本發(fā)明涉及新的脂肪酸類似物并且涉及包括抗轉(zhuǎn)移治療的癌癥治療。發(fā)明背景兩種主要類別的膳食聚-不飽和脂肪酸(PUFA)是分別以二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(AA)為代表的ω-3和ω-6PUFA。這些PUFA在結(jié)構(gòu)上是類似的，除了EPA具有在AA中不存在的在碳17與18之間的附加的烯鍵。ω-6PUFA的高膳食攝入已經(jīng)與前列腺和其他癌癥的增加的風(fēng)險相關(guān)，然而ω-3PUFA的攝入減少風(fēng)險(Berquin等人，2011)。然而，基于改變的膳食方案的抗癌策略因?yàn)榈偷幕颊唔槕?yīng)性是不切實(shí)際的。在細(xì)胞中，ω-3和ω-6PUFA兩者通過細(xì)胞色素P450(CYP)、脂肪氧合酶和環(huán)氧合酶經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化，這隨著不同的生物作用產(chǎn)生平行系列的類二十烷酸代謝物并且介導(dǎo)PUFA的大部分細(xì)胞效應(yīng)。環(huán)氧合酶產(chǎn)生前列腺素，脂肪氧合酶產(chǎn)生白細(xì)胞三烯并且CYP產(chǎn)生PUFA環(huán)氧化合物。四種對映異構(gòu)體的單環(huán)氧化合物(或EET)是通過CYP氧化在ω-6PUFAAA的5,6-、8,9-、11,12-和14,15-烯屬雙鍵中的每一個處形成的(Chen等人，1998)。在ω-3PUFAEPA的情況下，CYP還環(huán)氧化在C17-18處第五烯鍵、以及其他四個雙鍵。雖然膳食C17,18ω-3PUFA環(huán)氧化物被理解為提供降低的癌癥風(fēng)險，但是它們不在身體中產(chǎn)生足夠的量以具有治療效果，并且它們的作用持續(xù)時間被酶胞質(zhì)環(huán)氧化物水解酶(cEH)限制，該水解酶介導(dǎo)它們至非活性二醇的水合(Inceoglue等人，2007)。需要新的抗轉(zhuǎn)移治療方法，包括靶向轉(zhuǎn)移的各個階段的治療方法。在本說明書中對于任何現(xiàn)有技術(shù)的引用不是、并且不應(yīng)當(dāng)被當(dāng)成是這樣一種承認(rèn)或任何形式的建議，即該現(xiàn)有技術(shù)形成了在澳大利亞或任何其他司法管轄區(qū)域中的公知常識的一部分或可以合理地預(yù)期該現(xiàn)有技術(shù)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確認(rèn)、理解和視為相關(guān)的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種具有式(I)的化合物：其中A選自O(shè)R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、OP(O)(OR1)2、C(O)OP(O)(OR1)2、P(OR1)3、C(O)OP(OR1)3、C(O)P(OR1)3、OS(O)(OR1)2、C(O)S(O)(OR1)2、OS(O)2(OR1)、C(O)S(O)2(OR1)、OSR1、C(O)SR1、OSR1R2、C(O)SR1R2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基；B是含有從7至25個碳原子的烴鏈，其中該烴鏈?zhǔn)秋柡偷幕虿伙柡偷?、支鏈或非支鏈的，并且包括一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子；W和Y選自CH2、O和NR1，其中W可以與X和B形成5-或6-元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；X選自CH2、O、NR1和S；C是CH2；m是0、1或2；Z選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，這些基團(tuán)是任選取代的，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、OH、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，這些基團(tuán)是任選取代的，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明還涉及包含以上描述的化合物的組合物，并且涉及這些化合物和組合物用于治療增生性疾病、用于誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和/或用于抑制增殖或轉(zhuǎn)移的用途。前述段落中所述的本發(fā)明其他方面和這些方面的其他實(shí)施例將從以舉例方式給出的以下描述中并且參考附圖而變得清楚。附圖簡述圖1：在用CP01處理的乳腺癌細(xì)胞系中的MTT減少。圖2：在用CP01處理的乳腺癌細(xì)胞系中的ATP形成。圖3：對于線粒體完整性和細(xì)胞凋亡的JC-1和半胱天冬酶3/7活性-(左邊)用CP01處理(10μM，48h)的MDA-MB-231細(xì)胞中的半胱天冬酶3/7活性和(右邊)用CP01處理(1-20μM，4h)的MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中的JC-1紅/綠熒光比率。圖4：在用(A)CP02(B)CP04和(C)CP06處理之后MDA-MB-231細(xì)胞從基質(zhì)膠液滴中離開遷移的測定。圖5：在對照組和處理組(CP01)中的體重增長。圖6：在對照組和處理組(CP03)中的體重增長。圖7：CP01處理對腫瘤生長(按體積計)的影響。圖8：CP01處理對最終腫瘤重量的影響。圖9：CP03處理對腫瘤生長(按體積計)的影響。圖10：CP03處理對最終腫瘤重量的影響。圖11：較低劑量的CP01對乳腺腫瘤生長的影響。圖12：較低劑量的CP02對乳腺腫瘤生長的影響。圖13：較低劑量的CP05對乳腺腫瘤生長的影響。實(shí)施方式的詳細(xì)說明將理解，本說明書中披露和限定的本發(fā)明擴(kuò)展至所提到或從文本或附圖中明顯的兩個或更多個單獨(dú)特征的全部替代性組合。所有這些不同組合構(gòu)成本發(fā)明的不同替代性方面。在此使用標(biāo)準(zhǔn)命名法總體上描述了化合物。對于具有不對稱中心的化合物，將理解的是，除非另外說明，所有光學(xué)異構(gòu)體和其混合物被涵蓋。具有兩種或更多種不對稱元素的化合物也可以作為非對映異構(gòu)體的混合物存在。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可能以Z和E形式發(fā)生，其中所有異構(gòu)體形式的化合物被包括在本發(fā)明中，除非另外說明。在化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時，所敘述的化合物不限于任何一種特定的互變異構(gòu)體，而是旨在涵蓋所有互變異構(gòu)形式。所敘述的化合物進(jìn)一步旨在涵蓋其中一個或多個原子被同位素(即，具有相同的原子序數(shù)但是不同的質(zhì)量數(shù)的原子)替換的化合物。通過一般舉例，并且沒有限制，氫的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括11C、13C、和14C。根據(jù)在此提供的式的化合物(具有一個或多個立構(gòu)中心)具有至少50％的對映異構(gòu)體過量。例如，此類化合物可具有至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或98％的對映異構(gòu)體過量。這些化合物的一些實(shí)施例具有至少99％的對映異構(gòu)體過量。將清楚的是，單一對映異構(gòu)體(光學(xué)活性形式)可以通過以下方式獲得：不對稱合成、從光學(xué)純的前體合成、生物合成(例如，使用修飾的CYP102，例如CYPBM-3)，或者外消旋體的拆分(例如酶法拆分或者通過常規(guī)方法拆分，例如在拆分劑存在下結(jié)晶)，或者色譜法(例如使用手性HPLC柱)。使用通式在此描述了某些化合物，該通式包括變量，例如R1、A、B、X、Y和Z。除非另外說明，在此種式內(nèi)的每個變量獨(dú)立于任何其他變量被限定，并且在式中發(fā)生多于一次的任何變量在每次出現(xiàn)時被獨(dú)立地限定。因此，例如，如果一個基團(tuán)被示出為被0、1或2個R*取代，則該基團(tuán)可以是未取代的或者被最高達(dá)兩個R*基團(tuán)取代，并且在每次出現(xiàn)時R*獨(dú)立地選自R*的定義。另外，取代基和/或變量的組合是可允許的，只要此類組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，即，可以被分離、被表征并且針對生物活性被測試的化合物。在此披露的化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是在本領(lǐng)域中通常認(rèn)為適合用于與人類或動物的組織接觸而沒有過多毒性或致癌性、并且優(yōu)選地沒有刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥的酸鹽或堿鹽。此類鹽包括堿性殘基(如胺)的礦物鹽和有機(jī)酸鹽以及酸性殘基(如羧酸)的堿鹽或有機(jī)鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于酸的鹽，例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羥乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙酸、羥基馬來酸、氫碘酸、苯乙酸、鏈烷酸(例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是從0至6的任何整數(shù)，即，0、1、2、3、4、5或6))等。類似地，藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰以及銨。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到用于在此提供的化合物的另外的藥學(xué)上可接受的鹽。通常，藥學(xué)上可接受的酸鹽或堿鹽可以通過任何常規(guī)化學(xué)方法由包含堿性或酸性部分的母體化合物合成。簡言之，此類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或者在兩者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)來制備?？傮w上，使用非水性介質(zhì)，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈，是優(yōu)選的。將清楚的是，具有式(I)的每種化合物可以(但不必)作為水合物、溶劑化物或非共價絡(luò)合物存在。此外，各種晶型以及多晶型物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，如在此提供的具有式(I)的化合物的前藥。“前藥”是一種化合物，該化合物可能不完全滿足在此提供的化合物的結(jié)構(gòu)要求，但是在體內(nèi)被修飾，接著向受試者或患者給予，以便產(chǎn)生在此提供的具有式(I)的化合物。例如，前藥可以是如在此提供的化合物的?；苌铩Ｇ八幇ㄆ渲辛u基、羧基、胺基或巰基與任何基團(tuán)鍵合的化合物，當(dāng)被給予哺乳動物受試者時，該任何基團(tuán)分別斷裂形成游離的羥基、羧基、氨基或巰基。前藥的實(shí)例包括但不限于在此提供的化合物內(nèi)的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物。可以以這樣一種方式通過修飾存在于這些化合物中的官能團(tuán)來制備在此提供的化合物的前藥，使得這些修飾在體內(nèi)被切割以產(chǎn)生母體化合物。如在此使用的“取代基”指的是被共價地鍵合到感興趣的分子內(nèi)的原子上的分子部分。例如，“環(huán)取代基”可以是被共價地鍵合到是環(huán)成員的原子(優(yōu)選碳或氮原子)上的部分，例如鹵素、烷基、雜烷基、鹵烷基或在此描述的其他取代基。如在此使用的，術(shù)語“取代的”意指在指定原子上的任何一個或多個氫被來自指示取代基的選擇替換，其條件是該指定原子的正?；蟽r不被超過，并且其條件是該取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，即，可以被分離、被表征并且針對生物活性被測試的化合物。當(dāng)取代基是氧代基(即，＝O)時，那么在該原子上的兩個氫被替換。是芳香碳原子的取代基的氧代基團(tuán)導(dǎo)致-CH-轉(zhuǎn)化成-C(＝O)-以及芳香性的損失。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。