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技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述的發(fā)明屬于用于治療神經(jīng)退行性疾病和病癥的化合物及其組合物、方法和用途。特別地，本文描述的發(fā)明屬于用于治療諸如亨廷頓病、帕金森病和阿茲海默病等神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)精神癥狀方面的血管加壓素受體調(diào)節(jié)劑及其組合物、方法和用途。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)退行性病癥(ND)和疾病常常具有共同的導(dǎo)致運動障礙(如投擲癥、共濟失調(diào)、運動過度、帕金森癥、手足徐動癥、舞蹈癥、運動困難等)以及神經(jīng)精神癥狀兩者的神經(jīng)退行性組分。特別地，亨廷頓病(HD)、帕金森病(PD)和阿茲海默病(AD)各出現(xiàn)一系列癥狀。例如，HD、PD和/或AD都可以出現(xiàn)包括運動障礙或功能障礙的癥狀以及諸如攻擊行為、易怒和憤怒等神經(jīng)精神病癥。盡管某些運動障礙(例如舞蹈癥)可以用核準(zhǔn)用于某些神經(jīng)退行性疾病(如HD和PD)的藥物治療，但是神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)精神方面并未得到治療，因為尚未證明傳統(tǒng)的藥物有效。未得到治療的這樣的神經(jīng)精神癥狀可以導(dǎo)致大量復(fù)雜、共存且常常不相關(guān)的下游后果。因此，目前需要用于治療神經(jīng)退行性病癥和疾病的神經(jīng)精神方面的化合物、組合物和方法。HD是由編碼亨廷頓蛋白中多聚谷氨酰胺通道的三核苷酸(CAG，胞嘧啶/腺嘌呤/鳥嘌呤)重復(fù)的擴增引起的遺傳病。通常在35到44歲之間發(fā)作，但可能會開始的更早或更晚。癥狀包括行為、認(rèn)知和運動機能的衰退。包括易怒和攻擊行為的精神癥狀在HD患者中常見，且在疾病最令人痛苦的方面中。對于40％-70％的HD患者，易怒和攻擊行為不利地影響日常生活，常常導(dǎo)致寄居化(institutionalization)(vanDuijn等，驗證的亨廷頓病基因攜帶者中的精神病學(xué)(PsychopathologyinverifiedHuntington'sdiseasegene-Carriers)，JNeuropsychiatry-ClinNeurosci，19:441-8(2007))。盡管易怒和攻擊性行為在HD中出現(xiàn)頻繁且后果嚴(yán)重，但是這些癥狀受到極少關(guān)注。各種評估工具已用于測量HD中的易怒，包括神經(jīng)精神量表(NPI)、統(tǒng)一亨廷頓病等級量表、易怒量表(Chatterjee)以及亨廷頓病的問題行為評估(PBA-HD)。盡管如此，尚未進行HD中的盲法治療研究或HD的神經(jīng)精神方面(如易怒和攻擊行為)的藥物治療的長期隨訪研究。也已經(jīng)報導(dǎo)了已在治療攻擊行為、易怒和憤怒和/或其他疾病中的抑郁和焦慮(如重度抑郁癥和普遍的焦慮病癥)中觀察到有效的目前能用的藥物在治療HD、PD和/或AD的神經(jīng)精神癥狀中要么無效，要么只是暫時有效。例如，已經(jīng)報導(dǎo)了，在HD患者中用抗抑郁藥萬拉法新(venlaxafine)XR的治療改善了抑郁癥狀，但導(dǎo)致易怒增加。同樣地，在AD患者中用抗精神病的利培酮治療僅暫時減少攻擊行為，且12周之后就無效了。同樣地，阿立哌唑也只是提供暫時的作用。此外，近來的政府指導(dǎo)已警告在老年患者中不要使用抗精神病藥來治療癡呆，因為觀察到了與那些藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用和一般健康風(fēng)險，包括錐體束外癥狀、認(rèn)知加快衰退、中風(fēng)和死亡。因此，不認(rèn)為這些藥物是用于臨床用來治療神經(jīng)退行性疾病的良好選擇，且明確建議它們僅用于短期治療(參見Ballard和Corbett，CNSDrugs24(9):729-739(2010))。這些治療失敗也表明神經(jīng)精神癥狀的本質(zhì)是獨特的HD、AD和PD。換言之，HD、AD和PD的易怒、憤怒、攻擊行為、抑郁和焦慮與能用目前可用的藥物有效治療的其它疾病如妄想型精神分裂癥、癲癇、重度抑郁癥等中的那些明顯相同的行為端點不同。不受理論的束縛，本文中認(rèn)為與HD、PD和/或AD有關(guān)的神經(jīng)精神方面如攻擊行為、易怒和憤怒的外在表現(xiàn)具有獨特的根本原因。因此，患有HD、PD和/或AD的患者中出現(xiàn)攻擊行為、易怒和憤怒以及抑郁和焦慮是獨立的病癥或功能障礙，與其它疾病中的攻擊行為、易怒和憤怒無關(guān)。該結(jié)論的進一步支持來自例如易怒可見于多種疾病和病癥中，但是呈現(xiàn)為易怒的根本原因或功能障礙可能在各種情況中不同的報道。這樣的病癥的實例包括MOA-A缺乏、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、智力遲鈍、重度抑郁癥、躁郁癥等，它們中每一種都以易怒或攻擊性行為呈現(xiàn)。特別地，已經(jīng)報導(dǎo)了通過血管加壓素V1b受體的過度信號傳遞是誘導(dǎo)應(yīng)激相關(guān)病癥、焦慮、抑郁、記憶功能障礙、攻擊行為和社會行為的各種神經(jīng)精神癥狀的原因(參見“血管加壓素V1a和V1b受體調(diào)節(jié)劑：專利綜述(2012-2014)(VasopressinV1aandV1breceptormodulators:apatentreview(2012-2014))”ExpertOpinionTher.Patents(2015))。因此，不受理論的束縛，本文還認(rèn)為報道的治療失敗可能起因于靶向?qū)D、AD和/或PD特異的神經(jīng)精神癥狀的不正確的根本原因。治療HD/AD/PD的神經(jīng)精神癥狀如攻擊行為、易怒、憤怒、抑郁和焦慮是未滿足的醫(yī)療要求。技術(shù)實現(xiàn)要素：本文驚人地發(fā)現(xiàn)改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的血管加壓素信號傳遞在治療神經(jīng)退行性病癥和疾病(包括但不限于HD、AD和/或PD)中的神經(jīng)精神方面(有時稱為癡呆中的行為和心理癥狀(BPDS)有效。特別地，本文已驚人地發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性病癥和疾病(包括但不限于HD、PD和AD)，特別是其神經(jīng)精神方面可通過施用在CNS中達到治療有效濃度的血管加壓素拮抗劑來治療。本文還驚人地發(fā)現(xiàn)本文描述的化合物和組合物在口服給藥后顯示出CNS效果，并調(diào)節(jié)響應(yīng)于導(dǎo)致HD、AD和PD患者中的易怒和攻擊行為以及ND的其他神經(jīng)精神方面的刺激涉及到的特定的腦回路。有趣的是，不存在患有HD、PD和/或AD的患者的CNS中存在升高的精氨酸血管加壓素(AVP)水平的證據(jù)。另外，在患有HD、PD和/或AD的患者中沒有觀察到CNS中升高的精氨酸血管加壓素受體(AVPR)水平。鑒于神經(jīng)退化是HD、PD和AD的標(biāo)志之一，可以預(yù)期包括控制執(zhí)行功能的腦中組織的破壞或損害的病狀。例如，對HD、PD和AD特異的神經(jīng)精神癥狀可能起因于負(fù)責(zé)控制執(zhí)行功能的腦組織的破壞。然而，本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有關(guān)AVPR表達水平的相反情形，該AVPR表達水平另外與未患有HD、PD或AD的那些個體中的表達水平類似。因此，從病理生理學(xué)觀點來看，基于此不能將患有HD、PD和/或AD的宿主動物與正常隊列區(qū)分開。然而，盡管不受理論的束縛，本文認(rèn)為諸如HD、PD和/或AD的神經(jīng)退行性病癥和疾病的神經(jīng)精神方面可能由條件依賴性過度血管加壓素信號傳遞或血管加壓素信號傳遞的增加引起，盡管不歸因于與未患病的個體相比AVP水平的升高或AVPR的過度表達。相反，本文認(rèn)為諸如HD、PD和/或AD等疾病的神經(jīng)精神方面是由于CNS中條件依賴性AVP過敏性。因此，顯然其他正常AVP水平仍然在患有HD、PD和/或AD的宿主動物中引起過度血管加壓素信號傳遞。不受理論的束縛，本文還認(rèn)為本文描述的化合物、組合物和方法的功效至少部分是由于甚至在CNS中不存在過多AVP濃度或AVP表達的情況下也調(diào)節(jié)、校正或甚至阻止過度血管加壓素信號傳遞。另外，盡管不受理論的束縛，本文認(rèn)為由AVP過敏性引起的過度血管加壓素信號傳遞導(dǎo)致執(zhí)行控制功能的功能障礙或喪失。該功能障礙或功能喪失導(dǎo)致適當(dāng)?shù)乜刂魄榫骋蕾囆圆划?dāng)行為(例如攻擊行為、易怒和憤怒)和/或做出情境依賴性適當(dāng)決定(特別是在應(yīng)激或焦慮下)的能力的喪失。本文描述的這些驚人的發(fā)現(xiàn)和本發(fā)明與對另外可視為正常血管加壓素信號傳遞的情況的治療有關(guān)，其中，在患病的宿主動物中，其他抑制性或校正性系統(tǒng)無效或不能適應(yīng)條件依賴性過度血管加壓素信號傳遞。因此，施用本文描述的化合物或組合物將血管加壓素信號傳遞減小至低于另外視為正常的水平，使失調(diào)的信號傳遞系統(tǒng)(包括控制執(zhí)行功能的那些系統(tǒng))回到平衡。在本發(fā)明的一種示例性實施方式中，本文描述了選擇性V1a血管加壓素拮抗劑和利用這樣的血管加壓素拮抗劑的組合物和方法。在另一種示例性實施方式中，本文描述了用于在施用于宿主動物后實現(xiàn)或能夠產(chǎn)生至少約100nM的CNS濃度的選擇性V1a血管加壓素拮抗劑和利用這樣的血管加壓素拮抗劑的組合物和方法。在另一種示例性實施方式中，本文描述了用于在施用于宿主動物后實現(xiàn)或能夠產(chǎn)生至少約10nM或至少約1nM的CNS濃度的選擇性V1a血管加壓素拮抗劑和利用這樣的血管加壓素拮抗劑的組合物和方法。在另一種示例性實施方式中，本文描述了用于在施用于宿主動物后實現(xiàn)或能夠產(chǎn)生至少約100pM、至少約10pM或至少約1pM的CNS濃度的選擇性V1a血管加壓素拮抗劑和利用這樣的血管加壓素拮抗劑的組合物和方法。本文理解的是，諸如HD、PD和/或AD的神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)精神方面可在舞蹈癥或其它運動障礙之前存在。因此，如果在疾病進展中早期診斷，則本文描述的化合物、組合物和方法也可在延遲運動障礙和神經(jīng)退行性疾病的其它后期癥狀或方面的發(fā)作中有效。本文還描述了用于預(yù)防性治療諸如HD、PD和/或AD的神經(jīng)退行性疾病的化合物、組合物和方法，例如預(yù)防性治療運動障礙和功能障礙及其它后期癥狀。本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可用選擇性血管加壓素V1a拮抗劑治療諸如HD、PD和AD的神經(jīng)退行性病癥和疾病，特別是其神經(jīng)精神方面。在一種實施方式中，血管加壓素受體拮抗劑具有下式及其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，A是羧酸、酯或酰胺；B是羧酸、酯或酰胺；或B為醇或硫醇，或其衍生物；R1是氫或C1-C6烷基；R2是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、甲?；⑼榛驶蜻x自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)組成的組中的取代基；其中R8和R8′各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；或R8和R8′與所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；并且，其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基以及R8R8′N-(C1-C4烷基)；R3為任選被取代的氨基、酰氨基、?；０被螂寤换騌3為連接在氮原子上的含氮雜環(huán)基；并且R4為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基。在另一種實施方式中，本文還描述了含有所述化合物中的一種或多種的藥物組合物。在一方面，組合物包含用于治療患有神經(jīng)退行性疾病的宿主動物的治療有效量的一種或多種化合物。要理解的是，組合物可以包含組分和/或成分(包括但不限于其它治療活性化合物)，和/或一種或多種載體、稀釋劑、賦形劑等，和其組合。在另一種實施方式中，本文還描述了利用用于治療患神經(jīng)退行性疾病的宿主動物的化合物和藥物組合物的方法。在一方面，所述方法包括對宿主動物施用一種或多種本文描述的化合物和/或組合物的步驟。在另一方面，所述方法包括施用治療有效量的一種或多種本文描述的化合物和/或組合物，以治療宿主動物的神經(jīng)退行性疾病。在另一種實施方式中，本文描述了化合物和組合物在制造用于治療患有神經(jīng)退行性疾病的宿主動物的藥物中的用途。在一方面，藥物包括治療有效量的一種或多種本文描述的化合物和/或組合物。本文要理解的是，本文描述的化合物可以單獨使用或與對治療神經(jīng)退行性疾病有用的其他化合物組合使用，包括可以通過相同或不同的作用方式而治療有效的那些化合物。另外，本文要理解的是，本文描述的化合物可以與施用以治療神經(jīng)退行性疾病的其他癥狀的其他化合物(例如施用以治療舞蹈癥或其他運動障礙等的化合物)組合使用。附圖說明圖1表示顳頂皮層(布羅德曼39區(qū))中BOLD信號減少的高分辨率結(jié)構(gòu)模板。圖2表示前扣帶皮層和內(nèi)側(cè)前額皮層中BOLD信號減少的高分辨率結(jié)構(gòu)模板。圖3表示未經(jīng)處理的對照在配偶+入侵者應(yīng)激模式期間的扁桃體、皮層、海馬和丘腦的腦部掃描。圖4表示用SRX251預(yù)處理的動物在配偶+入侵者應(yīng)激模式期間的扁桃體、皮層、海馬和丘腦的腦部掃描。圖5表示社會相互作用測試中溶媒處理、利眠寧(chlordiazepoxide，CDP)及用SRX246處理的比較。圖6A、圖6B和圖6C表示測試動物在光亮中所消耗的時間、測試動物在黑暗中所消耗的時間以及在光亮/黑暗穿梭箱測試中光亮-黑暗進入次數(shù)。具體實施方式本文描述的是一種或多種血管加壓素V1a受體拮抗劑作為治療神經(jīng)退行性疾病的治療方法的用途。本文描述的化合物可具有大大改善那些患有諸如AD、PD和HD的神經(jīng)退行性疾病的患者的生活的潛力。諸如AD、PD和HD的神經(jīng)退行性疾病的衰弱性質(zhì)及與其有關(guān)的死亡率不僅是因為伴隨神經(jīng)退行性疾病的運動障礙和功能障礙，而且還因為神經(jīng)精神病癥如不可控或不當(dāng)?shù)墓粜袨?、憤怒、易怒及相關(guān)癥狀。通過下面的示例性條款(clause)描述本發(fā)明的若干示例性實施方式：用于治療宿主動物的諸如HD、AD或PD的神經(jīng)退行性疾病或病癥的方法，所述方法包括對宿主動物施用包含一種或多種選擇性血管加壓素V1a受體拮抗劑的組合物的步驟。用于治療宿主動物的諸如HD、AD或PD的神經(jīng)退行性疾病或病癥的精神神經(jīng)方面的方法，所述方法包括對宿主動物施用一種或多種選擇性血管加壓素V1a受體拮抗劑的步驟。根據(jù)前述條款中的任意一項的方法，其中神經(jīng)精神方面包括攻擊行為。根據(jù)前述條款中的任意一項的方法，其中神經(jīng)精神方面包括易怒。根據(jù)前述條款中的任意一項的方法，其中神經(jīng)精神方面包括憤怒。根據(jù)前述條款中的任意一項的方法，其中所述方法導(dǎo)致異常行為檢查表(ABCi)、科恩-曼斯菲爾德攻擊行為量表(Cohen-MansfieldAggressionInventory，CMAI)、問題行為評估簡易形式(PBA-s)和/或易怒量表(IS)中的評分得到改善。