技術(shù)特征：

1.一種制備嗎啉酰胺2b的方法：

所述方法包括酯2的酰胺化：

以提供2b；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

2.一種制備酮3的方法：

所述方法包括嗎啉酰胺2b的芳基取代：

以提供酮3；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

3.一種制備式II的化合物的方法：

所述方法包括式I的化合物的環(huán)氧開環(huán)：

以提供式II的化合物；

其中每個(gè)R₂獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

4.一種制備氨基醇1-6或1-7、或其混合物的方法：

所述方法包括吡啶4b或4c、或其混合物的芳基化：

以提供化合物1-6或1-7、或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

5.一種富集對映體化合物的混合物的對映體純度的方法，所述方法包括：

(i)在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┑幕旌衔镏?，用手性酸使所述對映體化合物的混合物結(jié)晶，其中：

適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┑幕旌衔镞x自乙腈、異丙醇、乙醇、水、甲醇、或其組合；

對映體化合物的混合物包含

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

(ii)分離對映體富集的手性鹽混合物；

(iii)使對映體富集的手性鹽混合物成為游離堿，以提供對映體富集的化合物的混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其還包括在制漿溶劑或制漿溶劑的混合物中再漿化對映體富集的手性鹽混合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┑幕旌衔锸莂)乙腈或b)乙腈和甲醇的混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中制漿溶劑或制漿溶劑的混合物是a)乙腈或b)乙腈和甲醇的混合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中乙腈和甲醇的混合物包含80％至90％的乙腈和10％至20％的甲醇。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中乙腈和甲醇的混合物包含80％至90％的乙腈和10％至20％的甲醇。

11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中手性酸選自酒石酸、二苯甲?；剖?、蘋果酸、樟腦酸、樟腦磺酸、抗壞血酸、二對甲苯?；剖帷?/p>

12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中手性酸選自酒石酸、二苯甲?；剖帷⑻O果酸、樟腦酸、樟腦磺酸、抗壞血酸、二對甲苯酰基酒石酸。

13.一種制備化合物1或1a、或其混合物的方法：

包括將嗎啉酰胺2b：

轉(zhuǎn)化為化合物1或1a、或其混合物；

其中R₁是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其包括嗎啉酰胺2b：

和

反應(yīng)；

其中M是Mg或MgX、Li、AlX₂；且X是鹵素、烷基或芳基；

R₁是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

以提供化合物1或1a、或其混合物：

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中M是Mg或MgX，X是鹵素。

16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其還包括酯2的酰胺化：

以提供嗎啉酰胺2b：

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，所述方法包括使酯2：

和嗎啉反應(yīng)，以提供嗎啉酰胺2b：

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述方法還包括：

(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：

(ii)芳基化酮3：以提供芳基吡啶1-4：

(iii)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：

(iv)使環(huán)氧化物5：開環(huán)，以提供氨基醇±1-6：

(v)富集氨基醇±1-6：的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；

(vi)生成對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

19.一種制備環(huán)氧化物5：的方法，所述方法包括：

(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：

(ii)芳基化酮3：以提供芳基吡啶1-4：

(iii)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

20.一種制備環(huán)氧化物5：的方法，所述方法包括：

(i)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

21.一種制備對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：

(ii)芳基化酮3：以提供芳基吡啶1-4：

(iii)生成芳基吡啶1-4：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物5：

(iv)使環(huán)氧化物5：開環(huán)，以提供氨基醇±1-6：

(v)富集氨基醇±1-6：的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

22.一種制備對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)使環(huán)氧化物5：開環(huán)，以提供氨基醇±1-6：

(ii)富集氨基醇±1-6：的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述方法還包括：

(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：

(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：

(iii)使環(huán)氧化物4：開環(huán)，以提供氨基醇±4b：

(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；

(v)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，以提供對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；

(vi)生成對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

24.一種制備對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：

(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：

(iii)使環(huán)氧化物4：開環(huán)，以提供氨基醇±4b：

(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；

(v)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，以提供對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