合適的取代基的實(shí)例是烷基(包括鹵烷基例如CF3)、雜烷基、鹵素(例如，氟、氯、溴或碘原子)、C(O)OR1(例如C(O)OH)、C(O)R1(例如C(O)H)、OH、＝O、SH、SO3H、NH2、NH-烷基、NR13+(例如N(CH3)3+)、＝NH、N3和NO2基團(tuán)。術(shù)語“烷基”指的是飽和的、直鏈或支鏈的烴基，該烴基含有從1至20個碳原子、優(yōu)選地從1至10個碳原子(例如正辛基)、尤其從1至6(即，1、2、3、4、5或6)個碳原子。烷基的具體實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和2,2-二甲基丁基。術(shù)語“雜烷基”指的是如以上定義的烷基，該烷基含有一個或多個選自氧、氮和硫(尤其是氧和氮)的雜原子。雜烷基的具體實(shí)例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-CH2CH2OH、-CH2OH、甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、異丙基-乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二異丙基氨基乙基、甲基硫基、乙基硫基、異丙基硫基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；趸⒁阴；趸?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙?；趸?、乙?；被?、丙酰基氨基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲?；约癗-甲基氨基甲酰基。雜烷基的另外的實(shí)例是腈、異腈、氰酸酯、硫氰酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯以及烷基腈基團(tuán)。術(shù)語“烯基”指的是至少部分不飽和的、直鏈或支鏈的烴基，該烴基含有從2至20個碳原子、優(yōu)選地從2至10個碳原子、尤其從2至6(即，2、3、4、5或6)個碳原子。烯基的具體實(shí)例是乙烯基(ethenyl，vinyl)、丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、乙炔基(ethinyl)、丙炔基、丁炔基、乙炔基(acetylenyl)、炔丙基、異戊二烯基和己-2-烯基基團(tuán)。優(yōu)選地，烯基具有一個或兩個雙鍵。術(shù)語“炔基”指的是至少部分不飽和的、直鏈或支鏈的烴基，該烴基含有從2至20個碳原子、優(yōu)選地從2至10個碳原子、尤其從2至6(即，2、3、4、5或6)個碳原子。炔基的具體實(shí)例是乙炔基(ethynyl)、丙炔基、丁炔基、乙炔基(acetylenyl)和炔丙基。優(yōu)選地，炔基具有一個或兩個(尤其優(yōu)選一個)三鍵。術(shù)語“環(huán)烷基”指的是飽和的或部分不飽和的(例如，環(huán)稀基)的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)含有一個或多個環(huán)(優(yōu)選1或2)，并含有從3至14個環(huán)碳原子、優(yōu)選從3至10(尤其是3、4、5、6或7)個環(huán)碳原子。環(huán)烷基的具體實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、螺[4,5]癸基、降冰片基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、十氫萘基、二環(huán)[4.3.0]壬基、四氫化萘、金剛烷(即，三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷)、環(huán)戊基環(huán)己基和環(huán)己-2-烯基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”指的是如以上定義的環(huán)烷基，其中一個或多個(優(yōu)選1、2或3)個環(huán)碳原子各自獨(dú)立地已經(jīng)被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(優(yōu)選地被氧、硫或氮原子)替換。雜環(huán)烷基優(yōu)選地具有1或2個含有從3至10(尤其是3、4、5、6或7)個環(huán)原子(優(yōu)選地選自C、O、N和S)的環(huán)。具體實(shí)例是哌啶基、脯氨?；?prolinyl)、咪唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、環(huán)六亞甲基四胺基(urotropinyl)、吡咯烷基、四氫苯硫基、四氫吡喃基、四氫呋喃基和2-吡唑啉基以及還有內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀酰亞胺和環(huán)狀酸酐。術(shù)語“烷基環(huán)烷基”指的是一種基團(tuán)，該基團(tuán)同時含有根據(jù)以上定義的環(huán)烷基以及還有烷基、烯基或炔基，例如烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烯基、烯基環(huán)烷基和炔基環(huán)烷基。烷基環(huán)烷基優(yōu)選地含有環(huán)烷基(該環(huán)烷基含有一個或兩個具有從3至10(尤其3、4、5、6或7)個環(huán)碳原子的環(huán)體系)和一個具有1或2至6個碳原子的烷基、烯基或炔基。這些烷基、烯基或炔基可以與該環(huán)烷基形成二-或三-環(huán)環(huán)體系，并且可以是通過其該環(huán)烷基被連接到該具有式(I)的化合物上的手段。術(shù)語“雜烷基環(huán)烷基”指的是如以上定義的烷基環(huán)烷基，其中一個或多個(優(yōu)選1、2或3)個碳原子彼此獨(dú)立地已經(jīng)被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(優(yōu)選地被氧、硫或氮原子)替換。雜烷基環(huán)烷基優(yōu)選地含有1或2個具有從3至10(尤其3、4、5、6或7)個環(huán)原子的環(huán)體系、和一個或兩個具有從1或2至6個碳原子的烷基、烯基、炔基或雜烷基。此類基團(tuán)的實(shí)例是烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烯基、烯基雜環(huán)烷基、炔基雜環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜烷基-雜環(huán)烷基和雜烷基雜環(huán)烯基，這些環(huán)基團(tuán)是飽和的或單-、二-或三-不飽和的。術(shù)語“芳基”指的是芳香族基團(tuán)，該芳香族基團(tuán)含有一個或多個環(huán)，該一個或多個環(huán)含有從6至14個環(huán)碳原子、優(yōu)選從6至10(尤其6)個環(huán)碳原子。實(shí)例是苯基、萘基以及聯(lián)苯基。術(shù)語“雜芳基”指的是芳香族基團(tuán)，該芳香族基團(tuán)含有一個或多個環(huán)(含有從5至14個環(huán)原子、優(yōu)選地從5至10(尤其5或6)個環(huán)原子)并且含有一個或多個(優(yōu)選1、2、3或4)個氧、氮、磷或硫環(huán)原子(優(yōu)選O、S或N)。實(shí)例是吡啶基(例如，4-吡啶基)、咪唑基(例如，2-咪唑基)、苯基吡咯基(例如，3-苯基吡咯基)、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2,3'-二呋喃基、吡唑基(例如，3-吡唑基)以及異喹啉基。術(shù)語“芳烷基”指的是一種基團(tuán)，該基團(tuán)同時含有根據(jù)以上定義的芳基以及還有烷基、烯基、炔基和/或環(huán)烷基，例如像，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基環(huán)烷基、芳基-環(huán)烯基、烷基芳基環(huán)烷基和烷基芳基環(huán)烯基。這些烷基、烯基或炔基可以提供通過其該烷基被連接到該具有式(I)的化合物上的手段。芳烷基的具體實(shí)例是1H-茚、四氫化萘、二氫化萘、茚滿酮、苯基環(huán)戊基、環(huán)己基苯基、芴和茚滿。芳烷基優(yōu)選地含有一個或兩個芳香族環(huán)體系(1或2個環(huán))(該體系含有從6至10個碳原子)以及一個烷基、烯基和/或炔基(含有從1或2至6個碳原子)和/或環(huán)烷基(含有5或6個環(huán)碳原子)。術(shù)語“雜芳烷基”指的是如以上定義的芳烷基，其中一個或多個(優(yōu)選1、2、3或4)個碳原子各自獨(dú)立地已經(jīng)被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)替換。也就是說，含有根據(jù)以上定義的分別地芳基或雜芳基，以及還有烷基、烯基、炔基和/或雜烷基和/或環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基的基團(tuán)。雜芳烷基優(yōu)選地含有一個或兩個芳香族環(huán)體系(1或2個環(huán))(該體系含有從5或6至10個環(huán)碳原子)以及一個烷基、烯基和/或炔基(含有1或2至6個碳原子)和/或環(huán)烷基(含有5或6個環(huán)碳原子)，其中這些碳原子中的1、2、3或4個已經(jīng)被氧、硫或氮原子替換。該烷基、烯基或炔基可以提供通過其該烷基被連接到該具有式(I)的化合物上的手段。實(shí)例是芳基雜烷基、芳基雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烯基、芳基烷基雜環(huán)烷基、芳基烯基-雜環(huán)烷基、芳基炔基雜環(huán)烷基、芳基烷基-雜環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基雜烷基、雜芳基-環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烯基、雜芳基雜-環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烯基、雜芳基烷基-環(huán)烷基、雜芳基烷基雜環(huán)烯基、雜芳基-雜烷基環(huán)烷基、雜芳基雜烷基環(huán)烯基和雜芳基雜烷基雜環(huán)烷基，這些環(huán)基團(tuán)是飽和的或單-、二-或三-不飽和的。具體實(shí)例是四氫異喹啉基和苯甲?；Ｈ缭诖耸褂玫谋硎觥胞u素”或“鹵素原子”意指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“任選取代的”指的是一種基團(tuán)，在該基團(tuán)中一個、兩個、三個或更多個氫原子彼此獨(dú)立地已經(jīng)被鹵素(例如，氟、氯、溴或碘原子)和/或被C(O)OR1(例如C(O)OH)、C(O)R1(例如C(O)H)、OH、＝O、SH、＝S、SO3H、NH2、NH-烷基、NR13+(例如N(CH3)3+)、＝NH、N3或NO2基團(tuán)替換。這種表達(dá)還指的是一種基團(tuán)，該基團(tuán)被一個、兩個、三個或更多個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基取代。這些基團(tuán)本身可以是被取代的。例如，烷基取代基可以被一個或多個鹵素原子取代(即可以是鹵烷基)。術(shù)語“鹵烷基”指的是一種烷基(如以上定義的)，該烷基被一個或多個鹵素原子(同樣如以上定義的)取代。鹵烷基的具體實(shí)例是三氟甲基、二氯乙基、二氯甲基和碘乙基。如在此使用的，限定一個長度范圍的極限的措辭例如像“從1至5”意指從1至5的任何整數(shù)，即1、2、3、4和5。換言之，由明確提及的兩個整數(shù)限定的任何范圍意指包括且披露限定所述極限的任何整數(shù)和包括在所述范圍內(nèi)的任何整數(shù)。在具有式(I)的化合物的一個實(shí)施例中，A選自C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、OP(O)(OR1)2、C(O)OP(O)(OR1)2、P(OR1)3、C(O)OP(OR1)3、C(O)P(OR1)3、OS(O)(OR1)2、C(O)S(O)(OR1)2、OS(O)2(OR1)、C(O)S(O)2(OR1)、OSR1、C(O)SR1、OSR1R2和C(O)SR1R2。例如，A可以是C(O)R1、C(O)OR1或C(O)NR1R2。在一個實(shí)施例中，R1是烷基(例如C1-C6烷基)。例如，R1可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，這些基團(tuán)可以是支鏈或非支鏈的。