根據(jù)前述條款中的任意一項的方法，其中拮抗劑中的一種或多種選自下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，A是羧酸、酯或酰胺；B是羧酸、酯或酰胺；或B為醇或硫醇，或其衍生物；R1是氫或C1-C6烷基；R2是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基或選自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)組成的組中的取代基；其中R8和R8′各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；或R8和R8′與所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；并且，其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基以及R8R8′N-(C1-C4烷基)；R3為任選被取代的氨基、酰氨基、?；０被螂寤换騌3為連接在氮原子上的含氮雜環(huán)基；并且R4為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基。前述條款中任意一項的方法，其中所述拮抗劑中的一種或多種選自式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：A和A’各自獨立地選自-CO2H，或其酯或酰胺衍生物；n為選自0至約3的整數(shù)；R1為氫或C1-C6烷基；R2是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、甲?；⑼榛驶蜻x自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)組成的組中的取代基；其中R8和R8′各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；或R8和R8′與所連接的氮原子一起形成雜環(huán)；并且，其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基以及R8R8′N-(C1-C4烷基)；R3為任選被取代的氨基、酰氨基、?；０被螂寤?；或R3為連接在氮原子上的含氮雜環(huán)基；并且R4為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基。前述條款中任意一項的方法，其中所述拮抗劑中的一種或多種選自式(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：A為-CO2H，或其酯或酰胺衍生物；Q為氧；或Q為硫或二硫化物，或其氧化衍生物；n為1至3的整數(shù)；R1、R2、R3和R4如式I中所定義；并且R5"選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基以及任選取代的氨基烷基。前述條款中任意一項的方法，其中A為-CO2R5，其中R5選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A為單取代的酰氨基、雙取代的酰氨基或任選取代的含氮雜環(huán)基酰氨基。前述條款中任意一項的方法，其中雜環(huán)基為獨立選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中，所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基任選地在N原子處被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)取代。要理解的是，在每次出現(xiàn)本文描述的各種實施方式時，雜環(huán)基在各情況下獨立地選擇。前述條款中任意一項的方法，其中R6獨立地選自氫或烷基；R7在各情況下獨立地選自烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。前述條款中任意一項的方法，其中R6和R7與所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)，如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中，所述哌嗪基或高哌嗪基也是任選在N原子處被R13取代；其中R13在各情況下獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳烷基以及任選取代的芳?；?。也要理解，在每次出現(xiàn)本文描述的各種實施方式時中，R6與R7在各情況下均獨立地選擇。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A與A’兩者均為酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為仲胺的酰胺，本文中也稱為仲酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A和A’兩者均為仲酰胺。要理解的是，仲酰胺包括連接在氮原子上的環(huán)胺的酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A為酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A為仲胺，文本也稱為仲酰胺的酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中所述拮抗劑為二酯、酸-酯或二酸，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和A’中的每個獨立地選擇。前述條款中任意一項的方法，其中拮抗劑為酯-酰胺，其中A和A’中的一個為酯，另一個為酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中拮抗劑為二酰胺，其中A和A’中的每個獨立地選自單取代的酰氨基、雙取代的酰氨基以及任選取代的含氮雜環(huán)基酰氨基。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的式C(O)NHX-的單取代酰氨基，其中，X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環(huán)基獨立地選擇。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的式C(O)NR14X-的雙取代酰氨基，其中R14選自羥基、烷基、烷氧基羰基和芐基；X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中，各雜環(huán)基獨立地選擇。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的連接在氮原子上的任選取代的含氮雜環(huán)的酰胺。示例性的含氮雜環(huán)包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,2-嗪基、1,3-嗪基、嗎啉基、二唑烷基和噻二唑烷基；其中每個任選被取代。這樣的任選的取代基包括如本文定義的基團R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’獨立地選自吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，其中每個任選被取代，并且連接在氮原子上。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的連接在氮原子上的任選取代的哌啶基的酰胺。示例性的任選取代基包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的在4位被取代且連接在氮原子上的哌啶基。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的連接在氮原子上的任選取代的哌嗪基的酰胺。示例性的任選取代基包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的在4位被取代且連接在氮原子上的哌嗪基。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的連接在氮原子上的任選取代的高哌嗪基的酰胺。示例性的任選取代基包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的在4位被取代且連接在氮原子上的高哌嗪基。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為獨立選擇的在4位被烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代且連接在氮原子上的高哌嗪基。前述條款中任意一項的方法，其中A’為單取代的酰氨基、雙取代的酰氨基或任選取代的含氮雜環(huán)基酰氨基。前述條款中任意一項的方法，其中A’為-CO2R5′；其中R5′選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)；其中雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時獨立地選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中，所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基任選地在N原子處被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)取代。前述條款中任意一項的方法，其中R5'為任選取代的雜環(huán)基烷基或任選取代的氨基烷基，包括R6R7N-(C2-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A具有下式：其中，RN為氫或任選取代的烷基或形成酰胺前藥的基團；Ra為氫或任選取代的烷基；并且RAr為氫或一個或多個芳基取代基，例如但不限于鹵素、羥基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、硝基等。前述條款中任意一項的方法，其中RN、Ra和RAr中至少一個不是氫。前述條款中任意一項的方法，其中RN和Ra中至少一個不是氫。在另一種實施方式中，A具有下式：其中，RN、Ra和RAr如本文中所定義。前述條款中任意一項的方法，其中A選自單取代的酰氨基、雙取代的酰氨基和任選取代的含氮雜環(huán)基酰氨基。前述條款中任意一項的方法，其中A為任選取代的1-四氫萘胺的酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為式C(O)NHX的單取代酰氨基，其中X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環(huán)基獨立地選擇。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為式C(O)NR14X的雙取代酰氨基，其中，R14選自羥基、烷基、烷氧基羰基和芐基；并且，X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中各雜環(huán)基獨立地選擇。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為連接在氮原子上的任選取代的含氮雜環(huán)的酰胺。示例性的含氮雜環(huán)包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,2-嗪基、1,3-嗪基、嗎啉基、二唑烷基和噻二唑烷基；其中每個都任選被取代。這樣的任選取代基包括本文定義的基團R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A為吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，其中每個任選被取代并且連接在氮原子上。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為連接在氮原子上的任選取代的哌啶基的酰胺。示例性的任選取代基包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為在4位被取代且連接在氮原子上的哌啶基。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為連接在氮原子上的任選取代的哌嗪基的酰胺。示例性的任選取代基包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為在4位被取代且連接在氮原子上的哌嗪基。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為連接在氮原子上的任選取代的高哌嗪基的酰胺。示例性的任選取代基包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為在4位被取代且連接在氮原子上的高哌嗪基。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為在4位被烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代且連接在氮原子上的高哌嗪基。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為連接在氮原子上的雜環(huán)的酰胺，其中雜環(huán)被雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基取代。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為以下基團的酰胺：任選取代的芐基、任選取代的1-萘基甲基或任選取代的2-萘基甲基胺。任選的取代基包括但不限于2,3-二氯基、2,5-二氯基、2,5-二甲氧基、2-三氟甲基、2-氟-3-三氟甲基、2-氟-5-三氟甲基、2-甲基、2-甲氧基、3,4-二氯基、3,5-二三氟甲基、3,5-二氯基、3,5-二甲基、3,5-二氟基、3,5-二甲氧基、3-溴基、3-三氟甲基、3-氯-4-氟基、3-氯基、3-氟-5-三氟甲基、3-氟基、3-甲基、3-硝基、3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3-苯基、4-三氟甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、4-甲基等。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為任選取代的芐基-N-甲胺的酰胺。在另一種實施方式中，式(I)或(II)中的A為任選取代的芐基-N-丁胺的酰胺，包括正丁基和叔丁基。前述條款中任意一項的方法，其中A為任選取代的芐基-N-芐胺的酰胺。任選的取代基包括但不限于2,3-二氯基、3,5-二氯基、3-溴基、3-三氟甲基、3-氯基、3-甲基等。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為任選取代的1-苯乙基、2-苯乙基、2-苯丙基或1-苯基芐胺的酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為任選取代的1-苯乙基、2-苯乙基、2-苯丙基、1-苯基芐胺-N-甲胺的酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為任選取代的2-苯基-β-丙氨酸或其衍生物、1-苯基丙醇胺等的酰胺。任選的取代基包括但不限于3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3,5-二甲氧基、2-甲基等。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為任選取代的1-苯基環(huán)丙基、1-苯基環(huán)戊基或1-苯基環(huán)己基胺的酰胺。