25.一種制備對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)使環(huán)氧化物4：開環(huán)，以提供氨基醇±4b：

(ii)富集氨基醇±4b：的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；

(iii)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，以提供對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

26.一種制備對映體富集的氨基醇XV或XVa：

或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)使環(huán)氧化物XVI開環(huán)，以提供氨基醇±XVII，

(ii)富集氨基醇±XVII的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇XV或XVa：或其混合物；

其中每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；且

每個(gè)R₁₀獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

27.一種制備對映體富集的氨基醇XV或XVa，或其混合物的方法，所述方法包括：

(i)富集氨基醇±XVII的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇XV或XVa：或其混合物；

其中每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)n是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁₀獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

28.根據(jù)權(quán)利要求26-27中任一項(xiàng)所述的方法，其中R₁₀是鹵素或4-(三氟甲氧基)苯基。

29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中R₁₀是溴或4-(三氟甲氧基)苯基。

30.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其還包括：

(i)置換嗎啉酰胺2b：的嗎啉部分，以提供酮3：

(ii)生成酮3：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物4：

(iii)使環(huán)氧化物4：開環(huán)，以提供氨基醇±4b：

(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，以提供對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；

(v)生成對映體富集的氨基醇4b或4c：

或其混合物的四唑，以提供四唑21或21a：或其混合物；

(vi)芳基化四唑21或21a：或其混合物，以提供化合物1或1a：或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

31.一種制備化合物1或1a、或其混合物的方法：

其包括式I、VII或VIIa的化合物的環(huán)氧開環(huán)：

以提供式II、VIII或VIIIa的化合物：

其中每個(gè)R₂獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

32.一種制備化合物1或1a、或其混合物的方法：

其包括將經(jīng)取代的吡啶4b或4c、或其混合物芳基化：

得到氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

33.一種化合物，其是2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-乙?；鶈徇?2b)。

34.一種式IX或IXa的化合物或其混合物：

其中每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。

35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Z是苯基、對甲苯基、甲基、或乙基。

36.一種制備式IX或IXa的化合物或其混合物的方法，其包括：

(i)合并化合物1或1a或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物；

(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋步驟(i)的混合物；

(iii)分離式IX或IXa的化合物或其混合物；

其中Z是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中Z是苯基、對甲苯基、甲基、或乙基。

38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、或乙腈、或其組合。

39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物是戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其組合。

40.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其還包括：

(i)合并化合物1或1a或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物；

(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋步驟(i)的混合物；

(iii)分離式IX或IXa的化合物：或其混合物；

其中每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。

41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中Z是苯基、對甲苯基、甲基、或乙基。

42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇或乙腈、或其組合。

43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物是戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其組合。

44.一種制備化合物13或13a或其混合物的方法，其包括：

(i)酯6：的酰胺化，以提供嗎啉酰胺7：

(ii)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：

(iii)生成酮8：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物9：

(iv)使環(huán)氧化物9：開環(huán)，以提供醇10：

(v)富集醇10：的對映體純度，以提供對映體富集的醇11或11a：或其混合物；

(vi)芳基化對映體富集的醇11或11a：或其混合物，以提供對映體富集的芳基吡啶12或12b：或其混合物；

(vii)生成對映體富集的芳基吡啶12或12b：或其混合物的四唑，以提供化合物13或13a：或其混合物；

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其還包括：

(i)合并化合物13或13a：或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物；

(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋來自步驟(i)的混合物；

(iii)分離式X或Xa的化合物：或其混合物；

其中每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。

46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中Z是苯基、對甲苯基、甲基、或乙基。

47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、或乙腈、或其組合。

48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物是戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其組合。

49.一種式18的化合物：

其中R₁是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

R₅是H或氟；

R₆是H或氟。

50.一種式11或11a的化合物、或其混合物：

其中每個(gè)o獨(dú)立地為1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中o是2，R₁是溴，每個(gè)R₄是氟，R₅是氟，R₆是氟，R₇是NHR₈，R₈是H。