在一個實(shí)施例中，A是C(O)OR1(例如C(O)OH、C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3)。在另一個實(shí)施例中，B是含有從10至15個碳原子(例如10、11、12、13、14或15個碳原子)的烴鏈。在一個實(shí)施例中，該烴鏈?zhǔn)秋柡偷?。在另一個實(shí)施例中，該烴鏈?zhǔn)欠侵ф湹?。在一個實(shí)施例中，該烴鏈的雜原子是S原子。在另一個實(shí)施例中，該烴基鏈包括兩個或更多個S原子。在一個實(shí)施例中，該烴鏈的雜原子是O原子。在另一個實(shí)施例中，該烴鏈包括兩個或更多個O原子。當(dāng)存在多于一個雜原子時，這些雜原子可以是相同的雜原子(例如，所有雜原子是S、N或O)，或者它們可以是不同雜原子的混合物(例如，一個O原子和一個S原子)。在一個實(shí)施例中，該一個或多個雜原子是在沿著該烴鏈的任何位置中。在另一個實(shí)施例中，該一個或多個雜原子是處于沿著該烴鏈的3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-和/或13-位置處。優(yōu)選地，該一個或多個雜原子是處于沿著該烴鏈的3-和/或13-位置處。在一個實(shí)施例中，W和Y是NR1(R1可以是例如H或烷基)。在一個實(shí)施例中，R1是烷基(例如C1-C6烷基)。例如，R1可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，這些基團(tuán)可以是支鏈或非支鏈的。在一個實(shí)施例中，X是O并且在X與X被附接至其上的碳原子之間的鍵是雙鍵。在一個實(shí)施例中，m是0。優(yōu)選的具有式(I)的化合物是其中Z是環(huán)烷基、芳基或支鏈烷基(例如，叔丁基)的那些。優(yōu)選地，該環(huán)烷基是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，并且該芳基是5-或6-元芳基環(huán)(例如，苯基)。優(yōu)選地，Z是芳基。該芳基可以是苯基。在一個實(shí)施例中，該苯基是被取代的。在一個實(shí)施例中，Z被鹵素(例如，氟、氯或碘)或烷基(例如，甲基、乙基或丙基)取代。在另一個實(shí)施例中，Z被一個或多個鹵素、一個或多個烷基、一個或多個雜烷基、或它們的組合取代。在一個實(shí)施例中，Z被兩個鹵素取代。Z可以被鹵素和烷基取代，并且該烷基可以是被取代的烷基(例如被兩個或更多個鹵素原子取代的)。在一個實(shí)施例中，該被取代的烷基是CF3。Z也可以被雜烷基(例如甲氧基或乙氧基)取代。在一個實(shí)施例中，Z被烷基(例如，甲基、乙基或丙基)取代。在一個實(shí)施例中，Z被吸電子基團(tuán)(例如CN、C(O)OR1(例如C(O)O或C(O))烷基)、C(O)R1(例如C(O)H或C(O)烷基)、CCl3、NO2、CF3、SO3H、NR13+(例如N(烷基)3+，如N(CH3)3+)取代。以下在表1中給出了本發(fā)明的化合物的具體實(shí)例。表1.本發(fā)明的化合物的實(shí)例在一個實(shí)施例中，該具有式(I)的化合物選自由來自以上表1中的化合物1至12(即，CP01至CP12)組成的組。在一個實(shí)施例中，該具有式(I)的化合物選自由來自以上表1中的化合物1至6(即，CP01至CP06)組成的組。本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的方法來合成。通用合成在以下方案1至8中給出。方案1：巰基前體的合成。試劑和條件：(i)1.1當(dāng)量DIPEA、2.0當(dāng)量BOC2O、無水DCM、N2、室溫、12小時。然后1.1當(dāng)量咪唑、EtOH、室溫、30min；(ii)1.1當(dāng)量KSAc、DMF、室溫、12小時；(iii)2當(dāng)量K2CO3、H2O/MeOH、N2、室溫、1小時。方案2：12-溴十二酸乙酯(6)的合成。試劑和條件：(i)3當(dāng)量AcCl、EtOH、室溫、3小時。方案3：類似物CP01和CP02的合成。試劑和條件：(i)(1:1混合)、3當(dāng)量K2CO3、無水DMF、N2、室溫、12小時。(ii)在DCM中2.5MTFA、室溫、1小時；(iii)1當(dāng)量異氰酸酯(異氰酸R-苯基酯)、無水THF、N2、室溫、3小時；(iv)0.25MNaOH、H2O/EtOH、40℃、3小時。然后1MHCl。方案4：CP03和CP04的合成。試劑和條件：(i)1.3當(dāng)量酞酸鉀、無水DMF、N2、70℃、12小時；(ii)3當(dāng)量N2H4、EtOH、回流、24小時；(iii)50％Hbr、H2O、回流、24小時；(iv)1.1當(dāng)量DIPEA、1.5當(dāng)量BOC2O、無水DCM、N2、室溫、12小時。然后0.6當(dāng)量咪唑、室溫、30min；(v)1當(dāng)量巰基乙酸甲基酯、3當(dāng)量K2CO3、無水DMF、N2、室溫、18小時；(vi)在DCM中2.5MTFA、室溫、1小時；(vii)1當(dāng)量異氰酸酯(異氰酸R-苯基酯)、無水THF、N2、室溫、3小時；(viii)0.25MNaOH、H2O/EtOH、40℃、3小時，然后1MHCl。方案5.CP05和CP06的合成。試劑和條件：(i)1當(dāng)量巰基乙酸甲基酯、3當(dāng)量K2CO3、無水DMF、N2、室溫、18小時；(ii)(1:1混合)3當(dāng)量K2CO3、無水DMF、N2、室溫、12小時。(iii)在DCM中2.5MTFA、室溫、1小時；(iv)1當(dāng)量異氰酸酯(異氰酸R-苯基酯)、無水THF、N2、室溫、3小時；(v)0.25MNaOH、H2O/EtOH、40℃、3小時，然后1MHCl。方案6.用于合成在位置13處的醚類似物的合成方案。試劑和條件：(i)1當(dāng)量NaH、無水DMF、N2、60℃、18小時；(ii)在DCM中2.5MTFA、室溫、1小時；(iii)1當(dāng)量異氰酸酯(異氰酸R-苯基酯)、無水THF、N2、室溫、3小時；(iv)0.25MNaOH、H2O/EtOH、40℃、3小時，然后1MHCl。方案7.在位置3中具有雜原子的類似物的合成。試劑和條件：(i)1.1當(dāng)量DIPEA、1.5當(dāng)量BOC2O、無水DCM、N2、室溫、12小時。然后0.6當(dāng)量咪唑、室溫、30min；(ii)1當(dāng)量乙醇酸乙酯、1當(dāng)量NaH、無水DMF、N2、60℃、18小時；(iii)在DCM中2.5MTFA、室溫、1小時；(iv)1當(dāng)量異氰酸酯(異氰酸R-苯基酯)、無水THF、N2、室溫、3小時；(v)0.25MNaOH、H2O/EtOH、40℃、3小時，然后1MHCl。方案8.二醚和二硫醚化合物的合成。試劑和條件：(i)1當(dāng)量乙醇酸乙酯、1當(dāng)量NaH、無水DMF、N2、60℃、18小時；(ii)1當(dāng)量NaH、無水DMF、N2、60℃、18小時；(iii)在DCM中2.5MTFA、室溫、1小時；(iv)1當(dāng)量異氰酸酯(異氰酸R-苯基酯)、無水THF、N2、室溫、3小時；(v)0.25MNaOH、H2O/EtOH、40℃、3小時，然后1MHCl。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，如果帶有例如支鏈的烷基、芳基或環(huán)烷基的類似物是所希望的，將需要使用相應(yīng)的起始材料(例如，異氰酸環(huán)烷基酯或異氰酸芳基酯、或支鏈的異氰酸烷基酯)。本發(fā)明的化合物可以展示高的抗增殖活性和抗轉(zhuǎn)移活性，以及特別地在癌細(xì)胞殺傷中高的活性。確切地說，在此處的實(shí)例中，特定化合物被示出為抑制增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的標(biāo)志物和/或抑制細(xì)胞遷移。本發(fā)明的諸位發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，含有芳基(例如其中Z是苯基)、并且其中該芳基進(jìn)一步被一個或多個吸電子基團(tuán)(例如NO2、CF3和/或SO3H)取代、并且其中該長亞甲基鏈(即該烴鏈“B”)含有雜原子例如S或O的化合物在誘導(dǎo)原發(fā)性癌細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡時是特別有效的?？傮w上可以將經(jīng)歷增殖的細(xì)胞分類為在細(xì)胞周期的G1、S、G2或M期中的細(xì)胞。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物可以抑制細(xì)胞進(jìn)入或者離開這些期中的任何一個，例如通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞死亡。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物可以抵抗cEH-依賴性水合，但是仍然具有ω-317,18-環(huán)氧-EPA的有益的抗增殖活性。具有式(I)的化合物的治療用途，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物以及還有配制品和藥物組合物(包含具有式(I)的化合物的混合物)是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，這些藥物組合物包含治療有效量的具有式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或水合物、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種具有式(I)的化合物以及任選地一種或多種載體物質(zhì)(例如，環(huán)糊精(例如羥丙基β-環(huán)糊精)、膠束或脂質(zhì)體)、賦形劑和/或輔助劑。藥物組合物可以附加地包含，例如，以下各項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：水、緩沖劑(例如，中性緩沖鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞砜、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖和甘露醇)、蛋白質(zhì)、輔助劑、多肽或氨基酸(例如甘氨酸)、抗氧化劑、螯合劑(例如EDTA或谷胱甘肽)、和/或防腐劑。此外，一種或多種其他活性成分可以，但不必，被包括在此處提供的藥物組合物中。例如，本發(fā)明的化合物可以有利地與抗生素、抗真菌劑、或抗病毒劑、抗組胺藥、非甾體抗炎藥、疾病改善抗風(fēng)濕藥、細(xì)胞抑制藥、具有平滑肌調(diào)節(jié)活性的藥、加工本發(fā)明的化合物并且導(dǎo)致它們效力減少的一種或多種酶的的抑制劑(例如，cEH抑制劑)、或這些的混合物組合使用。藥物組合物可以被配制用于任何適當(dāng)?shù)慕o藥途徑，包括，例如，局部(例如，經(jīng)皮膚或經(jīng)眼睛)、經(jīng)口、頰、鼻、陰道、直腸或腸胃外的給藥。如在此使用的術(shù)語腸胃外包括皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如，靜脈內(nèi))、肌內(nèi)、脊柱、顱內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、眼周、眼眶內(nèi)、滑膜內(nèi)和腹膜內(nèi)注射、連同任何類似注射或輸注技術(shù)。在某些實(shí)施例中，呈適合于口服使用或胃腸外使用的形式的組合物是優(yōu)選的。合適的口服形式包括，例如，片劑、糖錠、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。在又其他實(shí)施例中，在此提供的組合物可以被配制成凍干物。對于某些病癥例如在治療皮膚病癥(例如，燒傷、癢或皮膚癌)中用于局部給藥的配制品可能是優(yōu)選的。對于腸胃外給藥的特別優(yōu)選的配制品是活性化合物的脂質(zhì)體配制品(即，其中這些活性化合物被包含或被封裝在脂質(zhì)體中)。可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備包含本發(fā)明的化合物的脂質(zhì)體，這些標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包括形成具有一種或多種本發(fā)明的化合物溶解在其中的有機(jī)溶液、使該有機(jī)溶液與水溶液接觸并且提供用于由此形成脂質(zhì)體的條件。脂質(zhì)體可具有約pH7.0的pH敏感性，這意味著該脂質(zhì)體低于pH7.0是不穩(wěn)定的，使得該脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層低于pH7.0被破壞。脂質(zhì)體可具有范圍在約50nm與200μm之間的直徑。