉(zhuǎn)化為酯。前藥部分的實(shí)例包括經(jīng)取代的和未經(jīng)取代的、支化的或非支化的低級(jí)烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低級(jí)烯基酯、二-低級(jí)烷基-氨基低級(jí)烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、酰胺基低級(jí)烷基酯(例如，乙酰氧基甲酯)、酰氧基低級(jí)烷基酯(例如，特戊酸甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低級(jí)烷基酯(例如芐基酯)、經(jīng)取代的(例如，甲基、鹵素或甲氧基取代基)芳基和芳基低級(jí)烷基酯、酰胺、低級(jí)烷基酰胺、二-低級(jí)烷基酰胺和羥基酰胺。優(yōu)選的前藥部分是丙酸酯和?；?。還包括在體內(nèi)通過(guò)其他機(jī)理轉(zhuǎn)化為活性形式的前藥。在各方面，本發(fā)明的化合物是本文任意式的前藥。術(shù)語(yǔ)“受試者”指動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些實(shí)施方案中，受試者是人。在包括權(quán)利要求的本申請(qǐng)中，不加量詞時(shí)是指“一個(gè)或多個(gè)”。因此，除非上下文與此明確相反(例如，多個(gè)樣品)等，例如，提及“樣品”包括多個(gè)樣品。除非上下文另有要求，貫穿本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求，詞語(yǔ)“包括”以非排他性含義使用。如本文使用的，當(dāng)術(shù)語(yǔ)“約”涉及數(shù)值時(shí)，旨在包括指定值在一些實(shí)施方案中±20％的變化量，在一些實(shí)施方案中±10％的變化量，在一些實(shí)施方案中±5％的變化量，在一些實(shí)施方案中±1％的變化量，在一些實(shí)施方案中±0.5％的變化量，在一些實(shí)施方案中±0.1％的變化量，因?yàn)檫@些變化量適于實(shí)施所公開(kāi)的方法或采用所公開(kāi)的組合物。本文使用的詞語(yǔ)“抑制劑”是指表現(xiàn)出抑制金屬酶活性的分子。本文的“抑制”是指與不存在抑制劑的金屬酶活性相比，金屬酶活性的降低。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“抑制”是指金屬酶活性降低至少約5％、至少約10％、至少約20％、至少約25％、至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、或至少約95％。在其他實(shí)施方案中，抑制是指金屬酶活性降低約5％至約25％，約25％至約50％、約50％至約75％、或約75％至100％。在一些實(shí)施方案中，抑制指金屬酶活性降低約95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種技術(shù)測(cè)定這種降低。下文描述用于測(cè)定個(gè)體活性的具體檢測(cè)。此外，本發(fā)明的化合物包括具有以下任一結(jié)構(gòu)的烯烴：“Z”指被稱為“順式”(同側(cè))構(gòu)型的，而“E”是指被稱為“反式”(相反側(cè))構(gòu)型的。對(duì)于手性中心的命名法，術(shù)語(yǔ)“d”和“l(fā)”構(gòu)型是如IUPAC推薦定義的。對(duì)于術(shù)語(yǔ)非對(duì)映體、外消旋體、差向異構(gòu)體和對(duì)映體的使用，這些將以其常規(guī)含義使用以描述制劑的立體化學(xué)。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”指含有1至12個(gè)碳原子的直鏈的或支化的烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指C1至C6烷基鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和正戊基。烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語(yǔ)“烯基”指含有2至12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈的或支化的不飽和烴鏈。烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語(yǔ)“炔基”指含有2至12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈的或支化的不飽和烴鏈。炔基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。烯基和炔基的sp2或sp碳可分別任選地為烯基或炔基的連接點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-O-烷基。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“鹵代”或“鹵化”是指-F、-Cl、-Br或-I。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的-O-烷基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指具有至少一個(gè)飽和環(huán)或具有至少一個(gè)非芳香族環(huán)的3至8元單環(huán)烴或7至14元雙環(huán)環(huán)系的烴，其中非芳香族環(huán)可具有一定的不飽和度。環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基的每個(gè)環(huán)的0個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)原子可被取代基取代。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基等。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳香環(huán)烴體系。芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基的每個(gè)環(huán)的0個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)原子可被取代基取代。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳香族5至8元單環(huán)環(huán)系、8至12元雙環(huán)環(huán)系、或11至14元三環(huán)環(huán)系，若為單環(huán)則有1至4個(gè)環(huán)雜原子，若為雙環(huán)則有1至6個(gè)雜原子，或者若為三環(huán)則有1至9個(gè)雜原子，所述雜原子選自O(shè)、N或S，其余的環(huán)原子為碳(除非另外指出，具有適當(dāng)?shù)臍湓?。雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基的每個(gè)環(huán)的0個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)原子可被取代基取代。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基、咪唑基噻唑基、異唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異喹啉基、吲唑基等。術(shù)語(yǔ)“含氮雜芳基”指若為單環(huán)則有1至4個(gè)環(huán)氮雜原子的雜芳基、若為雙環(huán)則有1至6個(gè)環(huán)氮雜原子的雜芳基、或者若為三環(huán)則有1至9個(gè)環(huán)氮雜原子的雜芳基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指非芳香族的3至8元單環(huán)環(huán)系、7至12元雙環(huán)環(huán)系或10至14元三環(huán)環(huán)系，該體系若為單環(huán)則有1至3個(gè)雜原子，若為雙環(huán)則有1至6個(gè)雜原子，或者若為三環(huán)則有1至9個(gè)雜原子，所述雜原子選自O(shè)、N、S、B、P或Si，其中非芳香環(huán)體系是完全飽和的。雜環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基的每個(gè)環(huán)的0個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)原子可被取代基取代。代表性的雜環(huán)烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，3-二氧戊環(huán)、四氫呋喃基、四氫噻吩基、硫雜丙烯環(huán)基(thiirenyl)等。術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”是指進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)烷基經(jīng)取代的氨基取代基。