52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中化合物是

53.一種式12或12a的化合物、或其混合物：

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中每個(gè)n是1，每個(gè)o是2，每個(gè)R₃是三氟甲氧基，每個(gè)R₄是F，每個(gè)R₅是F，每個(gè)R₆是F，每個(gè)R₇是NHR₈，每個(gè)R₈是H。

55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中化合物是1-6*或1-7*：或其混合物。

56.一種式14的化合物：

其中n是1、2、3、4或5；

o是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

R₅是H或氟；

R₆是H或氟；

條件是當(dāng)R₄是F，o是2，R₅和R₆是氟，n是1時(shí)，則R₃不是p-OCF₃或p-OCH₂CF₃。

57.一種式X或Xa的化合物、或其混合物：

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。

58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中Z是苯基、對甲苯基、甲基、或乙基。

59.一種制備式X或Xa的化合物、或其混合物的方法，其包括：

(i)合并化合物13或13a：或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物；

(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋來自步驟(i)的混合物；

(iii)分離式X或Xa的化合物、或其混合物；

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。

60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中Z是苯基、對甲苯基、甲基、或乙基。

61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇或乙腈、或其組合。

62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物是戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其組合。

63.一種制備化合物13或13a的方法，其包括：

(i)酯6：的酰胺化，以提供嗎啉酰胺7：

(ii)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：

(iii)芳基化酮8：以提供芳基吡啶14：

(iv)生成芳基吡啶14：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物19：

(v)使環(huán)氧化物19：開環(huán)，以提供醇20：

(vi)富集醇20：的對映體純度，以提供對映體富集的醇20或20a：或其混合物；

(vii)生成對映體富集的醇20或20a：或其混合物的四唑，以提供化合物13或13a：或其混合物；

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其還包括：

(i)合并化合物13或13a：或其混合物、磺酸和結(jié)晶溶劑或結(jié)晶溶劑的混合物；

(ii)用結(jié)晶共溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物稀釋來自步驟(i)的混合物；

(iii)分離式X或Xa的化合物：或其混合物；

其中每個(gè)Z獨(dú)立地是芳基、經(jīng)取代的芳基、烷基或經(jīng)取代的烷基。

65.一種制備嗎啉嗎啉酰胺7的方法：

其包括酯6的酰胺化，以提供7；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟。

66.一種制備酮8的方法：

其包括嗎啉酰胺7的芳基取代，以提供酮8；

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

o是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₄獨(dú)立是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟。

67.一種制備式XIII的化合物的方法：

其包括式I的化合物的環(huán)氧開環(huán)：

以提供式XIII的化合物；

其中每個(gè)o獨(dú)立地為1、2、3、4或5；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

R₇是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₁₀獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基。

68.一種制備氨基醇20或20a、或其混合物的方法：

其包括吡啶11或11a、或其混合物的芳基化：

以提供化合物20或20a、或其混合物；

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

69.一種制備化合物1或1a、或其混合物的方法：

其包括將嗎啉酰胺7轉(zhuǎn)化為化合物1或1a、或其混合物；

其中R₁是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

R₅是H或氟；

R₆是H或氟。

70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其還包括酯6的酰胺化：

以提供嗎啉酰胺7：

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟。

71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其包括酯6和嗎啉反應(yīng)，

以提供嗎啉酰胺7：

其中每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟。

72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其還包括：

(i)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：

(ii)芳基化酮8：以提供芳基吡啶14：

(iii)生成芳基吡啶14：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物XIV：

(iv)使環(huán)氧化物XIV：開環(huán)，以提供醇XV，

(v)富集醇XV：的對映體純度，以提供對映體富集的醇11或11a：或其混合物；

(vi)生成對映體富集的氨基醇11或11a：或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a，或其混合物；