因此，該脂質(zhì)體可以是小的、超聲處理的單層囊泡(SUV)、大單層囊泡(LUV)，或通過反相蒸發(fā)(REV)、通過弗氏壓碎器(FPV)或者通過醚注射(EIV)制備的脂質(zhì)體。制備此類尺寸的脂質(zhì)體的方法(包括分餾和純化所希望尺寸的脂質(zhì)體的方法)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。相對于該脂質(zhì)體脂質(zhì)雙層，脂質(zhì)體可以是單層的。然而，將理解的是，該脂質(zhì)體可以包括多于一個脂質(zhì)雙層。因此，在一個實(shí)施例中，該脂質(zhì)體可以是多層囊泡，例如大的渦旋多層囊泡(MLV)。向該脂質(zhì)體提供用于將該脂質(zhì)體結(jié)合到靶細(xì)胞上的電荷的化合物對于改進(jìn)在該目標(biāo)脂質(zhì)雙層與該脂質(zhì)體雙層之間的融合可能是有利的。例如，DOTAP作為用于將該脂質(zhì)體脂質(zhì)雙層結(jié)合至靶細(xì)胞上的結(jié)合手段是特別有用的。在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物可以被包括在該脂質(zhì)體脂質(zhì)雙層的層中。在這個實(shí)施例中，可以將該分子的疏水性更小的部分與該脂質(zhì)體的水性內(nèi)芯接觸、或者與其中包含該脂質(zhì)體的水溶液接觸。當(dāng)本發(fā)明的化合物以如以上討論的脂質(zhì)體的形式被提供時，在一個實(shí)施例中，通過以下方式將該化合物給予要求治療的個體：通過注射將包含該化合物的脂質(zhì)體、或者包含所述脂質(zhì)體的組合物給予個體。旨在用于口服使用的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種組分，例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和/或防腐劑，以便提供吸引人且適口的制劑。片劑含有與生理上可接受的賦形劑混合的活性成分，這些賦形劑適合于制造片劑。此類賦形劑包括例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑(例如，玉米淀粉或海藻酸)；粘合劑(如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠)；以及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。這些片劑可以是未包衣的，或者它們可以通過已知的技術(shù)來包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并且由此在更長時間段內(nèi)提供持久的作用。例如，可以采用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯?？诜褂玫呐渲破愤€能以硬明膠膠囊的形式呈現(xiàn)，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者以軟明膠膠囊的形式呈現(xiàn)，其中活性成分與水或油介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水性懸浮液含有與適合于制造水性懸浮液的賦形劑相混合的一種或多種活性成分。此類賦形劑包括懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠，和分散劑或潤濕劑，例如，天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如，十七亞乙基氧基鯨蠟醇，環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液還可包含一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑、以及一種或多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。可以通過將這些活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制油性懸浮液。這些油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢蕴砑犹鹞秳?例如以上列出的那些)和/或調(diào)味劑以提供適口的口服制劑。此類懸浮液可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。通過添加水，適合于制備水性懸浮液的可分散性粉末以及顆粒提供了與分散劑或濕潤劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑是由以上已經(jīng)提及的那些進(jìn)行例示。也可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。藥物組合物還可以呈水包油乳劑的形式。該油性相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)、或者它們的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，以及衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以包含一種或多種甜味劑和/或調(diào)味劑。糖漿和酏劑可以用甜味劑(例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)進(jìn)行配制。此類配制品還可以包含一種或多種緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑?？梢詫⒒衔锱渲朴糜诰植?local或topical)給藥，例如用于局部施用到皮膚或粘膜上，例如眼睛中。用于局部給藥的配制品典型地包含與一種或多種活性劑組合的局部載體，有或沒有附加任選的組分。合適的局部載體和附加的組分在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并且將清楚的是，載體的選擇將取決于遞送的具體物理形式和方式。局部載體包括有機(jī)溶劑(例如醇(例如，乙醇、異丙醇或丙三醇)、二醇(例如丁二醇、異戊二醇或丙二醇)、脂族醇(例如羊毛脂))、水和有機(jī)溶劑的混合物以及有機(jī)溶劑的混合物(例如醇和丙三醇)、脂質(zhì)基材料(例如脂肪酸)、包括油的?；视?例如礦物油)、以及天然或合成來源的脂肪、磷酸甘油酯、鞘脂和蠟、蛋白質(zhì)基材料(例如膠原和明膠)、硅酮基材料(非揮發(fā)性和揮發(fā)性兩者)、以及烴基材料(例如微海綿和聚合物基質(zhì))。組合物可進(jìn)一步包含一種或多種適合于改進(jìn)所施加的配制品的穩(wěn)定性或有效性的組分，例如穩(wěn)定劑、懸浮劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑、保濕劑和持續(xù)釋放材料。此類組分的實(shí)例描述于馬丁代爾氏大藥典(藥物出版社，倫敦1993)(Martindale–TheExtraPharmacopoeia(PharmaceuticalPress,London1993))和Martin(編)，雷明頓藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)中。配制品可以包含微膠囊(例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊)、脂質(zhì)體、白蛋白微球體、微乳液、納米顆粒或納米膠囊。局部配制品可以呈多種物理形式來制備，這些形式包括，例如，固體、糊劑、乳膏、泡沫、洗劑、凝膠、粉末、水性液體、乳劑、噴霧劑和皮膚貼劑。此類形式的物理外觀和粘度可受在該配制品中存在的一種或多種乳化劑和一種或多種粘度調(diào)節(jié)劑的存在和量支配。固體總體上是穩(wěn)固的且非可澆注的并且通常被配制成條或棒、或者呈微粒形式。固體可以是不透明的或透明的，并且任選地可以含有增加或增強(qiáng)最終產(chǎn)品的效力的溶劑、乳化劑、保濕劑、潤膚劑、香料、染料/著色劑、防腐劑和其他活性成分。乳膏和洗劑常常彼此類似，主要不同在于它們的粘度。洗劑和乳膏兩者可以是不透明的、半透明或透明的并且常常含有增加或增強(qiáng)最終產(chǎn)品的效力的乳化劑、溶劑、和粘度調(diào)節(jié)劑、以及保濕劑、潤膚劑、香料、染料/著色劑、防腐劑和其他活性成分?？梢詮某砘蚋哒扯戎料』虻驼扯鹊囊幌盗姓扯戎苽淠z。這些配制品(像洗劑和乳膏的那些)，還可以含有增加或增強(qiáng)最終產(chǎn)品的效力的溶劑、乳化劑、保濕劑、潤膚劑、香料、染料/著色劑、防腐劑和其他活性成分。液體比乳膏、洗劑或凝膠更稀，并且常常不含有乳化劑。液體局部產(chǎn)品常常含有增加或增強(qiáng)最終產(chǎn)品的效力的溶劑、乳化劑、保濕劑、潤膚劑、香料、染料/著色劑、防腐劑和其他活性成分。用于在局部配制品中使用的乳化劑包括但不限于，離子乳化劑，鯨蠟硬脂醇，非離子乳化劑，像聚氧乙烯油烯醚、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇聚醚-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇聚醚醇、PEG-100硬脂酸酯以及硬脂酸甘油酯。合適的粘度調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，保護(hù)性膠體或非離子膠，例如羥乙基纖維素、黃原膠、硅酸鎂鋁、二氧化硅、微晶蠟、蜂蠟、石蠟、以及棕櫚酸鯨蠟酯。凝膠組合物可以通過添加膠凝劑來形成，該膠凝劑為例如脫乙酰殼多糖、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚季銨鹽、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波姆或與氨化合的甘草酸鹽。合適的表面活性劑包括，但不限于，非離子、兩性、離子和陰離子的表面活性劑。例如，以下各項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)可以在局部配制品內(nèi)使用：聚二甲基硅氧烷共聚多元醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、和椰油酰胺MEA、油烯基甜菜堿、椰油酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化銨、以及月桂醇聚醚硫酸銨。防腐劑包括，但不限于，抗微生物劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸、以及甲醛，連同物理穩(wěn)定劑和抗氧化劑，例如維生素E、抗壞血酸鈉/抗壞血酸以及沒食子酸丙酯。合適的保濕劑包括，但不局限于，乳酸和其他羥基酸以及它們的鹽、丙三醇、丙二醇和丁二醇。合適的潤膚劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、凡士林、異硬脂醇新戊酸酯和礦物油。合適的香料和顏色包括，但不限于，F(xiàn)D&C紅No.40和FD&C黃No.5。可以被包括在局部配制品中的其他合適的附加成分包括，但不限于：研磨劑、吸收劑、防結(jié)塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如，金縷梅、醇以及草藥提取物(例如洋甘菊提取物))、粘合劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑、膜形成劑、調(diào)節(jié)劑、推進(jìn)劑、乳濁劑、pH調(diào)節(jié)劑以及保護(hù)劑。用于局部組合物的典型遞送方式包括使用手指的施加、使用物理涂藥器(例如布、薄絹、拭子、棒或刷子)的施加、噴涂(包括薄霧、氣溶膠或泡沫噴涂)、滴管施加、噴灑、浸泡、和沖洗。還可以使用控釋載體，并且組合物可被配制用于經(jīng)皮給藥(例如，作為透皮貼劑)。藥物組合物可以被配制為吸入的配制品，包括噴霧劑、薄霧、或氣溶膠。對于吸入配制品，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何吸入方法遞送在此提供的化合物。此類吸入方法和裝置包括，但不限于，具有推進(jìn)劑例如CFC或HFA或生理上且環(huán)境上可接受的推進(jìn)劑的計量吸入器。其他合適的裝置是呼吸操作的吸入器、多劑量干粉吸入器和氣溶膠噴霧器。用于主題方法中的氣溶膠配制品典型地包括推進(jìn)劑、表面活性劑和共溶劑，并且可以被填充到由合適的計量閥閉合的常規(guī)氣溶膠容器內(nèi)。吸入組合物可包括適合于霧化和支氣管內(nèi)用途的含有該活性成分的液體或粉末狀組合物，或者通過氣溶膠單元分配計量劑量給藥的氣溶膠組合物。合適的液體組合物包含在水性、藥學(xué)上可接受的吸入溶劑(例如等滲鹽水或抑菌水)中的該活性成分。借助于泵或擠壓驅(qū)動的霧化噴霧分配器、或者通過用于導(dǎo)致或者使必要劑量量的液體組合物能夠吸入至患者肺內(nèi)的任何其他常規(guī)手段來給予這些溶液。