任選的取代基包括但不限于3-氟基、4-甲氧基、4-甲基、4-氯基、2-氟基等。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為任選取代的雜芳基甲胺的酰胺，包括但不限于2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。任選的取代基包括但不限于5-甲基、3-氯基、2-甲基等。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為部分飽和的雙環(huán)芳基的酰胺，包括但不限于1-、2-、4-和5-茚滿基胺、1-和2-四氫萘胺、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，其中每個都任選被取代。前述條款中任意一項的方法，其中A和/或A’為取代的哌啶或哌嗪的酰胺。哌啶或哌嗪上的取代基包括雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳烷基。示例性的哌啶和哌嗪包括下式：前述條款中任意一項的方法，其中A’為連接在氮原子上的取代的雜環(huán)的酰胺。取代基包括烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基和芳烷基。前述條款中任意一項的方法，其中A’為連接在氮原子上的被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基取代的雜環(huán)的酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A’為任選取代的芳基雜環(huán)胺、芳烷基雜環(huán)胺、雜環(huán)基烷基胺或雜芳基烷基胺的酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中A’為哌啶-1-基哌啶或哌啶-1-基烷基哌啶的酰胺。在另一種實施方式中，烷基為C1-C2-烷基。前述條款中任意一項的方法，其中Q為氧或硫。前述條款中任意一項的方法，其中R”為任選取代的芳烷基。前述條款中任意一項的方法，其中A為取代的哌啶或哌嗪的酰胺。前述條款中任意一項的方法，其中n為1或2。前述條款中任意一項的方法，其中，n為1。前述條款中任意一項的方法，其中R2為氫、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、甲?；?、烷基羰基或選自由-CO2R8和-CONR8R8′組成的組的取代基，其中，R8和R8′各自獨立地選自氫和烷基。前述條款中任意一項的方法，其中R2為氫或烷基。前述條款中任意一項的方法，其中R2為氫。前述條款中任意一項的方法，其中R1為氫。前述條款中任意一項的方法，其中R1為甲基。前述條款中任意一項的方法，其中R1和R2兩者均為氫。前述條款中任意一項的方法，其中R3具有下式：其中，R10和R11各自獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基烷氧基、任選取代的芳烷基羰基氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基等；R12選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳?；?。前述條款中任意一項的方法，其中R3具有下式：其中，R10、R11和R12如本文中所定義。前述條款中任意一項的方法，其中R3具有下式：其中，R10、R11和R12如本文中所定義。前述條款中任意一項的方法，其中R3具有下式：其中，R10和R11如本文中所定義。前述條款中任意一項的方法，其中R4具有下式：其中，Y為吸電子基團，如鹵素，且Y1為氫或一個或多個芳基取代基，例如但不限于鹵素、羥基、氨基、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基等。要理解的是，式中的雙鍵可能全部或大體上全部為(E)型、全部或大體上全部為(Z)型或它們的混合物。前述條款中任意一項的方法，其中式中的雙鍵全部或大體上全部為(E)型。前述條款中任意一項的方法，其中R4具有下式：其中，Y1如本文所定義。在另一種實施方式中，Y1不是氫。前述條款中任意一項的方法，其中n為1，α-碳的立體化學(xué)為(S)型或(R)型，或是差向異構(gòu)混合物。前述條款中任意一項的方法，其中n為1，α-碳的立體化學(xué)為(R)型。前述條款中任意一項的方法，其中n為2，α-碳的立體化學(xué)為(S)型。前述條款中任意一項的方法，其中n為1且Q為氧，α-碳的立體化學(xué)為(R)型。前述條款中任意一項的方法，其中n為1且Q為硫，α-碳的立體化學(xué)為(S)型。應(yīng)理解的是，除了A＝A’且n為0的情況外，式(I)和(II)的化合物在α-碳處是手性的。前述條款中任意一項的方法，其中R5"為任選取代的芳基(C2-C4烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中R5"為任選取代的芳基(C1-C2烷基)。前述條款中任意一項的方法，其中R5"為任選取代的芐基。前述條款中任意一項的方法，其中R5"為任選取代的烷基。前述條款中任意一項的方法，其中至少一種化合物為SRX228(實施例233)。前述條款中任意一項的方法，其中至少一種化合物為SRX246(實施例224)。前述條款中任意一項的方法，其中至少一種化合物為SRX251(實施例225)。前述條款中任意一項的方法，其中至少一種化合物為SRX296(實施例232E)。前述條款中任意一項的方法，其中至少一種化合物為SRX576(實施例266)。前述條款中任意一項的方法，其中施用步驟包括呈單一或分開形式的一種或多種前述條款中任意一項的化合物總共約160至約700mg的總每日劑量。前述條款中任意一項的方法，其中施用步驟包括呈單一或分開形式的一種或多種前述條款中任意一項的化合物總共約160至約500mg的總每日劑量。前述條款中任意一項的方法，其中施用步驟包括呈單一或分開形式的一種或多種前述條款中任意一項的化合物總共約160至約400mg的總每日劑量。前述條款中任意一項的方法，其中施用步驟包括呈單一或分開形式的一種或多種前述條款中任意一項的化合物總共約160至約320mg的總每日劑量。前述條款中任意一項的方法，其中施用步驟包括呈單一或分開形式的一種或多種前述條款中任意一項的化合物總共約160至約240mg的總每日劑量。前述條款中任意一項的方法，其中施用步驟包括每天一次的給藥方案。前述條款中任意一項的方法，其中施用步驟包括每天兩次的給藥方案。前述條款中任意一項的方法，其中施用步驟包括延長釋放的給藥方案。適用于或能夠治療宿主動物的神經(jīng)退行性疾病或病癥如HD、AD或PD的藥物組合物，所述組合物包含一種或多種前述條款中任意一項的化合物和任選地一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或其組合。適用于或能夠治療宿主動物的神經(jīng)退行性疾病或病癥如HD、AD或PD的單位劑量或單位劑型，所述組合物包含一種或多種前述條款中任意一項的化合物和任選地一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或其組合。前述條款中任意一項的單位劑量或單位劑型，包含為單一或分開形式的總共約80至約350mg的一種或多種前述條款中任意一項的化合物。前述條款中任意一項單位劑量或單位劑型，包含為單一或分開形式的總共約80至約250mg的一種或多種前述條款中任意一項的化合物。前述條款中任意一項的單位劑量或單位劑型，包含為單一或分開形式的總共約80至約200mg的一種或多種前述條款中任意一項的化合物。前述條款中任意一項的單位劑量或單位劑型，包含為單一或分開形式的總共約80至約160mg的一種或多種前述條款中任意一項的化合物。前述條款中任意一項的單位劑量或單位劑型，包含為單一或分開形式的總共約80至約120mg的一種或多種前述條款中任意一項的化合物。前述條款中任意一項的單位劑量或單位劑型適用于口服遞送。前述條款中任意一項的單位劑量或單位劑型適用于延長釋放。要理解的是，前述條款中的每一項和式(I)的本文描述的每個實施方式中，A、A'、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5等中的每個的不同屬(genera)、亞屬以及物種可以沒有限制地組合，因此本發(fā)明的每個這樣的另外的實施方式從而通過該組合來描述。還要理解的是，前述條款中的每一項和式(II)的本文描述的每個實施方式中，A、Q、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5、R5”等中的每個的不同屬、亞屬以及物種可以沒有限制地組合，因此本發(fā)明的每個這樣的另外的實施方式從而通過該組合來描述。例如，前述條款中任意一項的方法，其中描述了式(I)的化合物，其中(a)A具有下式：其中，RN、Ra和RAr如本文中所定義；并且n為1；(b)n為1，且R1為氫；(c)A具有下式：其中，RN、Ra和RAr如本文中所定義；n為1；并且R1為氫；(d)R1與R3兩者均為氫；(e)R1與R2兩者均為氫；并且R3具有下式：其中，R10、R11和R12如本文中所定義；(f)A具有下式：其中，RN、Ra和RAr如本文中所定義；n為1；并且R1與R2兩者均為氫；R3具有下式：其中，R10和R11如本文中所定義；(g)A具有下式：其中，RN、Ra和RAr如本文中所定義；n為1；并且R1與R2兩者均為氫；且A具有下式：等。應(yīng)理解，在本文描述的示例性條款和實施方式中，A和/或A’可以包括手性中心，光學(xué)純的對映異構(gòu)體中的任一個可以包括在本文描述的化合物中；或者，可以使用外消旋形式。例如，下面的對映異構(gòu)體中的任一個或二者可以包括在本文描述的化合物中：(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(R)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺、(R)-1-茚滿基胺、(R)-α,N-二甲基芐胺、(R)-α-甲基芐胺、(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺、(S)-1-茚滿基胺和(S)-α-甲基芐胺等。不受理論的束縛，本文認(rèn)為AVP及相關(guān)肽表示脊椎動物中的化學(xué)信號家族，且在控制社會行為和情緒方面起重要作用。AVP在所有哺乳動物的下丘腦中的神經(jīng)元中合成。其從中位隆起中的神經(jīng)末梢釋放，并運送到腦垂體，其在該腦垂體中提高促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放，且通過其對垂體AVP受體的作用最終提高循環(huán)中的應(yīng)激激素的水平。從垂體的神經(jīng)末梢，AVP還進入全身血流中，AVP在全身血流中作用于心臟和血管以影響心功能且作用于腎臟以減少尿量。還在整個腦邊緣系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了AVP神經(jīng)元和神經(jīng)纖維。AVP通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和某些周圍組織/位點中的特異性G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結(jié)合來發(fā)揮其生理和行為作用。已經(jīng)鑒定了三種不同AVP受體亞型——V1a、V1b和V2。V1a是邊緣系統(tǒng)和皮層中發(fā)現(xiàn)的主要AVP受體，V1b受體位于邊緣系統(tǒng)和腦垂體中，盡管其不如V1a分布廣。V2受體位于腎臟中，在腎臟中它介導(dǎo)血管加壓素的抗利尿作用。本文通常認(rèn)為V2不在成年動物或人的神經(jīng)系統(tǒng)中表達。在另一種實施方式中，本文描述的化合物對V1aAVP受體具有選擇性活性。在另一種實施方式中，本文描述的化合物對V1aAVP受體具有選擇性活性，但是對其他AVP受體如AVP受體的V1b和/或V2亞型不太有活性，基本上不太有活性和/或沒有活性。在另一種實施方式中，與V1b和/或V2受體相比，本文描述的化合物對V1a受體具有10倍選擇性。在另一種實施方式中，與V1b和/或V2受體相比，本文描述的化合物對V1a受體具有100倍選擇性。在另一種實施方式中，與V1b和/或V2受體相比，本文描述的化合物對V1a受體具有1000倍選擇性。在另一種實施方式中，與V1b和/或V2受體相比，本文描述的化合物對V1a受體具有10000倍選擇性。在另一種實施方式中，本文描述的化合物穿過血-腦屏障(BBB)，表現(xiàn)出高的CNS滲透性。在另一種實施方式中，本文描述的化合物在腦中表現(xiàn)出用于治療神經(jīng)退行性病癥有效的劑量水平。在另一種實施方式中，本文描述的化合物表現(xiàn)出對于治療神經(jīng)退行性病癥中的臨床療效必需的血漿水平或超過該血漿水平。在另一種實施方式中，本文描述的化合物表現(xiàn)出與每天兩次(b.i.d)給藥一致的藥代動力學(xué)。在另一種實施方式中，本文描述的化合物表現(xiàn)出與每天一次(q.d.)給藥一致的藥代動力學(xué)。本文中應(yīng)理解，每天兩次與每天一次給藥兩者都可能是在改善患者依從性方面的重要特征，導(dǎo)致總體提高的臨床有效性。在另一種實施方式中，本文描述的化合物在胃和血液中代謝穩(wěn)定。在另一種實施方式中，本文描述的化合物在體內(nèi)和體外都表現(xiàn)出與治療神經(jīng)退行性病癥一致的心血管安全性譜。在另一種實施方式中，本文描述的化合物表現(xiàn)出體內(nèi)呼吸系統(tǒng)安全性。在另一種實施方式中，本文描述的化合物及包含它們的藥物組合物和藥物表現(xiàn)出高血漿水平和高腦水平，包括口服給藥的情況。在另一種實施方式中，本文描述的化合物及包含它們的藥物組合物和藥物能夠穿過血腦屏障(BBB)，包括口服給藥的情況。在另一種實施方式中，本文描述的化合物及包含它們的藥物組合物和藥物表現(xiàn)出高的CNS生物利用度和高親和力，而沒有顯著或競爭性結(jié)合至其它預(yù)定GPCR或其他預(yù)定受體，所述其他預(yù)定受體包括但不限于神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)受體、類固醇受體、離子通道、第二信使受體、前列腺素受體、生長因子和激素受體、其他腦和胃腸道肽受體、其他酶等。在一方面，本文描述的化合物及包含它們的藥物組合物和藥物在100nM時對包括35個GPCR的64個受體的標(biāo)準(zhǔn)分布板(standardpanel)(Novascreen分布板)沒有活性或基本上沒有活性，所述受體包括神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)受體、類固醇受體、離子通道、第二信使受體、前列腺素受體、生長因子受體、激素受體、腦/腸肽(不包括血管加壓素1)和酶。在另一種實施方式中，本文描述的化合物及包含它們的藥物組合物和藥物具有情境依賴的特定行為作用(例如，參見Ferris和PotegalPhysiologyandBehavior，44:235-239(1988))。例如，在另一種實施方式中，本文描述的化合物及包含它們的藥物組合物和藥物在調(diào)節(jié)神經(jīng)精神病癥中有效，但是對性行為作用小或沒有作用。在前述每個條款和本文描述的每個實施方式中，要理解的是，通式不僅包括和代表化合物的所有藥學(xué)上可接受的鹽，而且還包括化合物通式的任何和所有水合物和/或溶劑化物。要理解的是某些官能團如羥基、氨基等基團與水和/或各種溶劑以化合物的各種物理形式形成絡(luò)合物和/或配位化合物。因此，要將上述通式理解為對這樣的水合物和/或溶劑化物(包括藥學(xué)上可接受的溶劑化物)的描述。在本文描述的每個條款和實施方式中，還要理解的是通式包括并代表每種可能的異構(gòu)體，如立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，二者呈單獨及任何和所有可能的混合物形式。在前述和下面的每個實施方式中，要理解的是通式包括和代表化合物的任何和所有結(jié)晶形式，部分結(jié)晶形式和非結(jié)晶和/或非晶態(tài)形式。如本文所使用的，術(shù)語“溶劑化物”是指本文描述的與溶劑分子復(fù)合的化合物。