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”是指進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)氨基經(jīng)取代的烷基取代基。術(shù)語(yǔ)“羥烷基”或“羥基烷基”是指進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)羥基經(jīng)取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巰基烷基、羥烷基、巰基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基、以及烷基羰基烷基中的烷基或芳基部分可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。可用于本文的方法中的酸和堿是本領(lǐng)域已知的。酸催化劑是任意酸性化學(xué)品，其性質(zhì)上可以是無(wú)機(jī)的(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機(jī)的(例如，樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。酸以催化量或化學(xué)計(jì)量使用以促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)。堿是任意堿性化學(xué)品，其性質(zhì)上可以是無(wú)機(jī)的(例如，碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機(jī)的(例如，三乙胺、吡啶)。堿以催化量或化學(xué)計(jì)量使用以促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)。烷化劑是能夠使所討論的官能團(tuán)(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)進(jìn)行烷基化的任意試劑。烷化劑在本領(lǐng)域包括在本文引用的文獻(xiàn)中是已知的，其包括烷基鹵代物(例如，甲基碘、芐基溴或芐基氯)、烷基硫酸鹽/酯(例如，硫酸甲酯)、或本領(lǐng)域已知的其他烷基離去基團(tuán)組合。離去基團(tuán)是可以在反應(yīng)(例如，消除反應(yīng)、取代反應(yīng))期間從分子中脫離的任意穩(wěn)定種類(lèi)，并且在本領(lǐng)域包括在本文所引用的文獻(xiàn)中是已知的，包括鹵化物(例如，I-、C1-、Br-、F-)、羥基、烷氧基(例如，-甲氧基O-Me、-O-t-Bu叔丁氧基)、酰氧基陰離子(例如，-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸鹽/酯(例如，甲磺?；?、甲苯磺?；?、乙酰胺(例如，-NHC(O)Me)、氨基甲酸鹽/酯(例如N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸鹽/酯(例如，-OP(O)(OEt)2)、水或醇(質(zhì)子狀態(tài))等。在某些實(shí)施方案中，任意基團(tuán)(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基)上的取代基可以在該基團(tuán)的任意原子上，其中可被取代的任意基團(tuán)(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基(其可以是相同的或不同的)取代，其分別取代氫原子。合適的取代基的實(shí)例包括但不限于烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳氧基羰基、硫基、巰基、巰基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、烷基磺?；被?、芳基磺?；被啺被?、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰胺基、磺?；榛⒒酋；蓟?、巰基烷氧基、N-羥基脒基、或N’-芳基、N”-羥基脒基?？梢酝ㄟ^(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方式制備本發(fā)明的化合物。優(yōu)化反應(yīng)條件、必要時(shí)最少化競(jìng)爭(zhēng)副產(chǎn)物的方法是本領(lǐng)域已知的。反應(yīng)優(yōu)化和按比例擴(kuò)大可以有利地利用高速平行合成裝置和計(jì)算機(jī)控制的微反應(yīng)器(例如，DesignAndOptimizationinOrganicSynthesis,第2版，CarlsonR編著2005；ElsevierScienceLtd.；K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.200443：406以及其中的參考文獻(xiàn))。技術(shù)人員可通過(guò)使用市售的結(jié)構(gòu)搜索數(shù)據(jù)庫(kù)軟件，例如(美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)的CAS部)和CrossFire(ElsevierMDL)，或者通過(guò)使用互聯(lián)網(wǎng)搜索引擎例如或關(guān)鍵詞數(shù)據(jù)庫(kù)如美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局文本數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行合適的關(guān)鍵詞搜索來(lái)確定其它的反應(yīng)方案和流程。本發(fā)明包括用于制備本文式的化合物的中間體化合物，以及制備這些化合物和中間體的方法，包括但不限于如本文實(shí)施例所具體描述的那些。本文的化合物還可含有鍵合(例如，碳-碳鍵)，其中鍵的旋轉(zhuǎn)被限制于特定的鍵附近，例如因存在環(huán)或雙鍵而引起的限制。因此，所有的cis/trans和E/Z異構(gòu)體明確地包括在本發(fā)明中。本文的化合物還可以以多種互變異構(gòu)形式表示，在這樣的情況下，盡管可能僅示出了一個(gè)互變異構(gòu)形式，本發(fā)明明確地包括本文描述的化合物的所有互變異構(gòu)形式。本文這些化合物的所有這些異構(gòu)形式明確地包括在本發(fā)明中。本文描述的化合物的所有晶型和同質(zhì)多形體都明確地包括在本發(fā)明中。還包含了本發(fā)明化合物的萃取物和餾分。術(shù)語(yǔ)異構(gòu)體意在包括非對(duì)映體、對(duì)映體、區(qū)域異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等。對(duì)于含有一個(gè)或多個(gè)立體中心的化合物，例如手性化合物，可以使用對(duì)映異構(gòu)富集化合物、外消旋體、或非對(duì)映體混合物來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法。優(yōu)選的對(duì)映體富集的化合物具有50％或更多的對(duì)映體過(guò)量，更優(yōu)選該化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％、或99％或更多的對(duì)映體過(guò)量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的手性化合物的僅一種對(duì)映體或非對(duì)映體施用于細(xì)胞或受試者。藥物組合物在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含本文任意式的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供還包含其他治療劑的藥物組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其他的治療劑是抗癌劑、抗真菌劑、心血管類(lèi)藥劑、抗炎劑、化療藥劑、抗血管生成劑、細(xì)胞毒性劑、抗增殖劑、代謝性疾病藥劑、眼科疾病藥劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病藥劑、泌尿系疾病藥劑或胃腸疾病藥劑。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括單位劑型的有效量的本文任意式的化合物、以及對(duì)患有或易感于金屬酶介導(dǎo)疾病或病癥的受試者施用化合物的說(shuō)明書(shū)的試劑盒，所述疾病或病癥包括癌癥、實(shí)體腫瘤、心血管疾病、炎性疾病、傳染病。在其他實(shí)施方案中，疾病、病癥或其癥狀是代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、泌尿系疾病或胃腸道疾病。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”或“藥學(xué)上可接受的載體”是指包括用相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制得的活性化合物的鹽，其取決于構(gòu)建在本文描述的化合物上的具體取代基。