例如作為噴鼻劑或作為滴鼻劑而給予的合適的配制品(其中載體是液體)包括活性成分的水性或油性溶液。藥物組合物還可以栓劑的形式制備例如用于直腸給藥?？梢酝ㄟ^將該藥與合適的非刺激性賦形劑混合來制備此類組合物，該賦形劑在常溫下是固體但是在直腸溫度下是液體并且因此將在直腸中熔化從而釋放該藥。合適的賦形劑包括，例如，可可脂和聚乙二醇。藥物組合物可被配制成持續(xù)釋放配制品例如膠囊，該膠囊在給藥之后產(chǎn)生調(diào)節(jié)劑的緩慢釋放。此類配制品總體上可以使用眾所周知的技術(shù)來制備并且通過例如口服、直腸或皮下植入、或通過在所希望的靶位點(diǎn)處植入來給予。用于在此類配制品內(nèi)使用的載體是生物相容的，并且還可以是生物可降解的。優(yōu)選地，該配制品提供了相對恒定水平的調(diào)節(jié)劑釋放。包含在持續(xù)釋放配制品內(nèi)的調(diào)節(jié)劑量取決于，例如，植入的位點(diǎn)、釋放的速率和預(yù)期的持續(xù)時間以及有待被治療或預(yù)防的病癥的性質(zhì)。為了治療增生性障礙、尤其轉(zhuǎn)移性障礙，根據(jù)本發(fā)明的生物活性化合物的劑量可以在寬限制內(nèi)變化并且可以針對個體要求進(jìn)行調(diào)節(jié)?？傮w上以治療有效量給予根據(jù)本發(fā)明的活性化合物。優(yōu)選的劑量范圍是從每天每千克體重約0.1mg至約140mg(例如，每天每位患者約0.5mg至約7g)。每日劑量可作為單次劑量或以多次劑量給予?？梢耘c載體材料組合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將取決于所治療的宿主和具體的給藥方式而變化。單位劑型總體上將含有在約1mg至約500mg之間的活性成分。然而將理解，針對任何特定患者的特定劑量水平將取決于多種因素，包括所用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑和排泄速率、藥物組合(即，用于治療該患者的其他藥)以及經(jīng)歷治療的具體障礙的嚴(yán)重性。術(shù)語“治療有效量”或“有效量”指的是導(dǎo)致增生性和/或轉(zhuǎn)移性障礙的癥狀的改善或修復(fù)的具有式(I)的化合物的量。本發(fā)明的優(yōu)選化合物將具有某些藥理學(xué)特性。此類特性包括，但不限于口服生物利用度，這樣使得以上討論的優(yōu)選的口服劑型可以在體內(nèi)提供治療有效水平的該化合物。將本發(fā)明的化合物優(yōu)選地口服或胃腸外給予患者(例如，人類)，并且存在于該患者的至少一種體液或組織內(nèi)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療患有增生性障礙(包括轉(zhuǎn)移性障礙)的患者的方法。如在此使用的，術(shù)語“治療”涵蓋障礙改善治療和對癥治療兩者。它指的是治療性治療，即，在癥狀開始之后，以便降低癥狀的嚴(yán)重性和/或持續(xù)時間、和/或治療病癥或障礙。如在此使用的，術(shù)語“預(yù)防”涵蓋預(yù)防性治療，即，在癥狀開始之前，以便預(yù)防、延遲或降低癥狀和/或病癥或障礙的嚴(yán)重性。患者可以包括但不限于靈長類動物，尤其是人類、家養(yǎng)的伴侶動物(例如狗、貓、馬)、和家畜(例如牛、豬、羊)，具有如在此描述的劑量。本發(fā)明的化合物可以有用于治療和/或預(yù)防與細(xì)胞增殖(包括轉(zhuǎn)移)相關(guān)的病癥和障礙。因此，本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防患者中的增生性障礙的方法，該方法包括將治療有效量的具有式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物給予該患者。本發(fā)明還涉及治療有效量的具有式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物用于治療或預(yù)防增生性障礙的用途。在本說明書中描述的任何一個實(shí)施例中，本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防增生性障礙中的藥物組合物。本發(fā)明還涉及治療有效量的具有式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物用于制造用于治療或預(yù)防增生性障礙的藥劑的用途。本發(fā)明還涉及當(dāng)用于治療或預(yù)防增生性障礙的方法中時的一種具有式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明還涉及一種組合物，該組合物具有用于治療或預(yù)防增生性障礙中的活性成分，其中該活性成分是具有式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物在治療或預(yù)防增生性障礙(例如以上描述的)中的用途，該藥物組合物含有具有式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在一個實(shí)施例中，該具有式(I)的化合物基本上是該組合物的唯一活性成分。在一個實(shí)施例中，該增生性障礙是轉(zhuǎn)移性障礙。與細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥和障礙的實(shí)例包括腫瘤或新生物，其中細(xì)胞的增殖是不受控制且進(jìn)行性的。一些此類不受控制的增殖細(xì)胞是良性的，但其他被稱為“惡性的”并且可能導(dǎo)致生物體的死亡。惡性新生物或“癌癥”與良性生長的區(qū)別在于，除了展示侵蝕性細(xì)胞增殖之外，它們可侵入周圍組織并且轉(zhuǎn)移。此外，惡性新生物的特征在于相對于彼此和它們周圍的組織它們示出了較大的分化損失(較大的“去分化”)、以及它們組構(gòu)的較大損失。這種特性也被稱為“間變”。由本發(fā)明可治療的新生物還包括實(shí)體腫瘤/惡性腫瘤(即，癌)、局部晚期腫瘤和人類軟組織肉瘤。癌包括滲入(侵入)周圍組織并且產(chǎn)生轉(zhuǎn)移性癌癥(包括淋巴轉(zhuǎn)移)的源自上皮細(xì)胞的那些惡性新生物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在減少癌癥發(fā)展中并且對抗轉(zhuǎn)移性癌癥(包括在細(xì)胞增殖和遷移的模型中)是特別有效的。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在殺死原發(fā)性癌細(xì)胞方面是特別有效的。腺癌是源自腺組織、或形成可識別的腺結(jié)構(gòu)的癌。另一種廣泛類別的癌癥包括肉瘤，肉瘤是其細(xì)胞被嵌入在纖絲或均勻物質(zhì)像胚性結(jié)締組織中的腫瘤。本發(fā)明還使得能夠治療骨髓或淋巴系統(tǒng)的癌癥，包括白血病、淋巴瘤以及其他癌癥，這些癌癥典型地不作為腫瘤塊存在、而是分布在血管或淋巴網(wǎng)狀組織系統(tǒng)中。根據(jù)本發(fā)明可適于治療的類型的癌癥或腫瘤細(xì)胞包括，例如，乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、和前列腺癌、胃腸癌(包括食道癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、與結(jié)腸直腸新生物相關(guān)的息肉)、胰腺癌和膽囊癌、腎上腺皮質(zhì)癌、產(chǎn)生ACTH的腫瘤、膀胱癌、腦癌(包括固有腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞腦腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞侵入)、尤因氏肉瘤、頭頸癌(包括口腔癌和喉癌)、腎癌(包括腎細(xì)胞癌)、肝癌、肺癌(包括小和非小細(xì)胞肺癌)、惡性腹腔積液、惡性胸腔積液、皮膚癌(包括惡性黑色素瘤、人類皮膚角質(zhì)化細(xì)胞的腫瘤進(jìn)展、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、和血管外皮細(xì)胞瘤)、間皮瘤、卡波西氏肉瘤、骨癌(包括骨瘤和肉瘤如纖維肉瘤和骨肉瘤)、女性生殖道的癌癥(包括子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、卵巢(生殖細(xì)胞)癌和卵泡中的實(shí)體腫瘤、陰道癌、外陰癌、和宮頸癌)、乳腺癌(小細(xì)胞和導(dǎo)管的)、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層新生物以及維爾姆斯氏腫瘤。本發(fā)明還涉及一種誘導(dǎo)細(xì)胞、尤其經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡的方法，該方法包括使該細(xì)胞與如在此討論的具有式(I)的化合物、或其混合物、或如在此討論的藥物組合物接觸。本發(fā)明還涉及一種抑制細(xì)胞遷移的方法，該方法包括使該細(xì)胞與如在此討論的具有式(I)的化合物、或其混合物、或如在此討論的藥物組合物接觸。還在本發(fā)明內(nèi)的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物被用作或被用于制造診斷劑，從而此種診斷劑用于可以由如在此披露的用于治療目的的本發(fā)明的化合物解決的障礙和病癥的診斷。對于不同應(yīng)用，本發(fā)明的化合物可以通過同位素、熒光或發(fā)光標(biāo)志物、抗體或抗體片段、任何其他親和性標(biāo)記(像納米抗體、適配子、肽等)、酶或酶底物進(jìn)行標(biāo)記。本發(fā)明的這些標(biāo)記化合物通過放射自顯影術(shù)對于映射受體在體內(nèi)、離體、體外和原位(例如在組織切片中)的位置是有用的，并且作為放射性示蹤劑用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)成像、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT)等來表征在活受試者中的那些受體或其他材料是有用的。根據(jù)本發(fā)明的標(biāo)記化合物可以用于治療、診斷以及其他應(yīng)用例如體內(nèi)和體外中的研究工具，特別是在此披露的應(yīng)用中。實(shí)例合成叔丁基-(3-溴丙基)氨基甲酸酯(2)在氮?dú)饬鲃酉聦滗逅?-溴丙胺鹽1(4.000g，18.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.987g，36.6mmol)溶解于無水DCM(100mL)中。向該攪拌溶液中添加DIPEA(3.50mL，20.2mmol)。在12小時之后，將溶劑去除，并且將殘余物溶解在乙醇(10mL)中，將咪唑(18.7mmol)添加至其中并且攪拌持續(xù)30分鐘。將該混合物用氯仿(100mL)進(jìn)行稀釋并且用1％HCl溶液(3x50mL)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)以產(chǎn)生2(4.389g，95％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ3.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.27(t,J＝6.5Hz,2H),2.05(p,J＝6.5Hz,2H),1.44(s,9H)。S-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}乙烷硫代酯(3)將硫代乙酸鉀(2.207g，19.3mmol)添加至2(4.184g，17.6mmol)在DMF(50mL)中的攪拌溶液中并且在室溫下攪拌持續(xù)12小時。將二氯甲烷(150mL)加入并且用水(3x300mL)進(jìn)行洗滌。將這些合并的部分用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，產(chǎn)生呈固體的粗品3(3.630g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.78(br,1H),3.15(t,J＝67.0Hz,2H),2.89(q,J＝7.0Hz,2H),2.33(s,3H),1.75(p,J＝7.0Hz,2H),1.44(s,9H)。叔丁基-(3-磺?；?氨基甲酸酯(4)在氮?dú)饬鲃酉聦⑻妓徕?4.312g，31.2mmoL)添加至3(3.630g，15.6mmoL)在50:50水:甲醇(80mL)中的攪拌溶液中。在一小時之后，將該混合物傾倒入乙酸乙酯(100mL)內(nèi)并且用水(3x100mL)進(jìn)行洗滌。