要理解的是，本文描述的化合可以通過簡單地將化合物與溶劑混合或通過將化合物溶解于溶劑中與溶劑形成這樣的復(fù)合物。要理解的是，在要將該化合物用作藥物的情況下，這樣的溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。還應(yīng)理解的是，在要將化合物用作藥物的情況下，形成溶劑化物的溶劑的相對量應(yīng)少于針對這樣的藥物使用建立的指導(dǎo)量(guidelines)，如少于國際協(xié)調(diào)會議(International-ConferenceonHarmonization，ICH)指導(dǎo)量。要理解的是，溶劑化物可通過蒸發(fā)、沉淀和/或結(jié)晶與過量的溶劑分離。在某些實施方式中，溶劑化物是非晶態(tài)的，而在另外的實施方式中，溶劑化物是結(jié)晶的。本文描述的化合物可以包含一個或多個手性中心，或可以另外能夠作為多個立體異構(gòu)體存在。要理解的是，在一種實施方式中，本文描述的發(fā)明不限于任何特定的立體化學(xué)要求，并且化合物以及包括其的組合物、方法、用途和藥物可以是光學(xué)純的或可以可以是各種立體異構(gòu)混合物中的任何一種，各種立體異構(gòu)混合物包括對映異構(gòu)體的外消旋和其它混合物、非對映異構(gòu)體的其它混合物等。還要理解的是，這樣的立體異構(gòu)體的混合物可在一個或多個手性中心處包括單一立體化學(xué)構(gòu)型，而在一個或多個其它手性中心處包括立體化學(xué)構(gòu)型的混合物。同樣地，本文描述的化合物可以包括幾何中心，如順式、反式、E型和Z型雙鍵。要理解的是，在另一種實施方式中，本文描述的發(fā)明不限于任何特定的幾何異構(gòu)體要求，并且化合物及包含其的組合物、方法、用途和藥物可以是純的，或可以是各種幾何異構(gòu)體混合物中的任何一種。還要理解的是，這樣的幾何異構(gòu)體的混合物可在一個或多個雙鍵處包括單一立體化學(xué)構(gòu)型，而在一個或多個其它雙鍵處包括幾何結(jié)構(gòu)的混合物。如本文所使用的，術(shù)語“烷基”包括任選為支鏈的碳原子鏈。如本文所使用的，術(shù)語“烯基”和“炔基”各包括任選為支鏈的碳原子鏈，并分別包括至少一個雙鍵或三鍵。要理解的是，炔基也可以包括一個或多個雙鍵。要進一步理解的是，在某些實施方式中，烷基有利地具有有限的長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4等。舉例來說，這樣的長度有特定限制的烷基(包括C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C8、C2-C6和C2-C4等)可以稱為低級烷基。要進一步理解的是，在某些實施方式中，烯基和/或炔基可各自有利地具有有限的長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4等。舉例來說，這樣的長度有特定限制的烯基和/或炔基(包括C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C8、C3-C6和C3-C4等)可以稱為低級烯基和/或炔基。本文理解的是，較短的烷基、烯基和/或炔基可給化合物增加較少親油性，因此將具有不同的藥代動力學(xué)特征。在本文描述的本發(fā)明的實施方式中，要理解的是，在各情況下，烷基的列舉是指本文所定義的烷基，以及任選地低級烷基。在本文描述的本發(fā)明的實施方式中，要理解的是，在各情況下，烯基的列舉是指本文所定義的烯基，以及任選地低級烯基。在本文描述的本發(fā)明的實施方式中，要理解的是，在各情況下，炔基的列舉是指本文所定義的炔基，以及任選地低級炔基。示例性的烷基、烯基和炔基為但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，包含一個或多個雙鍵和/或三鍵的相應(yīng)基團，或其組合。如本文所使用的，術(shù)語“亞烷基”包括任選為支鏈的碳原子的二價鏈。如本文所使用的，術(shù)語“亞烯基(alkenylene)”和“亞炔基(alkynylene)”包括任選為支鏈的碳原子的二價鏈，且分別包括至少一個雙鍵或三鍵。要理解的是，亞炔基也可包括一個或多個雙鍵。要進一步理解的是，在某些實施方式中，亞烷基有利地具有有限的長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4等。舉例來說，這樣的長度有特定限制的亞烷基(包括C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C8、C2-C6和C2-C4等)可以稱為低級亞烷基。要進一步理解的是，在某些實施方式中，亞烯基和/或亞炔基各自有利地具有有限的長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4等。舉例來說，這樣的長度有特定限制的亞烯基和/或亞炔基(包括C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C8、C3-C6和C3-C4等)可以稱為低級烯基和/或炔基。本文理解的是，較短的亞烷基、亞烯基和/或亞炔基可給化合物增加較少親油性，因此將具有不同的藥代動力學(xué)特征。在本文描述的本發(fā)明的實施方式中，要理解的是，在各情況下，亞烷基、亞烯基和亞炔基的列舉是指本文所定義的亞烷基、亞烯基和亞炔基，以及任選地低級亞烷基、亞烯基和亞炔基。示例性的烷基為但不限于亞甲基、1,2-亞乙基、正亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、異亞丁基、叔亞丁基、亞戊基、1,2-亞戊基、1,3-亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基等。如本文所使用的，術(shù)語“環(huán)烷基”包括任選為支鏈的碳原子鏈，其中至少部分鏈為環(huán)狀。要理解的是，環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基的子集。要理解的是，環(huán)烷基可以為多環(huán)的。示例性的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基乙-2-基、金剛烷基等。如本文所使用的，術(shù)語“環(huán)烯基”包括任選為支鏈且包括至少一個雙鍵的碳原子鏈，其中至少部分鏈為環(huán)狀的。要理解的是，一個或多個雙鍵可以在環(huán)烯基的環(huán)狀部分和/或環(huán)烯基的非環(huán)狀部分。要理解的是，環(huán)烯基烷基和環(huán)烷基烯基各自均是環(huán)烯基的子集。要理解的是，環(huán)烷基可以為多環(huán)的。示例性的環(huán)烯基包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己基乙烯-2-基、環(huán)庚烯基丙烯基等。要進一步理解的是，形成環(huán)烷基和/或環(huán)烯基的鏈有利地具有有限的長度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。本文理解的是，分別形成環(huán)烷基和/或環(huán)烯基的較短的烷基和/或烯基鏈可給化合物增加較少親油性，因此將具有不同的藥代動力學(xué)特征。如本文所使用的，術(shù)語“雜烷基”包括同時包含碳和至少一個雜原子并任選為支鏈的原子鏈。示例性雜原子包括氮、氧和硫。在某些變型中，示例性的雜原子還包括磷和硒。如本文所使用的，術(shù)語“環(huán)雜烷基”(包括雜環(huán)基和雜環(huán))包括同時包含碳和至少一個雜原子的原子鏈(如雜烷基)，并且任選為支鏈，其中至少部分鏈為環(huán)狀的。示例性的雜原子包括氮、氧和硫。在某些變型中，示例性的雜原子還包括磷和硒。示例性的環(huán)雜烷基包括但不限于四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎寧環(huán)基等。如本文所使用的，術(shù)語“芳基”包括單環(huán)和多環(huán)的芳香碳環(huán)基，其中的每個可任選被取代。本文描述的示例性芳香碳環(huán)基包括但不限于苯基、萘基等。如本文所使用的，術(shù)語“雜芳基”包括芳香雜環(huán)基團，其中的每個可任選被取代。示例性的芳香雜環(huán)基團包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基等。如本文所使用的，術(shù)語“氨基”包括基團NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的兩個烷基可以相同或不同，即烷基烷基氨基。舉例來說，氨基包括甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基乙氨基等。另外，要理解的是，當(dāng)氨基修飾另一術(shù)語或由另一術(shù)語修飾時，如氨基烷基或酰氨基，其中包括術(shù)語氨基的上述變型。舉例來說，氨基烷基包括H2N-烷基、甲氨基烷基、乙氨基烷基、二甲氨基烷基、甲基乙氨基烷基等。舉例來說，酰氨基包括?；谆被?、?；一被取Ｈ绫疚乃褂玫?，術(shù)語“氨基及其衍生物”包括本文所述的氨基，和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、雜烷基氨基、雜烯基氨基、雜炔基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、環(huán)雜烷基氨基、環(huán)雜烯基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、雜芳基烯基氨基、雜芳基炔基氨基、酰氨基等，其中的每個任選被取代。術(shù)語“氨基衍生物”還包括脲、氨基甲酸酯等。如本文所使用的，術(shù)語“羥基及其衍生物”包括OH和烷氧基、烯氧基、炔氧基、雜烷氧基、雜烯氧基、雜炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)雜烷氧基、環(huán)雜烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烯氧基、雜芳基炔氧基、酰氧基等，其中的每個任選被取代。術(shù)語“羥基衍生物”還包括氨基甲酸酯等。如本文所使用的，術(shù)語“硫基及其衍生物”包括SH和烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、雜烷硫基、雜烯基硫基、雜炔基硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯基硫基、環(huán)雜烷基硫基、環(huán)雜烯基硫基、芳硫基、芳烷基硫基、芳基烯基硫基、芳基炔基硫基、雜芳基硫基、雜芳基烷基硫基、雜芳基烯基硫基、雜芳基炔基硫基、?；蚧龋渲械拿總€任選被取代。術(shù)語“硫基衍生物”還包括硫代氨基甲酸酯等。如本文所使用的，術(shù)語“?；卑柞；屯榛驶?、烯基羰基、炔基羰基、雜烷基羰基、雜烯基羰基、雜炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、環(huán)雜烷基羰基、環(huán)雜烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、雜芳基羰基、雜芳基烷基羰基、雜芳基烯基羰基、雜芳基炔基羰基、?；驶?，其中的每個任選被取代。如本文所使用的，術(shù)語“羰基及其衍生物”包括基團C(O)、C(S)、C(NH)及其取代的氨基衍生物。如本文所使用的，術(shù)語“羧酸及其衍生物”包括基團CO2H及其鹽，以及其酯和酰胺，和CN。如本文所使用的，術(shù)語“亞磺酸或其衍生物”包括基團CO2H及其鹽、以及其酯和酰胺。如本文所使用的，術(shù)語“磺酸或其衍生物”包括SO3H及其鹽，以及其酯和酰胺。如本文所使用的，術(shù)語“磺?；卑ㄍ榛酋；?、烯基磺?；?、炔基磺?；?、雜烷基磺?；?、雜烯基磺酰基、雜炔基磺酰基、環(huán)烷基磺?；h(huán)烯基磺?；h(huán)雜烷基磺?；h(huán)雜烯基磺?；?、芳基磺?；?、芳烷基磺?；?、芳基烯基磺?；⒎蓟不酋；㈦s芳基磺?；?、雜芳基烷基磺?；?、雜芳基烯基磺?；㈦s芳基炔基磺?；?、酰基磺?；?，其中的每個任選被取代。如本文所使用的，術(shù)語“羥氨基及其衍生物”包括NHOH和烷氧基NH、烯氧基NH、炔氧基NH、雜烷氧基NH、雜烯氧基NH、雜炔氧基NH、環(huán)烷氧基NH、環(huán)烯氧基NH、環(huán)雜烷氧基NH、環(huán)雜烯氧基NH、芳氧基NH、芳基烷氧基NH、芳基烯氧基NH、芳基炔氧基NH、雜芳氧基NH、雜芳基烷氧基NH、雜芳基烯氧基NH、雜芳基炔氧基NH、酰氧基等，其中的每個任選被取代。如本文所使用的，術(shù)語“肼基及其衍生物”包括烷基NHNH、烯基NHNH、炔基NHNH、雜烷基NHNH、雜烯基NHNH、雜炔基NHNH、環(huán)烷基NHNH、環(huán)烯基NHNH、環(huán)雜烷基NHNH、環(huán)雜烯基NHNH、芳基NHNH、芳烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、雜芳基NHNH、雜芳基烷基NHNH、雜芳基烯基NHNH、雜芳基炔基NHNH、?；鵑HNH等，其中的每個任選被取代。本文使用的術(shù)語“任選取代的”包括用其它官能團替換任選被取代的基團上的氫原子。這樣的其它官能團舉例包括但不限于氨基、羥基、鹵素、硫醇、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。舉例來說，氨基、羥基、硫醇、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基和/或磺酸中的任一個任選被取代。如本文所使用的，術(shù)語“任選取代的芳基”和“任選取代的雜芳基”包括用其它官能團替換任選被取代的芳基或雜芳基上的氫原子。這樣的其它官能團舉例包括但不限于氨基、羥基、鹵素、硫基、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。舉例來說，氨基、羥基、硫基、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基和/或磺酸中的任一個任選被取代。示例性取代基包括但不限于基團-(CH2)xZX，其中，x為0-6的整數(shù)，ZX選自鹵素、羥基、烷酰氧基(包括C1-C6烷酰氧基)、任選取代的芳酰氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、環(huán)烷基(包括C3-C8環(huán)烷基)、環(huán)烷氧基(包括C3-C8環(huán)烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、鹵代烷基(包括C1-C6鹵代烷基)、鹵代烷氧基(包括C1-C6鹵代烷氧基)、鹵代環(huán)烷基(包括C3-C8鹵代環(huán)烷基)、鹵代環(huán)烷氧基(包括C3-C8鹵代環(huán)烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或者，ZX選自-CO2R4和-CONR5R6，其中，R4、R5和R6在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和雜芳基-C1-C6烷基。本文使用的術(shù)語“前藥”通常是指施用于生物體系統(tǒng)時由于一種或多種自發(fā)化學(xué)反應(yīng)、酶催化化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)或其組合生成生物活性化合物的任何化合物。在體內(nèi)，前藥通常通過酶(如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)作用于體內(nèi)簡單的生物化學(xué)或其它過程以釋放或再生更具藥理活性的藥物。該活化可以通過內(nèi)源宿主酶或在前藥施用之前、之后或期間施用于宿主的非內(nèi)源酶的作用發(fā)生。另外前藥用途的細(xì)節(jié)記載在美國專利申請?zhí)?,626,165中。