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)使中性形式的該化合物與足量的所需堿接觸而獲得堿加成鹽，該堿或是純的或是在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲小Ｋ帉W(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基鹽、或鎂鹽、或類(lèi)似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)使中性形式的該化合物與足量的所需酸接觸而獲得酸加成鹽，該酸或是純的或是在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲小Ｋ帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括衍生自無(wú)機(jī)酸比如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的那些，以及衍生自相對(duì)無(wú)毒的有機(jī)酸比如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽，。還包括氨基酸如精氨酸等的鹽，以及有機(jī)酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見(jiàn)，例如Berge等人，JournalofPharmaceuticalScience66：1-19(1977))。本發(fā)明的某些具體化合物包含堿性和酸性官能團(tuán)兩者，這使得化合物能夠轉(zhuǎn)化為堿加成鹽或酸加成鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它藥學(xué)上可接受的載體適用于本發(fā)明。通過(guò)使堿或酸和鹽接觸并以常規(guī)方法分離母體化合物可以再生化合物的中性形式?；衔锏哪阁w形式與各種鹽形式在某些物理性質(zhì)比如在極性溶劑中的溶解性方面不同，但是鹽與母體形式的化合物對(duì)于本發(fā)明的目的是相同的。除了鹽形式，本發(fā)明還提供前藥形式的化合物。本文描述的化合物的前藥是容易在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化以提供本發(fā)明化合物的那些化合物。此外，前藥可通過(guò)化學(xué)或生化方法在先體外后體內(nèi)的環(huán)境下被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)將前藥與合適的酶或化學(xué)試劑放置在透皮貼劑儲(chǔ)器內(nèi)時(shí)，前藥可以緩慢地轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式包括水合形式存在。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并且旨在涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多晶形式或無(wú)定形形式存在。通常，所有的物理形式對(duì)于本發(fā)明預(yù)期的用途是等同的，并且意在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供含有有效量的本文描述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用藥學(xué)上可接受的劑型對(duì)受試者施用化合物，例如在對(duì)受試者給藥藥學(xué)上可接受的劑型后，該藥學(xué)上可接受的劑型可向受試者持續(xù)遞送化合物至少12小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)、一周、兩周、三周或四周。本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平及給藥時(shí)序可以變化，以便獲得針對(duì)具體患者、組合物和給藥模式可有效實(shí)現(xiàn)期望的治療療效，而對(duì)患者沒(méi)有毒性(或不可接受的毒性)的活性成分的量。在使用中，根據(jù)本發(fā)明的至少一種化合物以藥學(xué)上有效量在藥物載體中通過(guò)靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、或腦室內(nèi)注射或通過(guò)口服給藥或局部施用到需要其的受試者。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或連同不同的治療劑給藥?！斑B同”是指一起，基本上同時(shí)或依次。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被急性給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以在如約1天至約1周的短期治療被給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以在較長(zhǎng)時(shí)期例如根據(jù)待治療的狀況約1周至數(shù)月內(nèi)被給藥以改善慢性病癥。本文使用的“藥學(xué)上的有效量”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)，本發(fā)明化合物的量足夠高以顯著地積極改善待治療的狀況，并足夠低以避免嚴(yán)重的副作用(以合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上的有效量會(huì)根據(jù)要達(dá)到的具體目標(biāo)、待治療的患者的年齡和身體狀況、潛在疾病的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、并行治療的性質(zhì)和所采用的具體化合物而變化。例如，本發(fā)明化合物給藥于兒童或嬰兒的治療有效量會(huì)根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷而按比例減少。因此本發(fā)明化合物的有效量會(huì)是提供期望效果的最低量。本發(fā)明確定的實(shí)際優(yōu)點(diǎn)是可以以方便的方式給藥，如通過(guò)靜脈、肌內(nèi)、皮下、口服或側(cè)腦室注射途徑或通過(guò)局部施用，如乳膏或凝膠劑。根據(jù)給藥途徑，含有本發(fā)明化合物的活性成分可能需要被包衣在材料內(nèi)以使化合物免受酶、酸和其它可能使化合物失活的自然條件的作用。為了使本發(fā)明的化合物通過(guò)非腸胃外給藥而施用，可以將化合物用材料包衣或者與材料一起給藥以防止失活。該化合物可以不經(jīng)腸胃或者腹膜內(nèi)而給藥。還可以例如在甘油、液體的聚乙二醇及其混合物和油中制備分散劑?？勺鳛樗幬镙d體使用的物質(zhì)的一些實(shí)例為：糖類(lèi)，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；瓊脂；藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；以及磷酸鹽緩沖溶液；脫脂奶粉；以及其它在藥物制劑中使用的非毒性相容物質(zhì)，如維生素C、雌激素和紫錐花。潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑如月桂基磺酸鈉，以及著色劑、調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、賦形劑、壓片劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和防腐劑也可以存在。增溶劑包括例如Cremaphore和β-環(huán)糊精也可以用于本文的藥物組合物中?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)的混合、溶解、制粒、糖錠化研磨、乳化、膠囊化、包埋或凍干方法來(lái)制備含有目前公開(kāi)主題的活性化合物(或其前藥)的藥物組合物?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法使用一種或多種生理學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或促進(jìn)活性化合物處理成藥學(xué)上可用的制劑的助劑來(lái)配制該組合物。目前公開(kāi)主題的藥物組合物可以采取適用于實(shí)際上任意給藥模式的形式，包括，例如局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻部、注射、經(jīng)皮、直腸、陰道等，或適于通過(guò)吸入或吹入給藥的形式。對(duì)于局部給藥，可將活性化合物或前藥配制為溶液、凝膠劑、軟膏劑、乳膏、混懸劑等。全身制劑包括設(shè)計(jì)為通過(guò)注射例如皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射以給藥的那些，以及設(shè)計(jì)為經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、口服或肺部給藥的那些。有用的可注射制劑包括水性或油性介質(zhì)中活性化合物的無(wú)菌混懸劑、溶液或乳劑。