將該有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)并且將所得的粗品在硅膠上通過用二氯甲烷/乙酸乙酯的階式梯度洗脫進(jìn)行純化，產(chǎn)生4(2.431g，82％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.58(br,1H),3.24(q,J＝6.5Hz,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.79(p,J＝7.0Hz,2H),1.44(s,9H)。12-溴十二烷酸乙酯(6)將乙酰氯(3.84ml，53.7mmol)逐滴添加至12-溴十二酸5(5.000g，17.9mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌持續(xù)3小時。將該反應(yīng)在真空中蒸發(fā)并且將殘余物溶解于二乙醚(300mL)中并且用0.75MNaOH(3x300mL)進(jìn)行洗滌。將該有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉進(jìn)行干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)以產(chǎn)生呈油狀物的8(6.111g，90％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.22(q,J＝7.0Hz,2H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),1.86(p,J＝7.5Hz,2H),1.62(p,J＝7.5Hz,2H),1.42(p,J＝7.5Hz,2H),1.35-1.20(m,15H)。12-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}磺?；?十二烷酸乙酯(7)在氮?dú)庀聦?(0.400g，1.3mmol)和4(0.249g，1.3mmol)溶解于干燥的DMF(10mL)中。用干燥的氮?dú)鈱⒃撊芤汗呐莶⑶姨砑犹妓徕?0.540g，3.9mmol)。在12小時之后，加入水(30mL)并且將化合物萃取至二乙醚(3x30mL)內(nèi)。將這些合并的醚部分用水、鹽水進(jìn)行洗滌，并且然后進(jìn)行蒸發(fā)。將該粗產(chǎn)物在硅膠上通過用二氯甲烷/乙酸乙酯階式梯度洗脫進(jìn)行純化，產(chǎn)生9(0.275g，50％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.63(br,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.20(q,J＝7.0Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(t,J＝7.0Hz,2H),1.76(p,J＝7.0Hz,2H),1.61(p,J＝7.5Hz,2H),1.57(p,J＝7.5Hz,2H),1.44(s,9H),1.40-1.20(m,17H)。用于去除N-Boc基團(tuán)的通用程序?qū)OC保護(hù)的胺(0.59mmol)溶解于0℃下的二氯甲烷(16mL)中。逐滴添加TFA(4mL)，實(shí)現(xiàn)大約2.5MTFA的最終濃度。允許該反應(yīng)加溫至室溫。在1小時之后，去除溶劑，并且添加飽和碳酸鈉(50mL)溶液。將產(chǎn)物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，并且將這些合并的部分用飽和水性碳酸鈉和鹽水進(jìn)行洗滌，并且然后用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)以產(chǎn)生該胺。12-[(3-氨基丙基)磺?；鵠十二烷酸乙酯(8)根據(jù)該用于去除Boc基團(tuán)的通用程序從7制備8。淡黃色固體，86％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.12(q,J＝7.0Hz,2H),2.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(t,J＝7.0Hz,2H),1.77(p,J＝7.0Hz,2H),1.65-1.50(m,4H),1.40-1.20(m,17H)。用于形成脲基團(tuán)的通用程序。在氮?dú)庀聦⑦m當(dāng)?shù)厝〈漠惽杷岱蓟?0.32mmol)添加至該胺(0.32mmol)在干燥的THF(5mL)中的攪拌溶液中持續(xù)3小時。將溶劑在真空中去除并且將該粗產(chǎn)物在硅膠上通過用二氯甲烷/乙酸乙酯的階式梯度洗脫進(jìn)行純化。12-{[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丙基]磺?；鶀十二烷酸乙酯(9)根據(jù)該用于形成脲基團(tuán)的通用程序從8制備9。白色固體，56％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(br,1H),4.98(t,J＝5.5Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.38(q,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.50(t,J＝7.0Hz,2H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),1.84(p,J＝7.0Hz,2H),1.65-1.50(m,4H),1.40-1.20(m,17H)。12-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}丙基)磺?；鵠十二烷酸乙酯(10)根據(jù)該用于形成脲基團(tuán)的通用程序從8制備10。白色固體，48％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.17-7.14(m,2H),7.12-7.09(m,2H),6.53(br,1H),5.07(t,J＝6.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.32(q,J＝7.0Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.30-2.25(m,5H),1.78(p,J＝7.0Hz,2H),1.61(p,J＝7.0Hz,2H),1.53(p,J＝6.5Hz,2H),1.40-1.20(m,17H)。用于水解酯基團(tuán)的通用程序。將該酯(0.18mmol)溶解在乙醇(5mL)中并且添加1MNaOH(3mL)。將該反應(yīng)加熱至40℃并且攪拌持續(xù)3小時。在真空中將反應(yīng)體積減少至一半，然后冷卻并且用1MHCl溶液酸化至pH1。將該沉淀物萃取至二氯甲烷(3x25mL)內(nèi)，用鹽水進(jìn)行洗滌，經(jīng)硫酸鈉進(jìn)行干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)以產(chǎn)生羧酸。12-{[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；鶀氨基)丙基]磺?；鶀十二烷酸(CP01)。根據(jù)該用于水解酯基團(tuán)的通用程序從9制備CP01。蠟狀固體，80％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),3.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.560(br,2H),2.50(br,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.84(p,J＝6.5Hz,2H),1.64(p,J＝7.0Hz,2H),1.56(p,J＝7.0Hz,2H),1.40-1.20(m,14H)。12-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲?；鵠氨基}丙基)磺?；鵠十二烷酸(CP02)。根據(jù)該用于水解酯基團(tuán)的通用程序從10制備CP02。白色固體，85％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.38(br,1H),7.26-7.23(m,2H),7.00-6.97(m,2H),6.23(br,1H),3.12(q,J＝6.5Hz,2H),2.55-2.40(m,4H),2.19(s,3H),2.15(t,J＝7.5Hz,2H),1.64(p,J＝7.0Hz,2H),1.50-1.40(m,4H),1.31(p,J＝6.5Hz,2H),1.35-1.20(m,12H)。2-(13-羥基十三烷基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(12)在氮?dú)庀聦?3-溴十三烷-1-醇11(4.854g，17.4mmol)和酞酸鉀(4.311g，23.0mmol)溶解于無水DMF(50mL)中。將反應(yīng)在70℃下攪拌持續(xù)12小時。將該混合物用水進(jìn)行稀釋并且萃取至乙酸乙酯(3x200mL)內(nèi)。將這些合并的提取物用鹽水洗滌并且經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶劑在真空中除去以產(chǎn)生6.059g粗產(chǎn)物。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.85-7.83(m,2H),7.72-7.70(m,2H),3.75-7.60(m,4H),1.67(p,J＝7.0Hz,2H),1.57(p,J＝6.5Hz,2H),1.40-1.20(m,18H)。13-氨基十三烷-1-醇(13)將12(6.053g，17.5mmol)和一水合肼(2.55mL，52.5mmol)在乙醇(200mL)中的溶液回流過夜，其后將溶劑在真空中去除。將該殘余物溶解于二氯甲烷(200mL)中并且用1MNaOH(200mL)和鹽水洗滌，并且蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生呈粗產(chǎn)物的13(3.402g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ3.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),1.57(p,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,2H),1.40-1.35(m,18H)。氫溴酸13-溴十三烷-1-胺鹽(14)將13(3.402g，15.8mmol)在50％氫溴酸溶液(100mL)中回流持續(xù)24小時，其后在室溫下將該反應(yīng)冷卻并且過濾所得沉淀物。將該沉淀物在丙酮中重結(jié)晶并且用冷二乙醚洗滌，產(chǎn)生呈干棕色粉末的14(4.056g，72％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ3.51(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(br,2H),1.77(t,J＝7.0Hz,2H),1.50(br,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,2H),1.35-1.20(m,16H)。叔丁基(13-溴十三烷基)氨基甲酸酯(15)在氮?dú)庀聦?4(0.502g，1.39mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.456g，2.09mmol)溶解于無水二氯甲烷(10mL)中。添加DIPEA(270μL，1.53mmol)并且觀察到泡騰。將該反應(yīng)攪拌過夜，其后加入咪唑(0.057g，0.84mmol)并且使其反應(yīng)持續(xù)30分鐘。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用1％HCl溶液(3x50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生呈黃色、粘性油狀物的15(0.455g，86％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.48(br,1H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H),1.85(p,J＝7.0Hz,2H),1.50–1.40(m,13H),1.35–1.25(m,16H)。({13-[(叔丁氧基羰基)氨基]十三烷基}磺?；?乙酸甲酯(16)在氮?dú)庀聦?5(0.205g，0.54mmol)和巰基乙酸甲酯(47.3μL，0.54mmol)溶解于干燥的DMF(5mL)中。