理解的是，一旦實現(xiàn)目標(biāo)如靶向遞送、安全性、穩(wěn)定性等，前藥就有利地轉(zhuǎn)化成原藥，接著隨后快速消除形成前藥的基團的釋放的剩余物。前藥可以通過使體內(nèi)最終裂解的基團連接到本文描述的化合物上存在的一個或多個官能團(如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2)上由該化合物制備。示例性前藥包括但不限于：羧酸酯，其中基團為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基；以及羥基的酯；硫醇和胺，其中連接的基團為?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯基或硫酸酯基。示例性的酯也稱為活性酯，包括但不限于1-茚滿基、N-氧琥珀酰亞胺；酰氧基烷基，如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰氧基乙基、1-(環(huán)己基羰基氧基)丙-1-基、(1–氨基乙基)羰基氧基甲基等；烷氧基羰基氧基烷基，例如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基等；二烷基氨基烷基，包括二低級烷基氨基烷基，如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基等；2-(烷氧基羰基)-2-烯基，如2-(異丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2烯基等；以及內(nèi)酯基團，如2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基等。另外的示例性前藥含有化學(xué)部分，如用于增加本文描述的化合的溶解性和/或穩(wěn)定性的酰胺或磷基團。氨基的另外的示例性前藥包括但不限于(C3-C20)烷?；?；鹵素-(C3-C20)烷?；?；(C3-C20)烯?；?；(C4-C7)環(huán)烷酰基；(C3-C6)-環(huán)烷基(C2-C16)烷?；?；任選取代的芳?；?，如未被取代的芳?；虮?-3個取代基取代的芳酰基，所述取代基選自由鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基組成的組，這些取代基中的每個任選進一步被1-3個鹵素原子中的一個或多個取代；任選取代的芳基(C2-C16)烷酰基以及任選取代的雜芳基(C2-C16)烷?；?，如未取代或被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基選自由鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基組成的組，這些取代基中的每個任選進一步被1-3個鹵素原子取代；以及在雜芳基部分具有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子且在烷酰基部分具有2-10個碳原子的任選取代的雜芳基烷?；缥慈〈虮?-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基選自由鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基組成的組，這些取代基中的每個任選進一步被1-3個鹵素原子取代。舉例說明的基團是示例性的而非窮舉，可以通過常規(guī)方法制備。理解的是，前藥本身可能不具有顯著的生物活性，但是相反在體內(nèi)施用后經(jīng)過一個或多個自發(fā)化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)，或其組合生成本文描述的具有生物活性的化合物或為生物活性化合物的前體的化合物。然而，理解的是，在某些情況下，前藥是生物活性的。還理解的是，前藥常常可用于通過改善口服生物利用度、藥代動力學(xué)半衰期等來提高藥物療效或安全性。前藥也指包括以下基團的本文描述的化合物的衍生物，該基團簡單掩蔽不希望的藥物性質(zhì)或改善藥物遞送。例如，本文描述的一種或多種化合物可以表現(xiàn)出不希望的性質(zhì)，該不希望的性質(zhì)被有利地阻斷或最小化，可在臨床藥物應(yīng)用中變成藥理學(xué)、制藥學(xué)或藥代動力學(xué)的障礙，如口服藥物吸收低、位點特異性缺乏、化學(xué)不穩(wěn)定、毒性以及患者接受性差(味道差、味臭、注射部位疼痛等)等。本文理解的是，前藥或其它使用可逆衍生物的策略在優(yōu)化藥物的臨床應(yīng)用中可能是有用的。如本文所使用的，術(shù)語“離去基團”是指在其連接的原子上產(chǎn)生親電部位從而可以增加該原子上的親電部位的親電性的反應(yīng)性官能團。示例性的離去基團包括但不限于鹵素、任選取代的酚、酰氧基、磺酰氧基等。要理解的是，這樣的離去基團可以位于烷基、?；壬?。這樣的離去基團在本文中也可以稱為活化基團，如當(dāng)離去基團在?；蠒r。另外，常規(guī)肽、酰胺和酯偶接劑(例如但不限于PyBop、BOP-Cl、BOP、五氟苯酚、氯甲酸異丁酯等)形成在羰基上包括本文所定義的離去基團的各種中間體。要理解的是，在本文公開的每種情況下，針對任何變量的整數(shù)范圍的列舉描述了列舉的范圍，該范圍內(nèi)的每個個體成員以及該變量的每個可能的子范圍。例如，n為0-8的整數(shù)的列舉描述該范圍：0、1、2、3、4、5、6、7和8的個體和可選值，如n為0，或n為1，或n為2等。另外，n為0-8的整數(shù)的列舉還描述了各個和全部子范圍，其中的每個可以成為另外的實施方式的基礎(chǔ)，例如n為1-8、1-7、1-6、2-8、2-7、1-3、2-4等的整數(shù)。如本文所使用的，在指化學(xué)反應(yīng)時，術(shù)語“處理”、“接觸”或“反應(yīng)”通常是指在適當(dāng)?shù)臈l件下加入或混合兩種或更多種試劑使化學(xué)轉(zhuǎn)變或化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，和/或生成指定的和/或希望的產(chǎn)物。要理解的是，生成指定的和/或希望的產(chǎn)物的反應(yīng)可能不一定直接由初始添加的兩種試劑的組合產(chǎn)生。換言之，混合物中可能存在生成的一種或多種中間體，最終導(dǎo)致形成指定的和/或希望的產(chǎn)物。如本文所使用的，術(shù)語“組合物”通常是指包含規(guī)定量的規(guī)定成分的任何產(chǎn)品以及由規(guī)定量的規(guī)定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。要理解的是，本文描述的組合物可以由本文描述的分離的化合物制備，或由本文描述的化合物的鹽、溶液、水合物、溶劑化物及其它形式制備。還要理解的是，組合物可以由本文描述的化合物的各種非晶態(tài)、無非晶態(tài)、部分結(jié)晶、結(jié)晶和/或其他形態(tài)學(xué)形式制備。還要理解的是，組合物可以由本文描述的化合物的各種水合物和/或溶劑化物制備。因此，列舉本文描述的化合物的這樣的藥物組合物要理解為包括本文描述的化合物的各種形態(tài)學(xué)形式和/或溶劑化物或水合物形式中的每一種或任意組合。另外，要理解的是，組合物可以由本文描述的化合物的各種共晶制備。舉例來說，組合物可以包含一種或多種載體、稀釋劑和/或賦形劑。本文描述的化合物或包含其的組合物可以以適合本文描述的方法的任何常規(guī)劑型以治療有效量來配制。本文描述的化合物或含有其的組合物(包括這樣的制劑)可以利用已知方法通過本文描述的方法的大量常規(guī)途徑并以各種各樣的劑量形式來施用(通常參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(21sted.,2005))。本文使用的術(shù)語“治療有效量”是指在組織系統(tǒng)、動物或人類中引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師正尋求的生物或藥物響應(yīng)(包括減輕被治療的疾病或病癥的癥狀)的活性化合物或藥劑的量。在一方面，治療有效量為在適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的受益/風(fēng)險比下可以治療或減輕疾病或疾病的癥狀的量。然而，要理解的是，本文描述的化合物和組合物的每日總用量可以由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。針對任何特定患者的特定的治療有效劑量水平將取決于各種因素，包括所治療的病癥以及病癥的嚴(yán)重度；使用的具體的化合物的活性；使用的具體的組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑以及所使用的具體化合物的排泄速率；治療持續(xù)的時間；與所使用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；以及具有普通技術(shù)的研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師公知的類似因素。還理解的是，無論是指單一療法還是組合療法，治療有效量有利地參照在施用本文所述的一種或多種化合物期間可能出現(xiàn)的任何毒性或其他不希望的副作用來選擇。此外，要理解的是，本文描述的共同療法可允許施用較低劑量的具有這樣的毒性或其他不希望的副作用的化合物，其中所述較低劑量低于毒性閾值或在治療窗口中低于在沒有共同療法的情況下原本施用的劑量。除了本文描述的示例性劑量和給藥方案外，要理解的是，本文描述的化合物中的任意一種或混合物的有效量可由參與的診斷醫(yī)生或主治醫(yī)師通過使用已知的技術(shù)和/或通過觀察在類似情況下得到的結(jié)果容易地確定。在確定有效量或劑量時，參與的診斷醫(yī)生或主治醫(yī)師考慮許多因素，包括但不限于哺乳動物(包括人類)的種類，其體型、年齡和一般健康狀況、所涉及到的具體的疾病或病癥、疾病或病癥的程度或涉及情況或嚴(yán)重度、個體患者的響應(yīng)、施用的具體化合物、給藥方式、施用的制劑的生物可利用度特點、所選擇的給藥方案、伴隨藥物的使用以及其它相關(guān)情況。要求保護的組合的各化合物的劑量取決于若干因素，包括：給藥方法、待治療的病癥、病癥的嚴(yán)重度、是治療還是預(yù)防病癥，以及待治療的人的年齡、體重和健康狀況。另外，有關(guān)具體患者的藥物基因組學(xué)(基因型對藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)或治療的療效譜的影響)信息可能會影響使用的劑量。要理解的是，在本文描述的方法中，共同給藥的單個組分，或組合可以通過任何合適的手段同期、同時、按順序、分開或以單一藥物制劑來施用。在共同施用的化合物或組合物以分開的劑型施用時，各化合物每天施用的劑型的數(shù)量可以相同或不同?；衔锘蚪M合物可以通過相同的或不同的給藥途徑來施用。化合物或組合物可以根據(jù)同時或交替方案在治療過程期間同時或不同時以分開的形式并存地或單一形式施用。本文使用的術(shù)語“施用”包括將本文所述的化合物和組合物引入到宿主動物的所有手段，包括但不限于口服(po)、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、真皮、吸入、經(jīng)頰、經(jīng)眼、舌下、陰道、直腸等。本文描述的化合物和組合物可以單位劑型和/或包含常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和/或溶媒的制劑來施用。在制備本文描述的化合物的藥物組合物時，呈本文描述的各種形式中任意一種形式的治療有效量的一種或多種化合物可與一種或多種賦形劑混合，通過一種過多種賦形劑稀釋，或封裝于能夠以膠囊、小袋、紙或其他容器形式的載體中。賦形劑可以用作稀釋劑，并可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，用作活性成分的溶媒、載體或介質(zhì)。因此，配制組合物可以呈以下形式：片劑、丸劑、粉劑、錠劑、袋劑(sachets)、扁囊劑、酏劑、懸液、乳液、溶液、糖漿劑、氣溶膠(為固體或位于液體介質(zhì)中)、軟膏、軟硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液及無菌包裝粉。根據(jù)所選擇的劑量和劑型，組合物可以包含約0.1％～約99.9％之間的任何量的活性成分。本文使用的術(shù)語“拮抗劑”是指完全或部分拮抗劑。盡管具有任何固有活性的部分拮抗劑可能是有用的，但是部分拮抗劑例證性地顯示至少約50％的拮抗作用，或至少約80％的拮抗作用。該術(shù)語還包括是一種或多種血管加壓素受體的完全拮抗劑的化合物。要理解的是，本文描述的示例性方法要求治療有效量的血管加壓素受體拮抗劑；因此，對一種或多種血管加壓素受體表現(xiàn)出部分拮抗的化合物可以以較高的劑量施用，以表現(xiàn)出充分的拮抗活性，從而抑制血管加壓素或血管加壓素激動劑的作用。本文描述的化合物、組合物和方法利用一種或多種本文描述的化合物治療或減輕神經(jīng)退行性疾病的一種或多種影響的有效用途可以基于疾病的動物模型，例如鼠、犬、豬和非人靈長類動物模型。例如，理解的是，人的神經(jīng)退行性疾病可以表征為功能的喪失和/或癥狀的發(fā)展，其中的每種可以在動物如小鼠以及其它替代測試動物中引起。特別地，本文描述的小鼠模型可用于評價本文描述的治療方法和藥物組合物，以確定本文描述的治療有效量。本文所引用的所有公開物都通過引用并入本文。下面的實施例進一步舉例說明本發(fā)明的具體實施方式，然而，下面的示例性的實施例不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。實施例方法實施例實施例：人血管加壓素V1a受體結(jié)合測定。在CHO細(xì)胞中表達人V1a受體的細(xì)胞系(下文稱為hV1a細(xì)胞系)從MichaelBrownstein博士，NIMH,Bethesda,MD,USA獲得。Thibonnier等(JournalofBiological-Chemistry,269,3304-3310(1994))描述了hV1a-cDNA序列，并且表達方法與Morel等(1992)描述的相同。hV1a細(xì)胞系在含有10％胎牛血清和250μg/mlG418(Gibco,GrandIsland,NY,USA)的α-MEM中生長。對于競爭性結(jié)合測定，將hV1a細(xì)胞從匯合燒瓶以1:10的稀釋度平鋪于6-孔培養(yǎng)板中，培養(yǎng)物種保持至少2天。然后除去培養(yǎng)基，用2ml的結(jié)合緩沖液(25mMHepes,0.25％BSA,1×DMEM,PH＝7.0)清洗細(xì)胞。向每個孔中，添加990μl含有1nM3H-AVP的結(jié)合緩沖液，隨后加入10μl溶解于DMSO中的系列稀釋的實施例化合物。所有溫育都是一式三份，劑量抑制曲線由完全結(jié)合(DMSO)與包含IC50的5種濃度(0.1、1.0、10、100和1000nM)的測試試劑組成。100nM冷的AVP(Sigma)用于評估非特異性結(jié)合。將細(xì)胞在37℃下溫育45分鐘，移出分析混合物，用PBS(pH＝7.4)清洗各孔3次。每孔添加1ml2％的SDS，讓板靜置30分鐘。將孔中的所有內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到閃爍小瓶中。各孔用0.5mlPBS沖洗，然后將PBS加入相應(yīng)的小瓶。再向每個小瓶添加3ml閃爍液(Ecoscint,NationalDiagnostics,Atlanta,Georgia)。用液體閃爍計數(shù)器(BeckmanLS3801)對樣品計數(shù)。IC50值通過PrismCurve擬合軟件計算。溶解于DMSO中的前述實施例中例舉的所有鏈烷二酸酯和鏈烷二酰胺在本測定測試。結(jié)合曲線根據(jù)Thibonnier等(1994)描述的方法產(chǎn)生。向hV1a細(xì)胞培養(yǎng)物中添加[3H]-AVP，接著對各測試化合物進行10倍稀釋。所有活性化合物顯示劑量依賴性競爭結(jié)合曲線，IC50和Ki值具有表示與表達人V1a受體(hV1a細(xì)胞系)的CHO細(xì)胞中的V1a受體的高親和性結(jié)合的特性。