組合物還可以含有配制劑，如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。注射用制劑可以以單位劑量形式存在(例如，在安瓿或在多劑量容器中)，并且可以含有添加的防腐劑?；蛘?，使用之前，可注射制劑可以以粉末形式提供，用于與合適的介質(zhì)沖調(diào)，合適的介質(zhì)包括但不限于無(wú)菌無(wú)熱原的水、緩沖液、葡萄糖溶液等。為此，可以通過(guò)任意本領(lǐng)域已知技術(shù)如凍干法使活性化合物干燥，并在使用之前沖調(diào)。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適合待滲透的屏障的滲透劑。這些滲透劑是本領(lǐng)域已知的。對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以采用例如錠劑、片劑、或膠囊的形式，其通過(guò)常規(guī)方法使用藥學(xué)上可接受的賦形劑如粘合劑(例如，預(yù)凝膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或羥乙酸淀粉鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)來(lái)制備?？墒褂美缣穷?lèi)或腸溶性包衣通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法包衣片劑。用于口服給藥的液體制劑可以采用例如酏劑、溶液、糖漿或混懸劑的形式，或者在使用之前它們可以呈現(xiàn)為適合于與水或其他適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)沖調(diào)的干燥產(chǎn)品?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑來(lái)制備這樣的液體制劑，添加劑如助懸劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載劑(例如，杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)；防腐劑(例如，甲基對(duì)羥基苯甲酸酯或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯或山梨酸)。視情況制劑也可以含有緩沖鹽、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑?？诜o藥的制劑可以適當(dāng)?shù)嘏渲瞥蓪?duì)活性化合物或前藥提供控釋是公知的。對(duì)于口腔含化給藥，組合物可以采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。對(duì)于直腸和陰道途徑給藥，活性化合物可以配制為含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油或其它甘油酯的溶液(用于保留灌腸)、栓劑、或軟膏劑。對(duì)于鼻部給藥或者通過(guò)吸入或吹入給藥，使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他合適氣體，活性化合物或前藥可以方便地以氣霧噴霧的形式從加壓包或噴霧器中釋放。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過(guò)設(shè)置閥已釋放計(jì)量的量來(lái)確定劑量單位。在吸入器或吹入器中使用的膠囊和筒(例如由明膠組成的膠囊和筒)可以配制成含有化合物和適當(dāng)散劑基質(zhì)如乳糖或淀粉的散劑混合物。適于使用市售噴鼻劑裝置進(jìn)行鼻腔給藥的水性混懸制劑的具體實(shí)例包括以下成分：活性化合物或前藥(0.5至20mg/mL)；氯化苯甲烴銨(0.1至0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(80；0.5至5mg/mL)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1至15mg/mL)；苯乙醇(1至4mg/mL)；和右旋糖(20至50mg/mL)。最終混懸液的pH可以調(diào)節(jié)為約pH5至pH7，通常的pH為約pH5.5。對(duì)于持久遞送，活性化合物或前藥可以配制為藥性持久的制劑用于通過(guò)皮下注射或肌內(nèi)注射給藥?；钚猿煞挚梢耘c適當(dāng)?shù)木酆衔锊牧匣蚴杷牧?例如，在可接受的油中作為乳劑)或離子交換樹(shù)脂一起配制，或者配制為微溶的衍生物，例如微溶的鹽?；蛘撸梢允褂弥圃鞛榫徛尫呕钚曰衔镉糜诮?jīng)皮吸收的吸片或貼劑的透皮輸送體系。為此，滲透促進(jìn)劑可以用于促進(jìn)活性化合物的透皮滲透。例如在美國(guó)專(zhuān)利第5407713號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5352456號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5332213號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5336168號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5290561號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5254346號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5164189號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5163899號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5088977號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5087240號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5008110號(hào)、以及美國(guó)專(zhuān)利第4921475號(hào)中描述合適的透皮貼劑，其各自以其整體通過(guò)引用并入本文?；蛘?，可以采用其它的藥物輸送體系。脂質(zhì)體和乳劑是可以用于輸送活性化合物或前藥的輸送介質(zhì)的公知實(shí)例。也可采用某些有機(jī)溶劑如二甲基亞砜(DMSO)。如果需要，藥物組合物可以存在于可以含有一種或多種包含活性化合物的單位劑型的包裝或分配器裝置中。例如，包裝可以包括金屬或塑料薄膜，如泡包裝。包裝或分配器裝置可以附帶給藥說(shuō)明。目前本發(fā)明公開(kāi)的主題的活性化合物或前藥、或其組合物通常會(huì)以有效量使用以實(shí)現(xiàn)預(yù)期結(jié)果，例如以治療或預(yù)防被治療的具體疾病的有效量使用?？梢灾委熜缘亟o藥化合物以實(shí)現(xiàn)治療效果或預(yù)防性地給藥化合物以實(shí)現(xiàn)預(yù)防效果。治療效果是指根除或改善正在治療的潛在病癥和/或根除或改善與潛在病癥相關(guān)的一種或多種癥狀，使得患者報(bào)告在感覺(jué)或狀況上的改善，盡管該患者可能仍然患有該潛在病癥。例如，化合物給藥于患有過(guò)敏癥的患者，不僅在潛在的過(guò)敏反應(yīng)被根除或改善時(shí)，而且在患者暴露于過(guò)敏原之后報(bào)告與過(guò)敏癥相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重度或持續(xù)時(shí)間降低時(shí)，都提供了治療效果。在另一個(gè)實(shí)例中，哮喘情況下的治療效果包括哮喘發(fā)作后呼吸改善，或哮喘發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度降低。治療效果還包括使疾病進(jìn)程停止或變慢，無(wú)論是否實(shí)現(xiàn)改善。對(duì)于預(yù)防性給藥，化合物可以給藥于患有發(fā)展為之前描述疾病之一的風(fēng)險(xiǎn)的患者。如由適當(dāng)?shù)尼t(yī)療專(zhuān)業(yè)人員或團(tuán)體所確定的，有發(fā)展為疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者可以是具有使該患者置身于風(fēng)險(xiǎn)患者特定群體中的特征的患者。有風(fēng)險(xiǎn)的患者還可以是一般或通常處于潛在疾病的發(fā)展可以發(fā)生的情況的患者，該潛在疾病可以通過(guò)施用本發(fā)明的金屬酶抑制劑進(jìn)行治療。換言之，有風(fēng)險(xiǎn)的患者是一般或經(jīng)常暴露于疾病或疾患的引發(fā)條件下或可能在有限的時(shí)間內(nèi)急性暴露的患者?；蛘?，可以應(yīng)用預(yù)防性給藥以避免被診斷為具有潛在病癥的患者的癥狀發(fā)作?；衔锏慕o藥量取決于多種因素，包括，例如，正在治療的具體適應(yīng)癥、給藥模式、預(yù)期效果是預(yù)防性還是治療性、正在治療的適應(yīng)癥的嚴(yán)重度以及患者的年齡和體重、具體活性化合物的生物利用度等。有效劑量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。