添加碳酸鉀(0.220g，1.59mmol)并且攪拌反應(yīng)混合物過夜。將乙酸乙酯(100mL)加入并且用水(3x300mL)進(jìn)行洗滌。經(jīng)碳酸鈉干燥該有機(jī)層并且在真空中去除溶劑。將該粗產(chǎn)物在硅膠上通過用二氯甲烷/乙酸乙酯的階式梯度洗脫進(jìn)行純化，產(chǎn)生呈淡黃色油狀物的16(0.174g，82％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.49(br,1H),3.74(s,3H),3.22(m,2H),3.10(q,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),1.59(p,J＝7.5Hz,2H),1.50–1.40(m,11H),1.36(p,J＝7.5Hz,2H),1.40–1.30(m,16H)。[(13-氨基十三烷基)磺酰基]乙酸甲酯(17)根據(jù)該用于去除Boc基團(tuán)的通用程序從16制備17。所獲得的油性殘留物，產(chǎn)率84％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ3.74(s,3H),3.22(m,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),1.59(p,J＝7.5Hz,2H),1.43(p,J＝7.0Hz,2H),1.37(p,J＝7.5Hz,2H),1.30–1.20(m,16H)。{[13-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；鶀氨基)十三烷基]磺?；鶀乙酸甲酯(18)通過該用于形成脲的通用程序從17制備18。蠟狀固體，產(chǎn)率72％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(br,1H),4.65(br,1H),3.75(s,3H),3.29-3.24(m,4H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H),1.62-1.50(m,4H),1.40-1.20(m,18H)[(5-{[(4-甲基苯基)氨基甲?；鵠氨基}十三烷基)磺?；鵠乙酸甲酯(19)通過該用于形成脲的通用程序從17制備19。蠟狀固體，產(chǎn)率86％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.14(m,4H),5.99(br,1H),4.58(br,1H),3.74(s,3H),3.25–3.20(s,4H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.59(p,J＝7.5Hz,2H),1.48(p,J＝7.5Hz,2H),1.37(p,J＝7.5Hz,2H),1.30–1.20(m,16H)。{[13-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；鶀氨基)十三烷基]磺?；鶀乙酸(CP03)。通過該對于水解酯給出的通用程序從18制備CP03。白色固體，產(chǎn)率93％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(br,1H),5.27(br,1H),3.30-3.20(m,4H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),1.62(p,J＝7.5Hz,2H),1.52(p,J＝7.0Hz,2H),1.40-1.20(m,18H)。[(5-{[(4-甲基苯基)氨基甲?；鵠氨基}十三烷基)磺?；鵠乙酸(CP04)通過該對于水解酯給出的通用程序從19制備CP04。蠟狀固體，產(chǎn)率58％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.59(br,1H),7.14(m,2H),7.09(m,2H),5.04(br,1H),3.25–3.20(s,4H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H),1.64(p,J＝7.5Hz,2H),1.55–1.45(m,2H),1.41(p,J＝7.5Hz,2H),1.30–1.20(m,16H)。[(9-溴壬基)磺酰基]乙酸甲酯(21)在氮?dú)庀聦?,9-二溴壬烷(1421μL，6.99mmol)和巰基乙酸甲酯(0.625μL，6.99mmol)溶解于干燥的DMF(20mL)中。添加碳酸鉀(2.899g，20.97mmol)并且攪拌反應(yīng)過夜。將乙酸乙酯(200mL)加入并且用水(3x300mL)洗滌，將有機(jī)層分離并且經(jīng)硫酸鈉干燥并且在真空中將溶劑去除。將該粗產(chǎn)物在硅膠上通過用己烷/二氯甲烷的階式梯度洗脫進(jìn)行純化，產(chǎn)生呈淡黃色油狀物的21(0.9819g，45％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ3.74(s,3H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),3.23(s,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),1.86(p,J＝7.0Hz,2H),1.60(p,J＝7.0Hz,2H),1.45–1.35(m,4H),1.33–1.25(m,6H)。甲基2,2-二甲基-4-氧代-3-氧雜-9,19-二噻-5-氮雜二十一烷-21-酸酯(22)在氮?dú)庀聦?1(0.9819g，3.154mmol)和4(0.602g，3.154mmol)溶解于干燥的DMF(20mL)中，并且添加碳酸鉀(1.308g，9.463mmol)。將該反應(yīng)攪拌過夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋并且用水(3x250mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在真空中蒸發(fā)溶劑。將該粗產(chǎn)物在硅膠上通過用二氯甲烷/乙酸乙酯的階式梯度洗脫進(jìn)行純化，產(chǎn)生呈油狀物的22(0.754g，57％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ4.63(br,1H),3.74(s,3H),3.25–3.15(m,4H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.77(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.44(s,9H),1.40–1.30(m,4H),1.30–1.25(m,6H)。({9-[(3-氨基丙基)磺酰基]壬基}磺?；?乙酸甲酯(23)根據(jù)該用于去除Boc基團(tuán)的通用程序從22制備23。所獲得的油性殘留物，產(chǎn)率99％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ3.74(s,3H),3.22(s,2H),2.80(t,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(t,J＝7.0Hz,2H),1.73(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.40–1.30(m,4H),1.30–1.25(m,6H)。[(9-{[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丙基]磺?；鶀壬基)磺酰基]乙酸甲酯(24)根據(jù)該對于形成脲給出的通用程序從23制備24。蠟狀固體，產(chǎn)率78％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(br,1H),4.97(br,1H),3.75(s,3H),3.38(q,J＝6.5Hz,2H),3.24(s,2H),2.65–2.55(m,4H),2.51(t,J＝7.0Hz,2H),1.84(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.40–1.30(m,4H),1.30–1.25(m,6H)。({9-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲?；鵠氨基}丙基)磺?；鵠壬基}磺酰基)乙酸甲酯(25)根據(jù)該對于形成脲給出的通用程序從23制備25。蠟狀固體，產(chǎn)率99％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.15(m,4H),6.10(br,1H),4.80(br,1H),3.74(s,3H),3.42(q,J＝6.5Hz,2H),3.23(s,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.0Hz,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.81(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.40–1.30(m,4H),1.30–1.25(m,6H)。[(9-{[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丙基]磺酰基}壬基)磺?；鵠乙酸(CP05)根據(jù)該對于水解酯給出的通用程序從24制備CP05。經(jīng)過兩天形成白色固體的玻璃質(zhì)液體，產(chǎn)率87％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.07(br,1H),8.06(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),6.50(br,1H),3.17(s,2H),3.14(q,J＝6.0Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.50–2.40(m,4H),1.67(p,J＝7.5Hz,2H),1.55–1.45(m,4H),1.35–1.25(m,4H),1.25–1.20(m,6H)。({9-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲?；鵠氨基}丙基)磺?；鵠壬基}磺酰基)乙酸(CP06)根據(jù)該對于水解酯給出的通用程序從25制備CP06。經(jīng)過兩天形成蠟狀固體的玻璃質(zhì)白色固體，產(chǎn)率69％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.90(br,1H),7.16(m,2H),7.09(m,2H),5.18(br,1H),3.34(q,J＝6.5Hz,2H),3.23(s,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.52(q,J＝7.0Hz,4H),2.34(s,3H),1.81(p,J＝7.0Hz,2H),1.70–1.60(m,4H),1.45–1.35(m,4H),1.35–1.30(m,6H)。生物功效體外實(shí)驗(yàn)在以下實(shí)驗(yàn)中被提及的化合物對應(yīng)于如表1中給出的化合物編號。實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞培養(yǎng)：從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC；美國弗吉尼亞州馬納薩斯(Manassas,VA,USA))獲得了人類MDA-MB-231、MDA-MB-468和T-47D乳腺癌細(xì)胞。對于MTT、ATP、半胱天冬酶和JC-1測定以1x104細(xì)胞/孔的密度將細(xì)胞鋪板在96-孔微板上。將細(xì)胞維持在杜氏改良的伊格爾氏培養(yǎng)基(DMEM；美國加利福尼亞州卡爾斯巴德英杰公司(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA))上，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％(w/v)胎牛血清(?？寺」?，美國猶他州鹽湖城(Hyclone,SaltLakeCity,UT,USA))、100U/mL青霉素和100μg/mL鏈霉素(英杰公司)。將所有細(xì)胞在37℃下在95％空氣和5％CO2的加濕氣氛中進(jìn)行孵育。將融合細(xì)胞(80％-90％)在磷酸鹽緩沖鹽水中進(jìn)行洗滌，使用胰蛋白酶/EDTA收獲、并且在傳代或測定中使用之前在Countess自動細(xì)胞計數(shù)器(英杰公司)上使用臺盼藍(lán)排除法進(jìn)行計數(shù)。MTT測定：將MDA-MB-231、MDA-MB-468和T-47D細(xì)胞接種于96孔板(0.2mL/孔)上，用化合物CP01處理(1、5、10或20μM持續(xù)24、48或72h)。