例如，實施例225示出了有IC50(1.86-2.13nM)和Ki(1.14-1.30nM)值的劑量依賴性競爭結(jié)合曲線。下表示出了針對示例性化合物的結(jié)合親和性(IC50)和抑制常數(shù)(Ki)。實施例：表達人血管加壓素V1b受體的細(xì)胞。將人血管加壓素受體1b(hV1b)cDNA(參見Lolait等，“大鼠V1b血管加壓素受體基因的垂體外表達(ExtrapituitaryexpressionoftheratV1bvasopressinreceptorgene)”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92:6783-7(1995)；deKeyzer等，“人V3(V1b)垂體血管加壓素受體的克隆與表征(Cloningand-CharacterizationofthehumanV3(V1b)pituitaryvasopressinreceptor)”FEBSLett.356:215-20(1994)；Sugimoto等,“編碼人V1b加壓素受體的cDNA的分子克隆與功能表達(Molecular-CloningandfunctionalexpressionofacDNAencodingthehumanV1bvasopressinreceptor)”J.Biol.-Chem.269:27088-92(1994))插入哺乳動物細(xì)胞表達載體PCI-neo(Promega)的EcoR1位點。從轉(zhuǎn)化的大腸桿菌克隆鑒定攜帶hV1bcDNA的重組質(zhì)粒，并用于轉(zhuǎn)染中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO-K1，ATCC)。利用Fugene-6介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染技術(shù)(BoehringerMannheim)將2μg的hV1b受體DNA引入到6-孔板上培養(yǎng)的105個CHO細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染后24小時，再在選擇補充到培養(yǎng)基中的G-418(0.25mg/ml)的情況下培養(yǎng)細(xì)胞。三天后，進行限制稀釋以在96孔板上獲得單一細(xì)胞克隆。在2周的生長時間后，單克隆擴增到兩組12孔板中。當(dāng)達到匯合時，測定一組孔中它們結(jié)合氚標(biāo)記的精氨酸血管加壓素(NEN)的能力。在篩選的60個克隆中最初鑒定出9個陽性克隆，并保留被證實具有最高AVP結(jié)合的克隆作為hV1b親和性篩選用的永久細(xì)胞系。實施例：基于人或大鼠血管加壓素V1b細(xì)胞的受體結(jié)合測定。V1b細(xì)胞系(表達人或大鼠V1b受體的細(xì)胞)在75-Cm2的燒瓶中，在補充有10％胎牛血清和250μg/mlG418(Gibco,GrandIsland,NY)的α-MEM基質(zhì)中生長。對于競爭性結(jié)合測定，按照制造商的方案，用無酶的PBS基細(xì)胞解離液(SpecialtyMedia,Phillipursburg,NJ)解離hV1b細(xì)胞。以1個燒瓶對18個板的比(該比應(yīng)根據(jù)匯合的程度進行調(diào)整)，將細(xì)胞平鋪在12孔培養(yǎng)板中，并在培養(yǎng)物中保持2-3天。然后去除培養(yǎng)基，在室溫下用2ml的結(jié)合緩沖液(25mMHepes,0.25％BSA,1×DMEM,PH＝7.0)清洗細(xì)胞1次。向每個孔中添加990μl的含有1nM3H-AVP的結(jié)合緩沖液，接著添加10μl系列稀釋的測試化合物或冷的AVP，全部溶解于DMSO中。所有溫育都是一式三份，劑量抑制曲線由完全結(jié)合(僅DMSO)與包含IC50的5種濃度(0.1、1.0、10、100和1000nM)的測試試劑或冷的AVP組成。將細(xì)胞在37℃下在潮濕的溫育箱中溫育30分鐘。然后移出測定混合物，用PBS(pH＝7.4)清洗各孔3次。清洗后，每孔添加1ml2％的SDS，讓板在室溫下靜置15分鐘。輕輕拍打板以確保溶解的細(xì)胞被分離。將孔中的全部內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到閃爍小瓶中。各孔再用0.5mlPBS沖洗，然后將PBS加入相應(yīng)的小瓶。再向每個小瓶添加3ml閃爍液(Ecoscint,NationalDiagnostics,Atlanta,Georgia)。在液體閃爍計數(shù)器(BeckmanLS3801)中對樣品計數(shù)。IC50值和Ki值通過PrismCurve擬合軟件計算。在前面的表中示出的示例性化合物顯示出大于100nM或大于1000nM的結(jié)合常數(shù)。在下表中示出了針對所選的實施例化合物的示例性的抑制數(shù)據(jù)(Ki，nM)。實施例：磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換(V1a)的抑制。血管加壓素的生理作用通過特異性G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)。血管加壓素V1a受體與G蛋白的Gq/G11家族偶聯(lián)，介導(dǎo)磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換。本發(fā)明的化合物的激動劑或拮抗劑的特征可通過它們抑制血管加壓素介導(dǎo)的磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換的能力來確定，確定方法描述在以下段落中。示例性的化合物(實施例35、44、88、110和133)以本測定進行了測試，發(fā)現(xiàn)是血管加壓素V1a拮抗劑。實施例：血管加壓素V1b介導(dǎo)的磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換的抑制，針對拮抗劑活性的功能測定。血管加壓素的生理作用通過特異性G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)。血管加壓素V1b受體與G蛋白偶聯(lián)，G蛋白與cAMP偶聯(lián)。本文描述的化合物的激動劑或拮抗劑特征可以通過它們抑制血管加壓素介導(dǎo)的磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換的能力來確定，該確定利用常規(guī)方法，包括以下段落描述的方法。細(xì)胞培養(yǎng)和細(xì)胞的標(biāo)記。在測定之前三天，將hV1a或hV1b細(xì)胞的接近匯合的培養(yǎng)物解離，并接種到6-孔組織培養(yǎng)板上，每個75-Cm2的燒瓶接種約100個孔(相當(dāng)于12:1分流比)。每個孔含有1mL的含有2μCi的[3H]肌醇(AmericanRadiolabeled-Chemicals,St.Louis,MO,USA)的生長培養(yǎng)基。表達人或大鼠V1b受體的細(xì)胞在含有10％胎牛血清和0.25mg/mlG418的α-改良的最小必需培養(yǎng)基中生長。在測定之前三天，將接近匯合的培養(yǎng)物解離，接種到6-孔組織培養(yǎng)板上，每個75cm2的燒瓶接種約100個孔(相當(dāng)于12:1分流比)。每個孔含有1mL的含有2μCi的[3H]肌醇(AmericanRadiolabeled-Chemicals,St.Louis,MO)的生長培養(yǎng)基。溫育(V1a和V1b)。除了基礎(chǔ)和10nMAVP(二者均為n＝6)外，其余測定都是一式三份。AVP((精氨酸血管加壓素)，PeninsulaLabs,Belmont,-CA,USA(#8103))溶解于0.1N的乙酸中。將測試試劑溶解于DMSO中，并用DMSO稀釋200倍，得到最終測試濃度。將5μL在DMSO中的測試試劑和AVP(或相應(yīng)量的DMSO)分別添加到含有1mL的測定緩沖液(Tyrode’s平衡鹽溶液，含有50mM葡萄糖、10mMLiCl、15mMHEPESpH7.4、10μM磷酰二肽和100μM桿菌肽)的12×75mm的玻璃管中。溫育的順序是隨機的。通過去除預(yù)標(biāo)記的培養(yǎng)基、用1mL0.9％的NaCl清洗單層一次，并將測定管中的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到相應(yīng)孔中開始溫育。將板在37℃下溫育1小時。通過去除溫育培養(yǎng)基并添加500μL冰冷的5％(w/v)三氯乙酸并讓孔靜置15分鐘來終止溫育。[3H]肌醇磷酸酯(V1a和V1b)的測量。用0.3mlAG1X-8100-200甲酸酯形式的樹脂填充BioRadPoly-PrepEcono-Columns。樹脂與水按1:1混合，并向每個柱中添加0.6ml。然后用10ml水清洗柱。將閃爍小瓶(20ml)置于每個柱的下方。對于每個孔，將內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到微型柱中，之后用0.5mL的蒸餾水清洗孔，將清洗孔的水也添加到微型柱中。然后，用5mL5mM的肌醇清洗柱兩次，以洗脫游離的肌醇。將等分試樣(1ml)轉(zhuǎn)移到20mL閃爍小瓶中，添加10mlBeckmanReadyProteinPlus。在肌醇清洗完成后，將空的閃爍小瓶置于柱下方，三次添加含0.1N甲酸的1ml0.5M甲酸銨洗脫[3H]肌醇磷酸酯。優(yōu)化洗脫條件以回收肌醇一、二、三磷酸酯，而不洗脫更多的代謝惰性的四、五和六-磷酸酯。向各樣品中加入10mL的高鹽容量的閃爍液，例如Tru-CountHighSalt-Capacity或PackardHionic-Fluor。如下檢測肌醇脂質(zhì)：向各孔中加入1mL2％十二烷基硫酸鈉(SDS)，讓各孔靜置至少30min，將溶液轉(zhuǎn)移到20mL閃爍小瓶中，然后向其中加入10mLBeckmanReadyProteinPlus閃爍液。樣品用BeckmanLS3801液體閃爍計數(shù)器計數(shù)10min。各孔的總肌醇摻入計算為游離肌醇、肌醇磷酸酯和肌醇脂質(zhì)之和。數(shù)據(jù)分析(V1a和V1b)：濃度抑制實驗。AVP的濃度響應(yīng)曲線以及測試試劑與10nMAVP的濃度抑制曲線通過非線性最小二乘方曲線擬合成4個參數(shù)的邏輯函數(shù)來分析。改變基礎(chǔ)(basal)和最大肌醇磷酸酯、EC50或IC50以及Hill系數(shù)的參數(shù)實現(xiàn)最佳擬合。在標(biāo)準(zhǔn)偏差與放射性dpm成比例的假設(shè)下加權(quán)曲線擬合。每個試驗都制作AVP的完全濃度響應(yīng)曲線?；谙嗤囼炛蠥VP的EC50，用Cheng-Prusoff方程將IC50值轉(zhuǎn)化為反映在信號傳遞分子IP3的生成中對AVP的拮抗活性的Ki值。肌醇磷酸酯用dpm/106dpm總肌醇摻入表示。數(shù)據(jù)分析(V1a和V1b)：競爭性試驗。對測試試劑的V1a競爭性測試的試驗由AVP在沒有測試試劑以及存在兩種或更多種濃度的測試試劑的情況下的濃度響應(yīng)曲線組成。對測試試劑的V1b競爭性測試的試驗由AVP在沒有測試試劑以及存在至少五種濃度的測試試劑情況下的濃度響應(yīng)曲線組成。數(shù)據(jù)擬合到競爭性邏輯方程。其中，Y為肌醇磷酸酯的dpm，B為基礎(chǔ)肌醇磷酸酯濃度，M為肌醇磷酸酯濃度的最大增量，A為激動劑(AVP)的濃度，E為激動劑的EC50，D為拮抗劑(測試試劑)的濃度，K為拮抗劑的Ki，Q為協(xié)同性(Hill系數(shù))?；衔飳嵤├?25以IC50(2.68nM)和Ki(0.05nM)產(chǎn)生對AVP的作用的劑量依賴性抑制。這些值與實施例225的高親和性結(jié)合以及其通過人V1a受體對肌醇脂質(zhì)合成的抑制一致。實施例：HD腦中AVPR1A的表達。驚人地發(fā)現(xiàn)了在HD腦中的AVPR1A表達相當(dāng)于正常腦。高質(zhì)量RNA(完整指數(shù)>7)由來自死后HD腦的大腦皮層樣品制備，且利用標(biāo)準(zhǔn)方法與死后的正常腦進行年齡/性別匹配。按照制造商的流程，進行反轉(zhuǎn)錄(RT)(12個對照RNA，10個HDRNA)，和進行實時定量PCR。以一式四份加載樣品；包括無模板(陰性)和無RT對照。V1amRNA的表達水平歸一化為β肌動蛋白。數(shù)據(jù)分析利用CFXManagerTM軟件進行，表明HD腦與對照腦中的V1a受體mRNA水平類似。因此，盡管在HD中神經(jīng)退化導(dǎo)致顯著的組織和功能的喪失，但是血管加壓素信號傳遞仍以相當(dāng)于健康對照的水平起作用。但是，由于神經(jīng)退化，本文認(rèn)為AVP和AVPR1的這樣的另外正常水平表示HD患者中過度信號傳遞情況(condition)。實施例：人腦中的AVP信號傳遞調(diào)節(jié)，神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)精神方面的模型。本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AVPR1a的選擇性拮抗劑在治療HD、AD和PD的神經(jīng)精神癥狀方面有效。本文描述的化合物，包括SRX228、SRX246、SRX251、SRX296和SRX576，在神經(jīng)退行性疾病中存在過度信號傳遞的腦部區(qū)域?qū)崿F(xiàn)了治療有效濃度，因此，在校正HD、AD和PD中的功能障礙方面有效。實施例：神經(jīng)退行性疾病(ND)模型。將受試者隨機分組為ND模型組(例如，n＝15)和基線對照組(例如，n＝14)。ND模型組鼻內(nèi)施用精氨酸血管加壓素(IN-AVP)、40IU血管加壓素(JHP藥物)的無菌水溶液。在fMRI成像前45分鐘以3ml鼻內(nèi)噴霧器(MAD300；WolfeToryMedical,SaltLake-City)施用IV-AVP劑量?；€對照組僅鼻內(nèi)施用溶媒。所有受試者通過fMRI成像評價。實施例：fMRI成像。數(shù)據(jù)是利用使腹側(cè)腦信號丟失最小化的反向螺旋成像序列在芝加哥大腦成像研究中心大學(xué)用PhilipsAchievaQuasardual16-Channel3TMRI掃描儀獲取到的。在獲取血氧水平依賴(BOLD)信號的同時，各受試者觀察到每個陌生的情緒面部表情(Ekman面部)的4次阻斷(block)，其中每次阻斷持續(xù)20秒，且由5個持續(xù)顯示4秒的各情緒類型的面部組成。類型包括生氣面部、中性面部、高興面部和固定點(fixationpoint)。給受試者通過按下按鈕鑒定各圖像的類別的“隱含”任務(wù)。基于用8mm核在空間上平滑，帶通過濾除去偏移，檢查過度移動，并校正移動的預(yù)處理的3mm3圖像產(chǎn)生統(tǒng)計參數(shù)圖。來自各個體的圖像在蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(MontrealNeurologicalInstitute)空間中變形成回波平面圖像模板。對以>10個相鄰立體像素為閾值的數(shù)據(jù)在p<0.05的小容積校正情況下進行立體像素全腦分析以檢測測試化合物相對于安慰劑對先驗的感興趣區(qū)域(ROI)中的BOLD活性的影響。提取BOLD差異的鑒定集群的ROI作為解剖學(xué)上定義的子結(jié)構(gòu)中的平均BOLD信號強度的參數(shù)估計，并輸出到SPSS(IBM；Armont,NewYork)中進行ANCOVA，對匹配的ROI中的基線參數(shù)估計進行共變。也用SPSS中的RM-ANOVA檢測測試化合物相對于安慰劑以及IN-AVP相對于鼻內(nèi)安慰劑的所有組合的受試者因素內(nèi)以及受試者因素之間的情況下的先驗ROI的提取的參數(shù)估計。比較了情緒條件(生氣面部)與各種中性條件(中性面部、高興面部、固定點)。還比較了情緒條件(中性面部)與各種中性條件(高興面部、固定點)。在觀察生氣面部時，基線對照組和ND模型組兩者中的所有測試受試者都在腦部特定區(qū)域中表現(xiàn)出BOLD信號的增加，如fMRI所測量的。在觀察高興面部或固定點時，基線對照組和ND模型組兩者中的所有測試受試者都在相同的區(qū)域表現(xiàn)出BOLD信號的減小。