有效劑量可以由體外檢測(cè)初步估計(jì)。例如，用于動(dòng)物的初始劑量可以配制成實(shí)現(xiàn)活性化合物的循環(huán)血液或血清濃度達(dá)到或高于在體外檢測(cè)中測(cè)定的具體化合物的IC50，體外檢定是如體外真菌MIC或MFC和實(shí)施例部分描述的其他體外檢測(cè)?？紤]具體化合物生物利用度而計(jì)算達(dá)到該循環(huán)血液或血清濃度的劑量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。作為指導(dǎo)，參見(jiàn)Fingl&Woodbury,在GoodmanandGilman’sThePharmaceuticalBasisofTherapeutics中的“GeneralPrinciples,”，第1章，第1至46頁(yè)，最新版，PagamononPress，以及其中引用的參考文獻(xiàn)，將其通過(guò)引用并入本文。也可以從體內(nèi)數(shù)據(jù)如動(dòng)物模型估計(jì)初始劑量。用于測(cè)試化合物治療或預(yù)防上述各種疾病的效力的動(dòng)物模型在本領(lǐng)域內(nèi)是熟知的。除其它因素之外，這取決于化合物活性、其生物利用度、給藥模式、以及上文討論的各種因素，劑量通常為約0.0001毫克/千克/天或0.001毫克/千克/天或0.01毫克/千克/天至約100毫克/千克/天，也可以更高或更低?？梢詥为?dú)調(diào)整劑量和間隔以提供足以維持治療效果或預(yù)防效果的化合物血漿水平。在局部給藥或選擇性攝取的情況中，如局部外部給藥，活性化合物的有效局部濃度無(wú)法與血漿濃度關(guān)聯(lián)。技術(shù)人員將能夠優(yōu)化有效局部劑量而無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)。除其他方面之外，取決于被治療的指征和處方醫(yī)師的判斷，化合物可以每天給藥一次、每天幾次或數(shù)次、或甚至每天多次。優(yōu)選地，化合物會(huì)提供治療性的效果或預(yù)防性的效果而不引起大量的毒性?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)藥物規(guī)程來(lái)確定化合物的毒性。治療指數(shù)是毒性作用與治療(或預(yù)防)效果的劑量比。表現(xiàn)出高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。本文變體的任意定義中對(duì)化學(xué)基團(tuán)列表的列舉包括作為任意單個(gè)基團(tuán)或所列基團(tuán)組合的變體的定義。本文變體的實(shí)施方式的列舉，包括作為任意單個(gè)實(shí)施方式或與任意其他實(shí)施方式或其一部分組合的實(shí)施方式。本文實(shí)施方式的列舉，包括作為任意單個(gè)實(shí)施方式或與任意其他實(shí)施方式或其一部分的組合的實(shí)施方式。本發(fā)明的另一個(gè)目的是如本文描述的化合物(例如，本文任意式的)在制備用于治療金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的藥劑中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在治療金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病中使用如本文描述的化合物(例如，本文任意式的)的用途。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在制備用于治療農(nóng)業(yè)或土地環(huán)境中金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的農(nóng)業(yè)組合物中如本文描述的化合物(例如，本文任意式的)的用途。農(nóng)業(yè)應(yīng)用本文的化合物和組合物可以用于在植物上的微生物中調(diào)節(jié)金屬酶活性的方法，其包括將本文的化合物(或組合物)與植物(例如，種子、幼苗、草、雜草、谷物)接觸。通過(guò)將本文化合物或組合物給藥(例如，接觸、施加、噴灑、霧化、撒粉等)于對(duì)象植物、土地其他農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，本文的化合物和組合物可以用于處理植物、土地或其他農(nóng)業(yè)領(lǐng)域(例如，作為除草劑、殺蟲(chóng)劑、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等)。該給藥可以是出苗前或出苗后。施用可以是作為治療性方案或預(yù)防性方案。實(shí)施例現(xiàn)在將使用不應(yīng)理解為限定性的具體實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。一般實(shí)驗(yàn)流程在本文方案中的結(jié)構(gòu)的變體的定義與本文描述的式中相應(yīng)位置的變體的定義是相當(dāng)?shù)摹?或1a的合成公開(kāi)了制備光學(xué)純的化合物1或1a的方法?？梢允褂孟挛娘@示的示例性的合成(方案1至4)完成1或1a的合成。前體酮3-Br的制備從2，5-二溴吡啶和2-溴-二氟乙酸乙酯生成酯2-Br的反應(yīng)開(kāi)始。該酯和嗎啉反應(yīng)以提供嗎啉酰胺2b-Br，然后芳基化以提供酮3-Br。方案1.酮3-Br的合成可以如方案1描述的類(lèi)似方法制備酮3，從相應(yīng)的經(jīng)取代的2-溴吡啶開(kāi)始，2-溴吡啶可以使用根據(jù)本領(lǐng)域已知的和包含在本文引述的文獻(xiàn)中的合成轉(zhuǎn)化來(lái)制備(方案2)。方案2.酮3的合成或者，可以根據(jù)方案3使用氨基醇±4b或±1-6來(lái)制備化合物1(或1的對(duì)映體1a、或其混合物)。環(huán)氧化物4和5可以通過(guò)酮3和1-4與三甲基碘化亞砜(TMSI)在堿(例如，鉀叔丁醇)的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔?例如，DMSO或THF)中反應(yīng)來(lái)制備。而且，如方案3所示，在適當(dāng)?shù)娜軇w系(例如，有機(jī)-水溶劑的混合物)中，在過(guò)渡金屬催化劑(例如，(dppf)PdCl2；dppf＝1,1'-(二苯基膦)二茂鐵)的存在下，以及在堿(例如，KHCO3、K2CO3、Cs2CO3或Na2CO3等)的存在下，任意的吡啶化合物：3、4、±4b、4b或6可以通過(guò)與(4-三氟甲氧基苯基)硼酸(或相應(yīng)的烷基硼酸酯或頻那醇硼酸酯等)交叉偶聯(lián)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-CF3O-Ph類(lèi)似物(例如，1-4、5、±1-6、1-6*、或1或相應(yīng)的對(duì)映體、或其混合物)。然后，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，甲醇、乙醇或水)中，環(huán)氧化物4和5通過(guò)使用氨經(jīng)由氨介導(dǎo)的環(huán)氧開(kāi)環(huán)可以轉(zhuǎn)化為氨基醇±4b和±1-6。在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如，乙腈、異丙醇、乙醇、或其混合物、或這些中的任意溶劑與水或甲醇的混合物；優(yōu)選乙腈或乙腈和甲醇的混合物，如90：10，85：15，或80：20混合)，外消旋的氨基醇±4b和±1-6于是可以通過(guò)暴露于手性酸(例如，酒石酸、二苯甲?；剖峄蚨?duì)二苯甲酰基酒石酸等)被對(duì)映體富集，以提供化合物4b(或4b的對(duì)映體4c、或其混合物)或1-6*(或1-6*的對(duì)映體1-7*、或其混合物)。在乙酸中在原甲酸三甲酯和乙酸鈉的存在下用TMS疊氮化物進(jìn)行后續(xù)處理會(huì)獲得化合物20(或20的對(duì)映體20a、或其混合物)或1(或1的對(duì)映體1a、或其混合物)(美國(guó)專(zhuān)利第4426531號(hào))。方案3.經(jīng)由TMSI環(huán)氧化法合成1或1a如方案4所示，通過(guò)本文提供的任意方法制備的化合物1(或1的對(duì)映體1a、或其混合物)可以轉(zhuǎn)化為式IX(或IX的對(duì)映體IXa、或其混合物)的磺酸鹽。這可以通過(guò)以下步驟完成：a)合并化合物1(或1的對(duì)映體1a、或其混合物)、結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑混合物(例如，乙酸乙酯、異丙酸乙酯、乙醇、甲醇、或乙腈、或其組合)和磺酸(例如，Z＝苯基、對(duì)甲苯基、甲基或乙基)，b)用適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物(例如，戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其組合)稀釋混合物，c)過(guò)濾混合物以得到式IX(或IX的對(duì)映體IXa、或其混合物)的磺酸鹽。方案4.