將MTT(25μL的2.5mg/mL溶液)添加至每個孔中持續(xù)2h，其后將MTT和培養(yǎng)基去除。將由MTT通過活細(xì)胞形成的藍(lán)色甲臜產(chǎn)物溶解于二甲亞砜(DMSO；100μL/孔)中并且在多標(biāo)記計數(shù)器中在540nm處用分光光度法量化。數(shù)據(jù)是至少三個用內(nèi)部一式三份進(jìn)行的單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM。ATP測定：將MDA-MB-231、MDA-MB-468和T-47D細(xì)胞接種于96孔板(0.2mL/孔)上，用化合物CP01處理(1、5、10或20μM持續(xù)24、48或72h)。在處理之后，在室溫下使板平衡持續(xù)30min，添加100μl的試劑(測定；澳大利亞新南威爾士州安嫩代爾的普洛麥格公司(Promega,Annandale,NSW,Australia))。將細(xì)胞裂解持續(xù)2min，在室溫下鋪板、孵育持續(xù)10min并且在多標(biāo)記讀取器中記錄發(fā)光。數(shù)據(jù)是至少三個用內(nèi)部一式三份進(jìn)行的單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM。半胱天冬酶3活性：將MDA-MB-231細(xì)胞接種于96孔板(0.2mL/孔)上，并且用化合物CP01處理持續(xù)48h。根據(jù)制造商的方案(澳大利亞新南威爾士州安嫩代爾的普洛麥格公司)使用半胱天冬酶-Glo3/7測定試劑盒量化半胱天冬酶3活性。簡言之，在48h處理之后，將新鮮的無血清培養(yǎng)基添加至孔中。在室溫下使細(xì)胞平衡持續(xù)30min，添加在裂解緩沖液中的半胱天冬酶3/7底物并且測量該發(fā)光。相對半胱天冬酶3/7活性被計算為[(處理中的發(fā)光–對照中的發(fā)光)/對照中的發(fā)光×100％]。JC-1測定：在處理結(jié)束時，去除培養(yǎng)基并且將細(xì)胞在黑暗中用在無血清DMEM中的1μg/mLJC-1在37℃下孵育持續(xù)30min。在離心(1250rpm5min室溫)和用PBS三次洗滌以去除顏料之后，將JC-1單體和二聚體的熒光在FluoroskanAscentFL酶標(biāo)儀(瑞典實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)公司(Labsystems,Sweden))上使用濾波器對530nm/590nm(二聚體；紅色，指示線粒體健康)和485/538nm(單體；綠色，指示線粒體損害)進(jìn)行測量。相對于對照(被認(rèn)為是1.0)確定紅色/綠色熒光比率?；|(zhì)膠測定：使MDA-MB-231細(xì)胞胰蛋白酶化并且重新懸浮于無血清DMEM培養(yǎng)基(3.5x106細(xì)胞/mL)中。將該細(xì)胞懸浮液與基質(zhì)膠溶液(澳大利亞新南威爾士州奇娃爾的生物科學(xué)公司(BioScientific；Kirrawee,NSW,Australia))1:1混合。將多個等分試樣(20μL，含有3.5×104個細(xì)胞)放入6-孔組織培養(yǎng)皿內(nèi)以形成明確定義的液滴并且在37℃下孵育持續(xù)5min以使半凝固成為可能。作為DMEM新鮮地制備遷移培養(yǎng)基，該DMEM含有20％胎牛血清、表皮生長因子10pg/mL、氫化可的松0.4ng/mL、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF，1pg/mL)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF，20pg/mL)、胰島素樣生長因子-1(40pg/mL)、抗壞血酸(2ng/mL)和肝素(45ng/mL)。將化合物添加在遷移培養(yǎng)基(3mL/孔)中并且然后將這些板孵育持續(xù)24h。使用相差顯微術(shù)和數(shù)字圖象分析(奧林巴斯公司(Olympus))為從液滴中遷移出的細(xì)胞評分。結(jié)果MTT減少在用化合物CP01處理的乳腺癌細(xì)胞系中的MTT減少。24、48或72h處理(1、5、10、20μM)處理對MTT減少的作用在(頂部)MDA-MB-231、(中部)MDA-MB-468、和(底部)T-47D細(xì)胞系中進(jìn)行評估(參見圖1)。通過ANOVA和Fisher’sPLSD測試計算P-值。數(shù)據(jù)是至少三個具有三次內(nèi)部重復(fù)的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM。ATP形成在用化合物CP01處理的乳腺癌細(xì)胞系中的ATP形成。24、48或72h處理(1、5、10、20μM)處理對MTT減少的作用在(頂部)MDA-MB-231、(中部)MDA-MB-468、和(底部)T-47D細(xì)胞系中進(jìn)行評估(參見圖2)。通過ANOVA和Fisher’sPLSD測試計算P-值。數(shù)據(jù)是至少三個具有三次內(nèi)部重復(fù)的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM。對于線粒體完整性和細(xì)胞凋亡的JC-1和半胱天冬酶3/7活性。左邊，用CP01處理(10μM，48h)的MDA-MB-231細(xì)胞中的半胱天冬酶3/7活性，右邊，用CP01處理(1-20μM，4h)的MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中的JC-1紅/綠熒光比率(參見圖3)。數(shù)據(jù)是至少三個具有內(nèi)部復(fù)制的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM?；|(zhì)膠遷移測定在用(A)CP02(B)CP04和(C)CP06處理之后MDA-MB-231細(xì)胞從基質(zhì)膠液滴中離開遷移的測定(參見圖4)。將化合物在1、5和10μM的濃度下進(jìn)行測試并且是至少三個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM；至少在P<0.01下全部都顯著降低。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)化合物CP01和CP03對裸鼠與人類MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞異種移植物(皮下注射在乳腺脂肪墊中)中的乳腺腫瘤生長的劑量-反應(yīng)效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)的小鼠種類和性別：nu/nuBalb/c，雌性。年齡：當(dāng)定貨時5周齡，當(dāng)異種移植時6周齡。小鼠重量范圍：在IP處理開始時重量范圍是在第1天從13.1g至18.1g并且在第37天增加至17.1g至21.3g的范圍。腫瘤細(xì)胞和異種移植：人類MDA-MB-231細(xì)胞，4x105細(xì)胞/100μL(基質(zhì)膠:PBS1:1)/小鼠，皮下注射至第三乳腺脂肪墊內(nèi)。組和小鼠編號：7組，每組中5只小鼠。在細(xì)胞注射之后，按照每個籠中5只小鼠的平均小鼠體重，7個籠子被隨機(jī)分成7個組。·對照·CP01-2.5mg/kg·CP01-10mg/kg·CP01-40mg/kg·CP03-2.5mg/kg·CP03-10mg/kg·CP03-40mg/kg化合物原料：將固體CP01或CP03粉末溶解于40℃下的DMSO中至400mg/mL的最終濃度。表2.用于IP注射的化合物制備處理和劑量：在癌細(xì)胞異種移植4天之后，開始化合物CP01或CP03的IP給藥(2.5、10和40mg/kg)。在含有4％DMSO的玉米油中稀釋化合物。注射體積是每只具有20克體重的小鼠50μL。IP注射是每周六天每天一次給藥，總共37天的持續(xù)時間。在另一研究中(參見以下)，將不同劑量的CP01、CP03和CP05給予攜帶MDA-MB-231異種移植物的裸鼠(分別地，圖11、12和13)。在這個實(shí)驗(yàn)中的終點(diǎn)是腫瘤體積并且將這些實(shí)驗(yàn)進(jìn)行持續(xù)32天。觀察：每周六天記錄體重并且用一對卡尺每三至四天測量腫瘤尺寸。結(jié)果在對照和處理組中的小鼠體重生長在用CP01或CP03處理的組中(圖5和圖6)，在最初IP注射之后，存在小的體重減少。隨后，在整個實(shí)驗(yàn)程序過程中所有小鼠以穩(wěn)定且類似的速率增加重量。與在對照組中的小鼠相比，在處理的小鼠中沒有觀察到顯著的不同。因此不存在毒性的證據(jù)。CP01處理對腫瘤生長的作用(參見表3和圖7)和CP01處理對最終腫瘤重量的作用(參見表4和圖8)腫瘤生長的抑制是通過在2.5、10和40mg/kg的劑量下在腫瘤尺寸上分別59％、39％和30％的減少指示的。表4.在第37天用CP01處理的最終腫瘤重量(g)組在第37天對照0.15±0.05CP01-2.5mg/kg0.05±0.01CP01-10mg/kg0.08±0.03CP01-40mg/kg0.11±0.05注意：日期是以平均值±SEM示出的，n＝5CP03處理對腫瘤生長的作用(參見表5和圖9)和CP03處理對最終腫瘤重量的作用(參見表6和圖10)腫瘤生長的抑制是通過在2.5、10和40mg/kg的劑量下在腫瘤尺寸上分別44％、65％和38％的減少指示的。表6.在第37天用CP03處理的最終腫瘤重量(g)組在第37天對照0.15±0.05CP03-2.5mg/kg0.09±0.03CP03-10mg/kg0.06±0.03CP03-40mg/kg0.09±0.04注意：日期是以平均值±SEM示出的，n＝5這些結(jié)果示出了在所有劑量下朝向腫瘤抑制的強(qiáng)大趨勢。該劑量反應(yīng)示出了在2.5(CP01)或10(CP03)mg/kg劑量下用于較大活性的趨勢，這些劑量可指示在劑量反應(yīng)性中的一些復(fù)雜性。較低劑量的CP01、CP03和CP05對在具有人類MDAMB231乳腺癌細(xì)胞異種移植的Balb/c裸鼠中的乳腺腫瘤生長的作用實(shí)驗(yàn)的如以上描述的進(jìn)行這個實(shí)驗(yàn)，除了劑量范圍不同。結(jié)果已經(jīng)示出了用本發(fā)明的化合物處理乳腺腫瘤關(guān)于在具有人類MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞異種移植的裸鼠中的乳腺腫瘤生長的抑制是有效的(t測試，p<0.05)(參見圖11至13)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的概述本發(fā)明的化合物抑制乳腺腫瘤生長。在這些實(shí)驗(yàn)中觀察到的劑量反應(yīng)是非典型。然而，不應(yīng)當(dāng)推斷，較低劑量必然比較高劑量更有效。這是因?yàn)閷舛炔畹姆磻?yīng)是復(fù)雜的(由于許多藥物代謝動力學(xué)和藥效因素在起作用)，并且本身不總是線性的。參考文獻(xiàn)BerquinIM、EdwardsIJ、KridelSJ、ChenYQ，前列腺癌中的多不飽和脂肪酸代謝(Polyunsaturatedfattyacidmetabolisminprostatecancer)，癌轉(zhuǎn)移評論(CancerMetastasisRev)，2011,30(3-4):295-309。ChenJK、FalckJR、ReddyKM、CapdevilaJ、HarrisRC，二十碳三烯酸和它們的磺酰亞胺衍生物刺激酪氨酸磷酸化并且誘導(dǎo)腎上皮細(xì)胞中的有絲分裂發(fā)生(Epoxyeicosatrienoicacidsandtheirsulfonimidederivativesstimulatetyrosinephosphorylationandinducemitogenesisinrenalepithelialcells)，生物化學(xué)雜志(JBiolChem)，1998,273(44):29254-61。InceoglueB、SchmelzerKR、MorisseauC、JinksSL、HammockBD，可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制揭示了二十碳三烯酸(EET)的新穎的生物功能(Solubleepoxidehydrolaseinhibitionrevealsnovelbiologicalfunctionsofepoxyeicosatrienoicacids(EETs))，前列腺素其他脂質(zhì)介質(zhì)(ProstaglandinsOtherLipidMediat)，2007,82(1-4):42-9。將理解，本說明書中披露和限定的本發(fā)明擴(kuò)展至所提到或從文本或附圖中明顯的兩個或更多個單獨(dú)特征的全部替代性組合。所有這些不同組合構(gòu)成本發(fā)明的不同替代性方面。當(dāng)前第1頁1 2 3