具體在右和左顳頂皮層(TPC)、楔前葉、前扣帶皮層、內(nèi)側(cè)前額皮層、扁桃體和硬膜中觀察到了BOLD信號的增加。那些腦部區(qū)域涉及社會認(rèn)知和情緒處理。特別地，左TPC的活化反映了注意力，右TPC的活化與思考其他人的想法和動機有關(guān)。該區(qū)域中的神經(jīng)元將它們的軸突發(fā)送到做出關(guān)于感知情感輸入的執(zhí)行性決定的前扣帶及內(nèi)側(cè)前額皮層以鑒定威脅并做出決定和適當(dāng)?shù)捻憫?yīng)。在代表過度信號傳遞的條件下，這樣的執(zhí)行性功能或決定受損，導(dǎo)致不當(dāng)?shù)墓粜袨?、易怒?或憤怒。與前述心理理論一致，在觀察到生氣面部時，接受IN-AVP的ND模型組中的受試者表現(xiàn)出與接受鼻內(nèi)安慰劑的基線對照組相比擴增的BOLD信號。此外，在觀察到中性面部時，ND模型組中的受試者表現(xiàn)出與基線對照組相比增加的BOLD信號，其中在觀察到中心面部、高興面部和固定點時的BOLD信號類似。觀察到中性面部時增加的BOLD信號與將中性面部所代表的情緒條件的錯誤判斷為感知威脅且觸發(fā)攻擊行為、易怒和/或憤怒一致。在神經(jīng)退行性疾病(包括HD、AD和PD)中失去對執(zhí)行性功能的控制的情況下觀察到了這樣的情緒條件的錯誤判斷。前文支持了在神經(jīng)退行性疾病如HD、AD和PD中存在過度血管加壓素信號傳遞的結(jié)論。實施例：用血管加壓素拮抗劑進行的神經(jīng)精神癥狀治療。將接受鼻內(nèi)安慰劑的基線對照組中的第一組受試者隨機分組為測試化合物或安慰劑。接受IN-AVP的ND模型組中的第二組受試者隨機分組為測試化合物或安慰劑。在fMRI之前的5-10天(平均7.3+/-1.3天；最少5天；最多11天)，以盲法形式施用測試化合物(如SRX228、SRX246、SRX251、SRX296或SRX576)或安慰劑?；蛘?，在fMRI之前且在IN-AVP或鼻內(nèi)安慰劑施用之后，以盲法形式施用測試化合物(如SRX228、SRX246、SRX251、SRX296或SRX576)或安慰劑。隨機分組為測試化合物的所有受試者(n＝15)表現(xiàn)出可證明的水平的測試化合物，而隨機分組為安慰劑的所有受試者(n＝14)沒有表現(xiàn)出可檢測水平的測試化合物。例如，測試化合物為在口服膠囊中的相對于安慰劑(n＝14)的SRX246(n＝15；80、120或160mg，口服，每天兩次)；或者，測試化合物為在口服膠囊中的相對于安慰劑(n＝14)的SRX251(n＝15；80、120或160mg，口服，每天兩次)。在觀察生氣面部時，與安慰劑相比，BOLD信號在用測試化合物預(yù)處理的受試者中顯著減小。在觀察生氣面部時，與安慰劑相比，BOLD信號在用測試化合物后處理的所有受試者中顯著減小。當(dāng)觀察中性面部時，與安慰劑相比，BOLD信號在用測試化合物預(yù)處理的接受IN-AVP的ND模型受試者中顯著減小。在觀察中性面部時，與安慰劑相比，BOLD信號在用測試化合物后處理的接受IN-AVP的ND模型受試者中顯著減小。圖1表示接受IN-AVP的ND模型組中用SRX246預(yù)處理后顳頂皮層(布羅德曼39區(qū))中BOLD信號減少的高分辨率結(jié)構(gòu)模板。在觀察相對于固定點的生氣面部時，與安慰劑相比，用SRX246進行預(yù)處理在顳頂皮層(布羅德曼39區(qū))(表示T統(tǒng)計值的塊狀白色區(qū)域)和扁桃體中IN-AVP之后顯著減少了(p<0.001，>10個相鄰立體像素)BOLD活化信號?；叶葪l表示T統(tǒng)計值，其中，在該區(qū)域觀察到的活性變化幸免于針對II型誤差的區(qū)域校正(族錯誤率(FamilyWiseError，F(xiàn)WE)校正后的p＝.017；T(1,27)＝4.59)。在觀察相對于高興面部(數(shù)據(jù)未示出)的生氣面部時，與安慰劑相比，用SRX246進行的后處理在顳頂皮層(布羅德曼39區(qū))和扁桃體中在IN-AVP之后顯著減少了(p<0.05，>10個相鄰立體像素)BOLD活化信號。圖2表示在接受IN-AVP的ND模型組中用SRX246預(yù)處理后的前扣帶皮層和內(nèi)側(cè)前額皮層中BOLD信號的減少的高分辨率結(jié)構(gòu)模板。在觀察相對于固定點的生氣面部時，與安慰劑相比，用SRX246進行預(yù)處理顯著減少了(p<0.005，>10個相鄰立體像素)內(nèi)側(cè)前額皮層中IN-AVP之后的BOLD活化信號，并顯著減弱了前扣帶皮層和內(nèi)側(cè)前額皮層中(表示T統(tǒng)計值的塊狀白色區(qū)域)對生氣面部的皮層反應(yīng)性?；叶葪l表示T統(tǒng)計值，其中，在該區(qū)域觀察到的活性變化幸免于針對II型誤差的區(qū)域校正(族錯誤率(FWE)校正后的p＝.015；T(1,27)＝4.66)。在觀察相對于高興面部的生氣面部時，與安慰劑相比，用SRX246進行的后處理顯著減少了前扣帶皮層和內(nèi)側(cè)前額皮層中在IN-AVP之后的BOLD活化信號。實施例：大鼠中的應(yīng)激和攻擊行為的居住-入侵模型。用神經(jīng)成像來評估與對照相比用測試化合物對應(yīng)激/喚醒的阻斷。針對醒著的大鼠，利用成像法檢測AVN251-HCl對功能性回路(functional-Circuitry)的作用。該測定另外的細(xì)節(jié)記載在Ferris等(對攻擊動機的神經(jīng)回路和化學(xué)控制的成像(Imagingtheneural-Circuitryand-Chemical-Controlofaggressivemotivation).BMCNeuroscience9:111(2008))中。將AVN251-HCl的CNS作用的表現(xiàn)以及由AVN251-HCl產(chǎn)生的分化的神經(jīng)生物學(xué)變化與氟西汀進行比較。AVN251-HCl使性動機完好，而氟西汀顯著地減小該回路的活化，導(dǎo)致性欲和對受體雌性的反應(yīng)下降。有雌性籠配偶陪伴的雄性大鼠在存在雄性入侵者的情況下立毛。立毛是應(yīng)激和攻擊性意圖的標(biāo)志，與腦中應(yīng)激/喚醒回路的活化有關(guān)。響應(yīng)于入侵雄性的應(yīng)激回路活化，通過獲得作為半透明殼的從尾部/背部視角觀測的腦掃描來評估?；罨牧Ⅲw像素的位置繪制成3D活化體積，其各由10個受試者組成。一旦完全登記并分段，基于逐個立體像素使對每個受試者的統(tǒng)計響應(yīng)平均化。超過2.0％閾值的那些平均化的立體像素顯示在它們的適當(dāng)?shù)目臻g位置處。對4.7T處獲取醒著的大鼠的功能圖像。在來自6個雄性/雌性對的居住雄性大鼠完全醒著時對它們成像，并向它們提供它們的配偶或它們的配偶+入侵者(高應(yīng)激刺激)。在單一成像階段(session)期間，進行口服實施例225(AVN251)(5mg/kg)、實施例224(AVN246)(5mg/kg)或通過經(jīng)口強飼溶媒來處理雄性。將僅面對它們的配偶、面對配偶加入侵者以及在AVN251-HCl的存在下面對配偶加入侵者的居住雄性的腦活化的總體積視為3D模型。AVN251-HCl處理(5mg/kg)阻斷了該應(yīng)激回路的活化。用AVN251-HCl處理的情況下，負(fù)責(zé)不當(dāng)行為的主要區(qū)域中的BOLD信號存在總體下降。然而，如通過展示新的能接納的雌性所評估的性動機未受到V1a受體阻斷的影響。響應(yīng)于性動機刺激(雌激素-孕酮致敏雌性)的中腦邊緣多巴胺獎勵系統(tǒng)功能在AVN251-HCl的存在下保持完好。成像顯示當(dāng)新的雌性作為刺激呈現(xiàn)時不同腦區(qū)域的穩(wěn)健活化。另外，用AVN251-HCl處理的雄性居住者在其飼養(yǎng)籠環(huán)境中對能接納的雌性(雌激素/孕酮處理的切除卵巢的新雌性)表現(xiàn)正常的性行為。特別地，SRX251-HCl選擇性地阻斷攻擊性動機，而不是性動機，如通過主要嗅覺系統(tǒng)中的BOLD信號以及包括前邊緣皮層、伏核、腹側(cè)蒼白球、丘腦背內(nèi)側(cè)和腹側(cè)被蓋的中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的獎勵路徑的最小變化得到證明。相比之下，用氟西汀進行處理導(dǎo)致應(yīng)激回路和中腦邊緣多巴胺獎勵系統(tǒng)兩者的活化都減少。實施例：顯示應(yīng)激阻斷的特定腦區(qū)域的神經(jīng)成像。在向醒著的大鼠提供它們的配偶或它們的配偶+入侵者時對它們成像。在試驗階段之前90分鐘用AVN251(5mg/kg)或AVN246(5mg/kg)預(yù)處理阻斷應(yīng)激/喚醒響應(yīng)，特別是在負(fù)責(zé)情緒處理和威脅評價的腦區(qū)域，包括扁桃體、皮層(顳頂皮層、前扣帶皮層及內(nèi)側(cè)前額皮層)、海馬及丘腦中。用SRX228、SRX246、SRX251、SRX296和SRX576觀察到了類似結(jié)果。性動機和行為保持完好。評價了腦的不同區(qū)域，包括扁桃體、皮層、海馬和丘腦，各顯示類似結(jié)果。圖3表示未經(jīng)處理的對照在配偶+入侵者應(yīng)激模式期間的扁桃體、皮層、海馬和丘腦的腦部掃描。圖4表示預(yù)先用SRX251處理的動物在配偶+入侵者應(yīng)激模式期間的扁桃體、皮層、海馬和丘腦的腦部掃描。在各掃描中，暗影區(qū)代表血管加壓素受體信號傳遞的活化。在各情況下，經(jīng)處理的動物(圖4)在各腦區(qū)域中表現(xiàn)出比未經(jīng)處理的對照(圖3)更低的血管加壓素受體信號傳遞的活化。實施例：居住者-入侵者倉鼠模型。將陌生的雄倉鼠放到另一雄倉鼠的飼養(yǎng)籠中引發(fā)來自居住者的一系列明確定義的爭勝行為，包括進攻攻擊行為。將從HarlanSprague-DawleyLaboratories(Indianapolis，IN)獲得的雄性敘利亞金倉鼠(金倉鼠(Mesocricetusauratus))(140-150g)獨自圈養(yǎng)在塑膠玻璃籠(24cm×24cm×20cm)中，保持反向光亮/黑暗循環(huán)(14L:10D；在19:00時開燈)，且任意提供食物和水。在測試前使動物適應(yīng)反向光亮：黑暗循環(huán)至少2周。所有行為測試都在晝夜循環(huán)的黑暗階段進行。行為測量和分析。倉鼠是夜行性的，因此行為測試在黑暗階段的前四個小時黑暗期間于昏暗的紅光照射下進行。在10分鐘的測試期間內(nèi)對居住者的應(yīng)激進行評分，例如啃咬入侵者的等待時間、與入侵者的總接觸時間、啃咬總數(shù)和側(cè)緣標(biāo)記(Ferris&Potegal(1988))。側(cè)緣標(biāo)記是嗅覺溝通的一種形式，其中倉鼠弓背并對環(huán)境中的目標(biāo)摩擦產(chǎn)生信息素的側(cè)腺(Johnston，R.E.-Communication，倉鼠繁殖和行為(TheHamsterReproductionandBehavior).Siegel編，H.I.PlenumPress，NewYork，pp121-154(1985))。側(cè)緣標(biāo)記頻率在攻擊性遭遇期間被大大提高，并在發(fā)生斗爭并贏得斗爭的優(yōu)勢動物中特別穩(wěn)健(Ferris等，生理學(xué)與行為(PhysiologyandBehavior)，40:661-664(1987))。利用5組、每組5只動物在一定劑量范圍(100ng/kg、10μg/kg、1mg/kg、10mg/kg以及作為對照的鹽水溶媒)內(nèi)測試了本文描述的化合物。在經(jīng)口強飼后90分鐘，將入侵者置于飼養(yǎng)籠中，并對居住者的進攻攻擊行為進行評分。在攻擊行為測試后，篩查動物在開放場地模式下的運動活性及性動機。用單因素ANOVA及隨后的Newman-Keuls事后檢驗分析參數(shù)數(shù)據(jù)，即等待時間以及接觸時間。非參數(shù)數(shù)據(jù)(即啃咬的數(shù)量和側(cè)緣標(biāo)記)用Kruskal-Wallis測試和隨后的Mann-WhitneyU檢驗來分析，以確定組間差異。通過施用本文描述的化合物，啃咬的等待時間增加了，且啃咬的數(shù)量減少了，表明經(jīng)處理的動物的應(yīng)激水平更低。也可增加接觸時間。實施例：抑郁的小鼠慢性從屬模型。社會應(yīng)激是若干精神病理學(xué)的病因?qū)W中的因素，個體的脆弱性不同。使成年小鼠經(jīng)受慢性心理社會應(yīng)激模型，在該模型中，居住者/入侵者二分體每日在感官接觸和身體相互作用下慢慢地生活。慢慢服從該程序的入侵動物表現(xiàn)出抑郁特有的行為和抑郁相關(guān)的病癥。實施例：社會相互作用測試中的抗抑郁效果。慢性社會征服是用于產(chǎn)生表現(xiàn)出抑郁樣生理及行為特征的動物的標(biāo)準(zhǔn)方法。小鼠中快速征服模式導(dǎo)致社會相互作用行為減少，其中因變量為在相互作用區(qū)行進的距離及時間。用利眠寧(一種標(biāo)準(zhǔn)的抗焦慮藥)的28天治療方案對由慢性從屬產(chǎn)生的缺陷無效。其它細(xì)節(jié)記載在Berton等(BDNF在社會擊敗應(yīng)激中的中腦邊緣多巴胺路徑中的重要作用(EssentialroleofBDNFinthemesolimbicdopaminepathwayinsocialdefeatstress).Science311(5762):864-8(Feb.10,2006))中。簡言之，C57B1/6J雄性持續(xù)10天每天被居住者(高度攻擊性CF-1雄性)打敗。每天在5分鐘直接暴露后，將穿孔的塑料隔板插入籠中，在剩下的23小時55分鐘內(nèi)允許嗅覺和視覺接觸，而沒有身體打敗。每天使C57雄性暴露于不同籠中的不同居住雄性中，以增加該程序的應(yīng)激(觀察到每天所有CF-1雄性攻擊入侵者)。在該10天打敗程序結(jié)束時，在黑暗階段期間在開放場地裝置中測試C57雄性。將優(yōu)勢雄性關(guān)在稱為“社會相互作用區(qū)”的開放場地裝置的區(qū)域中。記錄在該區(qū)中的時間和行進的距離。然后，將C57雄性隨機分在以下處理中：AVN246-HCl(2mg/kg)、鹽水溶媒(0.45％)或利眠寧(10mg/kg)。持續(xù)28天每天給予處理(腹膜內(nèi))處理，并重復(fù)測試動物。通過計算差異評分(預(yù)測試后)確定行為變化，并分析這些評分。如表中所示，AVN251-HCl處理顯著地增加了在相互作用區(qū)行進的距離及時間二者，表明本文描述的化合物在社會征服后逆轉(zhuǎn)了社會相互作用行為中的缺陷。實施例時間距離SRX251-HCl35±10(a)22±6(a)CDP0.0±51.0±5鹽水10±10-15±8(a)顯著不同于CDP和鹽水(p<0.05).在測試化合物與未經(jīng)處理的對照(鹽水)和陰性對照利眠寧(CDP)二者之間觀察到了統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異(p<0.05)。CDP(一種標(biāo)準(zhǔn)的抗焦慮藥)沒有效果。結(jié)果證實了在社會相互作用中由慢性從屬引起的缺陷是對本文描述的化合物而不是對抗焦慮藥的響應(yīng)。觀察到AVN246給出了類似結(jié)果，如圖5中所示。在相互作用區(qū)中行進的距離方面，在測試化合物與未經(jīng)處理的對照(鹽水)和陰性對照利眠寧(CDP)之間觀察到了統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異(*,p<0.05)。實施例：在光亮/黑暗穿梭箱中的抗焦慮作用。光亮/黑暗穿梭箱是針對測試化合物的抗焦慮效果的標(biāo)準(zhǔn)且充分表征的分析測定。大鼠自然地避開箱的光亮側(cè)，因為其有壓力。與對照相比治療組在光亮側(cè)的時間的增加反映了抗焦慮效果(BourinandHascoet,2003)。在光亮/黑暗穿梭箱中測試之前90分鐘通過經(jīng)口強飼對成年雄性LongEvans大鼠施用AVN251(0.1-2mg/kg)。與溶媒相比，觀察到了響應(yīng)于AVN251的焦慮的劑量依賴性減少。以劑量依賴性方式，在用1或2mg/kgAVN251處理后，測試動物在光亮中消耗顯著更多的時間(**,p<0.01)(圖6A)，而在黑暗中消耗顯著更少的時間(**,p<0.01)(圖6B)，且進行更多的光亮-黑暗進入(圖6C)。