化合物1或1a的磺酸鹽的合成實(shí)施例1：1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酮(1-4)的制備。1a.2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2)方法的改進(jìn)表1通過(guò)反應(yīng)的總收率和純度的測(cè)定說(shuō)明了試劑和反應(yīng)物各自的相對(duì)比例、溫度、以及溶劑的改變對(duì)于轉(zhuǎn)化的整體實(shí)施的作用。表1.用于化合物2-Br制備的方法的改進(jìn)1基于化合物12基于化合物1的克數(shù)用于制備2-Br的典型流程將銅(45μm，149克，0.198摩爾，2.5當(dāng)量)置于裝有冷凝器、熱電偶和頂置式攪拌器的3L三口圓底燒瓶中。添加DMSO(890mL、基于2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯的4.7倍體積)和14mL的濃硫酸并攪拌混合物30分鐘。在攪拌期間，混合物自加熱至約31℃。在內(nèi)容物冷卻至23℃后，向反應(yīng)混合物中添加2,5-二溴吡啶1(277克，1.17摩爾，1.5當(dāng)量)。在10分鐘攪拌期間，內(nèi)容物的溫度降至16℃。一次性添加2-溴-2,2-二氟乙酸(190克，0.936摩爾，1.0當(dāng)量)并攪拌混合物10分鐘。將燒瓶?jī)?nèi)容物加熱至35℃，并將內(nèi)部溫度保持在35℃至38℃18小時(shí)。在線的HPLC顯示72％的目標(biāo)2-Br。通過(guò)濾紙過(guò)濾溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物，并用300mL的35℃的DMSO洗滌收集的固體。然后用450mL的正庚烷和450mL的MTBE洗滌固體。將收集的濾液冷卻至約10℃，并緩慢添加900mL的冷的20％NH4Cl水溶液，在添加時(shí)保持內(nèi)部溫度<16℃。攪拌15分鐘后，靜置分層并將各層分離。用2×450mL的1：1的MTBE：正庚烷混合物萃取水層。用2×450mL的20％的NH4Cl水溶液和200mL的20％的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)層。用50克MgSO4干燥有機(jī)層，去除溶劑以生成如黑油的2-Br。油的重量＝183g(以重量計(jì)收率70％)，HPLC純度(以面積％計(jì))＝85％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ8.86(m,1H),8.35(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).MSm/z280(M+H+),282(M+2+H+)。1b.2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-嗎啉代乙酮(2b-Br)方法的改進(jìn)表2通過(guò)反應(yīng)的總收率和純度的測(cè)定說(shuō)明了試劑和反應(yīng)物各自的相對(duì)比例以及改變?nèi)軇?duì)于的轉(zhuǎn)化的整體實(shí)施的作用。表2.用于化合物2b-Br的制備的方法的改進(jìn)注：所有反應(yīng)在22-25℃下進(jìn)行。用于2-Br轉(zhuǎn)化為2b-Br的典型流程將酯2-Br粗產(chǎn)物(183克，0.65摩爾)溶于1.5L的正庚烷中，并轉(zhuǎn)移至裝有冷凝器、頂置式攪拌器和熱電偶的5L的三口圓底燒瓶中。將嗎啉(248克，2.85摩爾，4.4當(dāng)量)加入燒瓶中，將混合物加熱至60℃并攪拌16小時(shí)。在線的HPLC顯示出<1％的酯2-Br。將反應(yīng)混合物冷卻至22℃至25℃，添加1.5L的MTBE并繼續(xù)冷卻混合物至4℃，緩慢添加700mL的30重量％的檸檬酸水溶液。在添加期間，反應(yīng)混合物的溫度保持<15℃。在約14℃下攪拌反應(yīng)物一小時(shí)，然后分層。用400mL的30重量％的檸檬酸水溶液，并隨后用400mL的9％的NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)層。緩慢去除溶劑直至剩余565g的反應(yīng)混合物。用頂置式攪拌器攪拌該混合物約16小時(shí)。過(guò)濾漿液并用250mL的正庚烷洗滌固體。2b-Br的重量＝133克。HPLC純度(以面積％計(jì))為98％。從2,5-二溴吡啶開(kāi)始的總收率是44％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ8.86(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),3.63-3.54(m,4H),3.44-3.39(m,2H),3.34-3.30(m,2H).MSm/z321(M+H+),323(M+2+H+)。1c.2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮(3-Br)方法的改進(jìn)表3通過(guò)反應(yīng)的總收率和純度的測(cè)定說(shuō)明了試劑和反應(yīng)物各自的相對(duì)比例以及改變溫度對(duì)于轉(zhuǎn)化的整體實(shí)施的作用。表3.溴吡啶3-Br的制備的方法的改進(jìn)用于2b-Br轉(zhuǎn)化為3-Br的典型流程格氏試劑形成：將鎂屑(13.63克，0.56摩爾)加入裝有冷凝器、熱電偶、加料漏斗和攪拌棒的三口圓底燒瓶中。添加540mL的無(wú)水四氫呋喃，然后加入1-溴-2,4-二氟苯(16.3mL，0.144摩爾)。在22℃至25℃下攪拌內(nèi)容物并使其自加熱至44℃。以在添加期間保持內(nèi)部溫度為40℃至44℃的速率向反應(yīng)混合物添加1-溴-2,4-二氟苯(47mL，0.416摩爾)。添加完成后，立即攪拌混合物2小時(shí)并使其在攪拌期間內(nèi)冷卻至約25℃。將該混合物保持在22℃至25℃，并在添加1-溴-2,4-二氟苯完成后的3至4小時(shí)內(nèi)使用。偶聯(lián)反應(yīng)將化合物2b-Br(120克、0.0374摩爾)添加到裝有冷凝器、熱偶器和頂置式攪拌器的三口燒瓶中。添加600mL的無(wú)水四氫呋喃。在22℃下攪拌燒瓶?jī)?nèi)容物直至得到澄清溶液。將溶液冷卻至0℃至5℃。然后緩慢添加之前制備的格氏試劑溶液，同時(shí)維持反應(yīng)溫度在0℃至2℃。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。45分鐘后的在線檢測(cè)顯示出剩余<1％的酰胺2b-Br。緩慢添加2N的HCl水溶液(600mL、3體積)，在添加期間保持溫度低于18℃。攪拌反應(yīng)30分鐘并分層。用240mL的MTBE萃取水層。用240mL的9％的NaHCO3水溶液和240mL的20％的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)層。用超過(guò)28g的MgSO4干燥有機(jī)層并去除溶劑，以獲得琥珀色油狀物3-Br(137g)。HPLC純度(以面積％計(jì))＝～90％；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.00(m,2H),7.45(m,1H),7.30(m,1H).MSm/z348(M+H+),350(M+2+H+)。1d.1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酮(1-4)用于3-Br轉(zhuǎn)化為1-4的典型流程將THF(45mL)、水(9.8mL)、溴吡啶3-Br(6.0克，17.2毫摩爾)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(3.57克，17.3毫摩爾)和Na2CO3(4.55克，42.9毫摩爾)加入250mL反應(yīng)器中。攪拌的混合物用氮?dú)獯祾?5分鐘。添加催化劑(作為CH2Cl2加合物的Pd(dppf)Cl2，0.72克，0.88毫摩爾)，將反應(yīng)混合物加熱至65℃并保持2.5小時(shí)。關(guān)閉加熱器，使得反應(yīng)混合物冷卻至20℃至25℃，攪拌過(guò)夜。HPLC分析顯示出～90％的酮1-4/水合物且沒(méi)有未反應(yīng)的溴-吡啶3-Br。添加MTBE(45mL)和去離子水(20mL)，并攪拌淬滅的反應(yīng)物45分鐘。將混合物經(jīng)過(guò)硅藻土墊(3克)以去除固體，并用MTBE(25mL)沖洗。將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，排出水層。用20％的鹽水(25mL)洗滌有機(jī)層。并分成兩部分。兩部分都通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮以提供油狀物(7.05克和1.84克，總共8.89克，收率>100％，HPLC純度～90％)。較多的部分用于生成酮1-4。較少的部分溶于DCM(3.7克，2份)并置于SiO2墊上(5.5克，3份)。用DCM(1.8克)沖洗燒瓶，并將沖洗物添加至該墊上。用DCM(90mL)洗脫該墊，濃縮收集的濾液，得到油狀物(1.52克)。向其添加庚烷(6克，4份)并攪拌混合物。使油狀物結(jié)晶獲得漿液。在20至25℃下攪拌漿液過(guò)夜。通過(guò)真空過(guò)濾分離固體，并用庚烷(～1.5mL)洗滌濾餅。