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

73.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其還包括：

(i)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：

(ii)生成酮8：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物9：

(iii)使環(huán)氧化物9：開環(huán)，以提供醇10：

(iv)富集醇10：的對映體純度，以提供對映體富集的醇11或11a：或其混合物；

(v)芳基化對映體富集的醇11或11a：或其混合物，以提供對映體富集的芳基吡啶12或12b：或其混合物；

(vi)生成對映體富集的芳基吡啶12或12b：或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

74.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其還包括：

(i)置換嗎啉酰胺7：的嗎啉部分，以提供酮8：

(ii)生成酮8：的環(huán)氧化物，以提供環(huán)氧化物9：

(iii)使環(huán)氧化物9：開環(huán)，以提供醇10：

(iv)富集醇10：的對映體純度，以提供對映體富集的醇11或11a：或其混合物；

(v)生成對映體富集的醇11或11a：或其混合物的四唑，以提供四唑XVI或XVIa：或其混合物；

(vi)芳基化四唑XVI或XVIa：或其混合物，以提供化合物1或1a，或其混合物；

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

75.一種制備化合物1或1a、或其混合物的方法：

其包括經(jīng)取代的吡啶11或11a、或其混合物的芳基化：

得到氨基醇12或12a：

或其混合物；

其中每個(gè)n獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)o獨(dú)立地是1、2、3、4或5；

每個(gè)R₁獨(dú)立地是鹵素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-經(jīng)取代的芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-經(jīng)取代的芳基、-O(SO₂)-烷基、-O(SO₂)-經(jīng)取代的烷基、-O(SO₂)-芳基、或-O(SO₂)-經(jīng)取代的芳基；

每個(gè)R₃獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基和鹵代烷氧基；

每個(gè)R₄獨(dú)立地是H或鹵素；

每個(gè)R₅獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₆獨(dú)立地是H或氟；

每個(gè)R₇獨(dú)立地是N₃、NHR₈、或NR₈R₉；

每個(gè)R₈和R₉獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基。

76.一種式XXIV或XXIVa的化合物、或其混合物：

其中：

每個(gè)R₁₂獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；

每個(gè)R₁₃獨(dú)立地是H、OH、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基或OC(O)R₁₆；

每個(gè)R₁₄獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基、或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；

每個(gè)R₁₅獨(dú)立地是H、OH、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基或OC(O)R₁₄；

每個(gè)R₁₆獨(dú)立地是H、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、任選地經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選地經(jīng)取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)取代的芳烷基或任選地經(jīng)取代的雜芳烷基；

每個(gè)t獨(dú)立地是0、1、2或3。

77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₂是H，t是1。

78.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₄是H，t是1。

79.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₂是H，R₁₄是H，t是1。

80.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₃是OH或OC(O)R₁₆，t是1。

81.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₅是OH或OC(O)R₁₆，t是1。

82.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₃是OH或OC(O)R₁₆，R₁₅是OH或OC(O)R₁₆，t是1。

83.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₂是H，R₁₃是OH或OC(O)R₁₆，R₁₄是H，R₁₅是H、OH、或OC(O)R₁₆，t是1。

84.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₂是H，R₁₃是OH或OC(O)R₁₆，R₁₄是H，R₁₅是OH或OC(O)R₁₆，t是1。

85.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₂是H，R₁₃是OC(O)R₁₆，R₁₄是H，R₁₅是OC(O)R₁₆，t是1。

86.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中R₁₂是H，R₁₃是OC(O)R₁₆，R₁₄是H，R₁₅是OC(O)R₁₆，每個(gè)R₁₆獨(dú)立地是任選地經(jīng)取代的芳烷基，t是1。

87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物，其中每個(gè)R₁₆是對甲苯基。

88.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中R₁₃是OH，R₁₅是H，t是1。

89.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中R₁₂是H，R₁₃是OH，R₁₄是H，R₁₅是H，t是1。