在N2吹掃的真空烘箱(40℃至45℃)中干燥濾餅。得到0.92克的酮1-4，收率60.1％(針對(duì)部分的大小而校正的)，HPLC純度＝99.9％。TMSI環(huán)氧化法3d.2-((2-(2,4-二氟苯基)環(huán)氧乙-2-基)二氟甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(5)用于1-4轉(zhuǎn)化為5的典型流程將t-BuOK(2.22克，19.9毫摩爾)、TMSI(4.41克、20.0毫摩爾)、和THF(58.5mL)加入反應(yīng)燒瓶，并攪拌渾濁的混合物。添加DMSO(35.2mL)，并在20℃至25℃下攪拌澄清的混合物30分鐘，然后冷卻至1℃至2℃。將酮1-4(粗產(chǎn)物，5.85克，13.6毫摩爾)溶于THF(7.8mL)，用12.75分鐘將1-4溶液添加至TMSI混合物，保持溫度在1.5℃至2.0℃。將反應(yīng)保持在0℃至2℃。1小時(shí)后取樣用于HPLC分析，其顯示出77.6％的環(huán)氧化物5，且沒(méi)有未反應(yīng)的酮1-4。保持溫度低于5℃，通過(guò)緩慢添加1N的HCl(17.6mL)使反應(yīng)淬滅。5分鐘后，在低于5℃下緩慢添加8％的NaHCO3(11.8mL)以得到pH8。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分層。用MTBE(78mL)萃取水層，用20％的NaCl(2×20mL)洗滌合并的有機(jī)層。濃縮后，得到7.36克的深色油狀物。油狀粗產(chǎn)物的HPLC顯示其含有75％的環(huán)氧化物5。將油狀物溶于DCM(14.7克，2份)并將溶液置于SiO2墊上(22克，3份)。用DCM(7.4克，1份)沖洗燒瓶并將沖洗液置于墊上。用DCM(350mL)洗脫該墊以提供琥珀色濾液。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，如果燒瓶中的空間允許，添加庚烷(100mL)。濃縮混合物直至燒瓶中剩下39.4克，導(dǎo)致形成固體。懸浮液在20℃至25℃下攪拌70分鐘。通過(guò)真空過(guò)濾分離固體，并用庚烷(10mL)洗滌濾餅，在漏斗上鋪開(kāi)干燥。在N2吹掃的真空烘箱(40℃至45℃)中干燥后，得到3.33克固體，從溴-吡啶3開(kāi)始的收率是55.1％，HPLC純度＝99.8％。3e.3-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(±1-6)方法的改進(jìn)表8通過(guò)反應(yīng)的總收率和純度的測(cè)定說(shuō)明了試劑和反應(yīng)物各自的相對(duì)比例、改變?nèi)軇┮约案淖儨囟葘?duì)于轉(zhuǎn)化的整體實(shí)施的作用。表8.制備±1-6的方法開(kāi)發(fā)用于將5轉(zhuǎn)化為±1-6的典型流程在玻璃壓力管中，將環(huán)氧化物5(2.17克、4.89毫摩爾)和甲醇(48mL)、氨水(19.5mL)合并。將管密封并置于保持在54℃的油浴中，攪拌。15小時(shí)后，將管從油浴中移出，冷卻，對(duì)反應(yīng)取樣用于HPLC，其顯示出93.6％的氨基醇±1-6和6.0％的二加合物。向反應(yīng)添加MTBE(48mL)和20％的NaCl(20mL)。分層并用MTBE(20mL)洗滌水層。用H2O(20mL)洗滌合并的有機(jī)層并轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)燒瓶。添加庚烷(20mL)，濃縮溶液直至燒瓶中剩余16.9克。燒瓶中出現(xiàn)了H2O層，將其吸出，剩下12.8克。添加化合物1-6晶種，并在20℃至25℃下攪拌結(jié)晶混合物過(guò)夜。在過(guò)濾前將燒瓶在冰浴中冷卻2小時(shí)，用冷庚烷(5mL)洗滌分離的固體，并在漏斗上鋪開(kāi)干燥。在真空烘箱(40℃至45℃)中干燥幾小時(shí)后，得到1.37克的氨基醇±1-6，收率60.8％，HPLC純度＝98.0％。3f.3-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1-6*或1-7*)方法的改進(jìn)表9說(shuō)明了通過(guò)檢測(cè)不同手性酸/溶劑組合而實(shí)施的初步篩選。表9中的所有測(cè)試均是使用0.1毫摩爾的氨基醇±1-6、1當(dāng)量的手性酸和1mL的溶劑生成的。表9.±1-6的拆分(初步篩選)因?yàn)楸?的最佳結(jié)果是使用酒石酸和二對(duì)甲苯酰基酒石酸產(chǎn)生的，表10從使用這兩種手性酸和不同溶劑組合的重點(diǎn)篩選中獲得結(jié)果。表10的所有測(cè)試均是用0.2毫摩爾的氨基醇±1-6和87體積的溶劑實(shí)施的，且每個(gè)測(cè)試均暴露于51℃下的熱源1小時(shí)，冷卻至室溫，并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。表10.±1-6的拆分(重點(diǎn)篩選)條件質(zhì)量(克)ee77毫克(1當(dāng)量)二對(duì)甲苯?；剖?ACN0.0888.677毫克(1當(dāng)量)二對(duì)甲苯?；剖?IPA0.0879.142毫克(0.55當(dāng)量)二對(duì)甲苯?；剖?IPA0.0492.716.5毫克(0.55當(dāng)量)酒石酸/ACN0.0729.9當(dāng)與酒石酸相比時(shí)，表10中使用二對(duì)甲苯酰基酒石酸的三個(gè)測(cè)試的每一個(gè)均引起了更高水平的對(duì)映體富集。正因如此，進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)映體富集的努力聚焦在使用二對(duì)甲苯?；剖岬臈l件(表11)。表11.使用DPPTA拆分±1-6*使用0.6當(dāng)量的含義與表中其他測(cè)試相反(即對(duì)映體1-6*)表12說(shuō)明了從DPPTA拆分獲得的對(duì)映體過(guò)量(表11)可以進(jìn)一步通過(guò)在ACN/甲醇中漿化而提高。表12.通過(guò)再漿化(D)-DPPTA拆分產(chǎn)物的ee的提高測(cè)試溶劑體積初始的ee初始純度(％)最終純度(％)最終的ee18：2ACN/甲醇1191.499.795.699.528：2ACN/甲醇1378.198.6-97.338：2ACN/甲醇1581.385.4-83.948：2ACN/甲醇137499.0-97.558：2ACN/甲醇1396.1-99.099.268：2ACN/甲醇12.791.595.796.293.578：2ACN/甲醇12.993.596.2NA94.7用于將±1-6轉(zhuǎn)化為1-6*或1-7*的典型流程(該實(shí)驗(yàn)流程描述了±1-6的拆分，但用于1-6或1-7的DPPTA拆分的條件是基本相同的。)將氨基醇±1-6(7.0克，15毫摩爾)溶于乙腈(84mL)和甲醇(21mL)的混合物。添加(D)-DPTTA(5.89克，15毫摩爾)，將反應(yīng)加熱至50℃并保持2.5小時(shí)。然后移除熱源并使得懸浮液冷卻，在20℃至25℃下攪拌65小時(shí)。懸浮液在冰浴中冷卻并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾分離固體，并用8：2的冷ACN/甲醇(35mL)洗滌濾餅。在50℃下干燥后，分離出5.18克的1-6*或1-7*/DPPTA鹽，HPLC純度＝99.0，ee＝74。將1-6*或1-7*/DPPTA鹽(5.18g)與8：2的ACN/甲醇(68mL)合并，將懸浮液加熱至50℃并保持20小時(shí)。在冷卻至20℃至25℃后，攪拌混合物16小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾分離固體，并用8：2的冷ACN/甲醇(30mL)洗滌濾餅，在漏斗上鋪開(kāi)干燥。得到2.82克的1-6*或1-7*/DPPTA鹽，收率44.4％(從±1-6粗產(chǎn)物開(kāi)始)，ee＝97.5。使得到的固體成為游離堿，以提供具有和DPPTA鹽相同的非手性純度和手性純度的1-6*或1-7*。實(shí)施例4：2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇o(jì)l(1或1a)的制備。用于生成化合物1或1a的流程是如美國(guó)專(zhuān)利第4426531號(hào)中所描述。表13示出了該流程的有效性和定量性，正如在產(chǎn)自TMS-氰醇化法和TMSI-環(huán)氧化法的氨基醇1-6*或1-7*上所實(shí)施的。表13.化合物1或1a的形成實(shí)施例5：2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇苯磺酸酯(1-BSA或1a-BSA)。用于將1或1a轉(zhuǎn)化為1-BSA或1a-BSA的典型流程將46.6g的化合物1或1a溶于乙酸乙酯(360mL)。將溶液通過(guò)玻璃微纖維過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，置于裝有頂置式攪拌器、冷凝器和J-Kem熱電偶的2L反應(yīng)燒瓶中。將醫(yī)藥級(jí)苯磺酸(benzenesulfonicacid，BSA，14.39g，1當(dāng)量)溶于乙酸乙酯(100mL)。通過(guò)玻璃微纖維過(guò)濾器過(guò)濾BSA溶液，并一次性添加至經(jīng)攪拌的1或1a溶液。將混合物升溫至60℃至65℃；在升溫期間發(fā)生1/BSA鹽或1a/BSA鹽的沉淀。將漿液在60℃至65℃下保持60分鐘。使懸浮液緩慢冷卻至22℃，在20℃至25℃攪拌16小時(shí)。一次性加入正庚烷(920mL)且在22℃下額外攪拌懸浮液90分鐘。過(guò)濾漿液并用正庚烷洗滌(250mL)收集的固體。將分離的固體放在50℃的真空爐中16小時(shí)。得到52.26克(收率86％)的1苯磺酸酯或1a苯磺酸酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+D20)：89.16(s,1H),8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.96-7.89(m,2H),7.66-7.61(m,2H),7.59(dd,J＝8.3,0.4Hz,1H),7.53(brd,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.15(m,5H),6.90(dt,J＝8.3,2.5Hz,1H),5.69(d,J＝14.8Hz,1H),5.15(d,J＝15.2Hz,1H)。進(jìn)一步的結(jié)果在表14中。表14.1-BSA或1a-BSA的形成附圖1至2包含通過(guò)TMSI-環(huán)氧化法制備的1-BSA或1a-BSA的分析數(shù)據(jù)。實(shí)施例6：5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)環(huán)氧乙-2-基)二氟甲基)吡啶(4-Br)。用于將3-Br轉(zhuǎn)化為4-Br的典型流程將叔丁醇鉀(41.7克，0.372摩爾，1.05當(dāng)量)和三甲基碘化亞砜(85.7克，0.389摩爾，1.1當(dāng)量)加入到裝有頂置式攪拌器、熱電偶和加料漏斗的3L三口圓底燒瓶中。向燒瓶添加1.2L的無(wú)水THF和740mL的DMSO，并在22至25℃下攪拌70分鐘。將內(nèi)容物冷卻到0℃。將酮3粗產(chǎn)物溶于250mL的無(wú)水THF中，并用20分鐘將酮3-Br溶液緩慢添加至反應(yīng)混合物，同時(shí)在添加期間保持反應(yīng)溫度<3℃，在0℃下攪拌一小時(shí)。在線的HPLC顯示出剩余<1％的酮3-Br。緩慢添加200mL的1N的HCl，在添加期間維持反應(yīng)溫度<6℃。攪拌30分鐘后，分層，并用375mL的MTBE萃取水層。用375mL的9％的NaHCO3水溶液和375mL的20％的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)層。去除溶劑以獲得棕色蠟狀固體4-Br。環(huán)氧化物4-Br粗產(chǎn)物的重量＝124.6g；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),7.41(m,1H),7.25(m,1H),7.10(m,1H),3.40(d,J＝4.5Hz,1H),3.14(m,1H).MSm/z362(M+H+),364(M+2+H+)。實(shí)施例7：3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(4b-Br)。用于將4-Br轉(zhuǎn)化為4b-Br的典型流程將環(huán)氧化物4-Br粗產(chǎn)物(54.4克，0.15摩爾)置于裝有攪拌棒的Schott高壓釜中。向釜中添加550mL的甲醇并在22至25℃下攪拌90分鐘。將濃縮的NH4OH(550mL，7.98摩爾，53當(dāng)量)添加到環(huán)氧化物4-Br溶液。將釜密封并置于55℃的油浴中。將混合物在55℃下攪拌17小時(shí)。將釜從油浴中移出并冷卻到22℃至25℃。在線的HPLC顯示出剩余<1％的環(huán)氧化物4-Br。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑直到剩余362g(37％)的反應(yīng)物質(zhì)量。添加500mL的MTBE并將混合物冷卻至8℃。緩慢添加500mL的6N的HCl，在添加期間維持反應(yīng)溫度為8℃至12℃。攪拌10分鐘后，分層。用350mL的6N的HCl萃取MTBE層。用250mL的MTBE和2×250mL的庚烷洗滌合并的水層。將250mL的MTBE添加至水層并將混合物冷卻至2℃。將344g的KOH溶于500mL水中。用一小時(shí)緩慢將KOH溶液添加到反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持溫度在<19℃。攪拌15分鐘后，分層。用250mL的MTBE萃取水層。用250mL的20％的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)層，去除溶劑以生成黑色油狀物±4b-Br。氨基醇±4b-Br粗產(chǎn)物的重量＝46.0g。HPLC純度(以面積％)＝92％；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.46(m,1H),7.40(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.10(m,1H),7.00(m,1H),3.37(dd,J＝13.7,2.1Hz,1H),3.23(dd,J＝13.7,2.7,1H).MSm/z379(M+H+),381(M+2+H+)。實(shí)施例8：3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(4b-Br或4c-Br)。將4-Br轉(zhuǎn)化為4b-Br或4c-Br的典型流程將氨基醇±4b-Br粗產(chǎn)物(42.4，0.11摩爾)溶于425mL的8：2的IPA：CH3CN。將溶液加入到裝有冷凝器、頂置式攪拌器和熱電偶的1L三口圓底燒瓶中。將二對(duì)甲苯?；?L-酒石酸(21.6克，0.056摩爾，0.5當(dāng)量)加入燒瓶中并將內(nèi)容物加熱至52℃。反應(yīng)混合物在52℃攪拌5小時(shí)，冷卻至22℃至25℃并攪拌12小時(shí)。將漿液冷卻至5℃至10℃并攪拌90分鐘。過(guò)濾混合物，用80mL的冷CH3CN洗滌收集的固體。在45℃至50℃的真空烘箱中干燥固體。氨基醇/DPTTA鹽的重量＝17.4g。通過(guò)HPLC的化學(xué)純度(面積％)＝98.5％；手性HPLC＝98.0％ee。將13.60g的氨基醇/DPTTA鹽置于具有攪拌棒的250mL燒瓶，向其中添加100mL的MTBE和100mL的10％的K2CO3水溶液。攪拌反應(yīng)物直至觀察到完全溶解。分層，并用50mL的MTBE萃取水層。用50mL的20％的NaCl水溶液洗滌合并的MTBE層，除去溶劑以獲得8.84(98％)的淡黃色油狀物4b-Br或4c-Br。實(shí)施例9：3-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1-6*或1-7*)。用于將4b-Br或4c-Br轉(zhuǎn)化為1-6*或1-7*的典型流程將氨基醇4b-Br或4c-Br(8.84克，0.023摩爾，1當(dāng)量)溶于73mL的正丙醇。將溶液轉(zhuǎn)移至裝有冷凝器、熱電偶、攪拌棒和隔膜的250mL三口圓底燒瓶。添加17mL的水并在22℃至25℃下攪拌5分鐘。向反應(yīng)添加K2CO3(9.67克，0.07摩爾，3當(dāng)量)、4-(三氟甲氧基)苯硼酸(5.76克，0.028摩爾，1.2當(dāng)量)和作為CH2Cl2加合物的Pd(dppf)Cl2(0.38克、0.47毫摩爾、0.02當(dāng)量)至燒瓶。將混合物用氮?dú)獯祾?0分鐘后，將反應(yīng)加熱至85℃至87℃，并在85℃至87℃下攪拌16小時(shí)。HPLC分析顯示出剩余<1％的氨基醇4b-Br或4c-Br。將混合物冷卻至22℃至25℃，然后添加115mL的MTBE和115mL的水并攪拌30分鐘。分層，用2×60mL的20％的NaCl水溶液洗滌有機(jī)層。去除溶劑以獲得12.96克(收率121％)的黑色油狀物粗產(chǎn)物1-6*或1-7*。應(yīng)注意的是油狀物含有殘留的溶劑、Pd和硼酸雜質(zhì)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.91(m,2H),7.54(m,4H),7.14(m,1H),7.02(m,1H),3.41(m,1H),3.27(dd,J＝14.0,2.7,1H).MSm/z461(M+H+)。參考文獻(xiàn)的引用貫穿本申請(qǐng)的所有參考資料的內(nèi)容(包括參考文獻(xiàn)、已授權(quán)專(zhuān)利、公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)和共同審查中的專(zhuān)利申請(qǐng))明確地以其整體并入本文以供參考。等同方案本領(lǐng)域技術(shù)人員僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)會(huì)認(rèn)識(shí)到或者能夠確定本文描述的本發(fā)明具體實(shí)施方案的許多等同方案。通過(guò)以下權(quán)利要求旨在涵蓋這些等同方案。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3