實施例：藥代動力學(xué)。本文描述的化合物在口服給藥后快速被吸收。本文描述的化合物穿過血腦屏障，在CNS中達到治療有效濃度。本文描述的化合物可根據(jù)各種各樣的方案給藥，包括但不限于每天一次、每天兩次等。本文描述的化合物在根據(jù)各種方案(包括但不限于每天一次、每天兩次)給藥時在Cmax和AUC方面表現(xiàn)出了劑量相關(guān)增加。例如，對于SRX246，每天兩次給藥顯示出了1.7倍累積和改善的T1/2。實施例：一般合成途徑。允許在遠(yuǎn)端酰胺位點處的合成變化的近端酰胺方法；首先設(shè)定近端酰胺，接著通過平行合成遠(yuǎn)端酰胺多樣性。允許在近端位點處的合成變化的遠(yuǎn)端酰胺方法；首先設(shè)定遠(yuǎn)端酰胺，接著通過平行合成近端酰胺多樣性。下面示出AVN251的合成。所有其它化合物在適當(dāng)選擇原料的情況下以類似方式制備。用于制備本文描述的化合物的另外的細(xì)節(jié)和替代合成法記載在美國專利號7,119,083中，該專利的公開內(nèi)容通過引用以其整體并入本文。本文描述的化合物可以根據(jù)美國專利號7,119,083中記載的方法來配制和施用。另外的細(xì)節(jié)記載在Guillon,-C.D.,等，β丙內(nèi)酰胺作為血管加壓素V1a拮抗劑(AzetidinonesasvasopressinV1aantagonists).BioorgMed-Chem,15(5):2054-80(2007)中?；衔飳嵤├龑嵤├?.(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。將1.0當(dāng)量的(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酸(Evans,美國專利號4,665,171)與1.3當(dāng)量的草酰氯在200mL二氯甲烷中的溶液用催化量的無水二甲基甲酰胺(85μL/毫當(dāng)量乙酸衍生物)處理，導(dǎo)致劇烈氣體逸出。在45分鐘后，所有氣體逸出停止，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，在真空下干燥2小時后得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物。實施例1A.(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯.除了使用(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酸代替(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酸外，實施例1A按照實施例1的程序制備(參見Evans和Sjogren,TetrahedronLett.26:3783(1985))。實施例1B.(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯.每小時用5當(dāng)量的乙酰氯處理(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酸(1g,4.52mmol)(根據(jù)在美國專利號4,665,171中的Evans制備)在20mL無水甲醇中的溶液，總共20當(dāng)量。將得到的溶液攪拌過夜。將蒸發(fā)甲醇后得到的殘余物再溶解于30mLCH2Cl2中，并用50mL的飽和Na2CO3水溶液處理。對有機層進行蒸發(fā)并干燥(MgSO4)以產(chǎn)生呈無色油的標(biāo)題化合物(1.001g,94％)；1HNMR(CDCl3)δ3.37(d,J＝＝18.0Hz,1H),3.69(s,3H),4.13(t,J＝8.3Hz,1H),4.28(d,J＝18.0Hz,1H),4.69(t,J＝8.8Hz,1H),5.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.36-7.42(m,3H)。實施例1C.2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯.將-78℃的(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯(1g,4.25mmol)在10mL無水THF中的溶液用4.68mL(4.68mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在THF中的1M溶液處理。將反應(yīng)混合物在約-70℃下攪拌1小時后，添加MeI(1.59mL,25.51mmol)。在氮雜環(huán)丁酮完全轉(zhuǎn)化時，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)，并分配在EtOA與水之間。按順序用飽和亞硫酸氫鈉水溶液和飽和NaCl水溶液清洗有機層。將得到的有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)以得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(非對映異構(gòu)體的混合物)(1.06g,93％)；1HNMR(CDCl3)δ1.07/1.53(d/d,J＝7.5Hz,3H),3.59/3.74(s/s,3H),3.85/4.48(q/q,J＝7.5Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.60-4.64/4.65-4.69(m/m,1H),4.88-4.92/4.98-5.02(m/m,1H),7.24-7.40(m,5H)。實施例1D.2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)丙酸.在0℃下，向2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯(1g,4.01mmol)在35mLMeOH中的溶液中添加14.3mL(12.04mmol)0.84M的LiOH水溶液。然后，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時。在氮雜環(huán)丁酮完全水解時，通過蒸發(fā)除去MeOH，將粗殘余物溶解于CH2Cl2中，并用飽和NaCl水溶液處理。將得到的有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)以得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(外消旋混合物)(0.906g,96％)；1HNMR(CDCl3)δ1.13/1.57(d/d,J＝7.5Hz,3H),3.75/4.50(q/q,J＝7.5Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.62-4.72(m,1H),4.92-5.03(m,1H),7.32-7.43(m,5H)。實施例1E.2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯將1當(dāng)量的實施例1D和1.3當(dāng)量的草酰氯在200mLCH2Cl2(150mL/g丙酸衍生物)中的溶液用催化量的無水DMF(85μL/mmol丙酸衍生物)處理，導(dǎo)致劇烈氣體逸出。在45分鐘后，所有氣體逸出停止，并在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，在真空下干燥2小時后得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物。實施例2.由活化的酯衍生物形成酰胺的一般程序。N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。用0.68mL(4.74mmol)3-(三氟甲基)芐基胺處理N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.95g,4.64mmol,Advanced-ChemTech)在20mL無水四氫呋喃中的溶液。在完成時(TLC,60:40己烷/乙酸乙酯)，蒸發(fā)混合物，得到的油在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。蒸發(fā)有機層得到2.23g(定量產(chǎn)量)的呈白色固體的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H),2.61(dd,J＝6.5Hz,J＝17.2Hz,1H),2.98(dd,J＝3.7Hz,J＝17.0Hz,1H),4.41(dd,J＝5.9Hz,J＝15.3Hz,1H),4.50-4.57(m,2H),5.15(s,2H),5.96-5.99(m,1H),6.95(s,1H),7.29-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。除了用適當(dāng)?shù)陌被嵫苌锾娲鶱-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯并用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，根據(jù)實施例2的程序制備實施例2A-2C和3-5。實施例2A.N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.0g,12mmol,Advanced-ChemTech)與4-(苯乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)產(chǎn)生5.89g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色油的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。實施例2B.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(4.83g,11.1mmol,Advanced-ChemTech)與3-(三氟甲基)芐基胺)1.63mL(11.4mmol)產(chǎn)生5.41g(98％)的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。實施例2C.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.0g,12mmol,Advanced-ChemTech)與4-(苯乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)產(chǎn)生5.87g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色油的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。實施例3.N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.0g,12mmol,Advanced-ChemTech)與4-(苯乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)產(chǎn)生5.89g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色油的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。實施例4.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(4.83g,11.1mmol,Advanced-ChemTech)與3-(三氟甲基)芐基胺)1.63mL(11.4mmol)產(chǎn)生5.41g(98％)的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。實施例5.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.0g,12mmol,Advanced-ChemTech)與4-(苯乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)產(chǎn)生5.87g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色油的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。實施例5A.N-[(9H-芴-9-基)甲氧羰基]-O-(芐基)-D-絲氨酸叔丁酯.在0℃下，在封閉的燒瓶中用乙酸叔丁酯(3mL)和濃硫酸(40μL)處理在二氯甲烷(8mL)中的N-[(9H-芴-9-基)甲氧羰基]-O-(芐基)-D-絲氨酸(0.710g,1.70mmol)。完成(TLC)時，用二氯甲烷(10mL)和飽和碳酸氫鉀水溶液(15mL)猝滅反應(yīng)。有機層用蒸餾水清洗，并蒸發(fā)。通過快速柱色譜(98:2二氯甲烷/甲醇)純化得到的殘余物，得到呈無色油的標(biāo)題化合物(0.292g,77％)；1HNMR(CDCl3)δ1.44(s,9H)；3.68(dd,J＝2.9Hz,J＝9.3Hz,1H)；3.87(dd,J＝2.9Hz,J＝9.3Hz,1H)；4.22(t,J＝7.1Hz,1H)；4.30-4.60(m,5H)；5.64-5.67(m,1H)；7.25-7.39(m,9H)；7.58-7.61(m,2H)；7.73-7.76(m,2H)。實施例5B.O-(芐基)-D-絲氨酸叔丁酯.用三(2-氨乙基)胺(2.75mL)處理在二氯甲烷(5mL)中的實施例5A(0.620g,1.31mmol)5小時。將得到的混合物用磷酸鹽緩沖液(pH＝5.5)清洗兩次，用飽和碳酸氫鉀水溶液清洗一次，并蒸發(fā)以產(chǎn)生0.329g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1HNMR(CD3OD)δ1.44(s,9H)；3.48(dd,J＝J′＝4.2Hz,1H)；3.61(dd,J＝4.0Hz,J＝9.2Hz,1H)；3.72(dd,J＝4.6Hz,J＝9.2Hz,1H)；4.47(d,J＝12.0Hz,1H)；4.55(d,J＝12.0Hz,1H)；7.26-7.33(m,5H)。實施例6.由羧酸形成酰胺的一般程序。N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.通過順序添加0.46mL(3.21mmol)3-(三氟甲基)芐基胺、0.44g(3.23mmol)1-羥基-7-苯并三唑和0.62g(3.23mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽來處理1g(2.93mmol)N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)在3-4mL二氯甲烷中的溶液。在環(huán)境溫度下至少12小時或直到通過薄層色譜(95:5二氯甲烷/甲醇洗脫液)確定完成后，按順序用飽和碳酸氫鈉水溶液和蒸餾水清洗反應(yīng)混合物。蒸發(fā)有機層得到1.41g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.61(dd,J＝6.5Hz,J＝17.2Hz,1H)；2.98(dd,J＝4.2Hz,J＝17.2Hz,1H)；4.41(dd,J＝5.9Hz,J＝15.3Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；5.10(s,2H)；5.96-6.01(m,1H)；6.91-7.00(m,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.39-7.43(m,2H)；7.48-7.52(m,2H)。除了用適當(dāng)?shù)陌被嵫苌锾娲鶱-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，根據(jù)實施例6的程序來制備實施例7-7H。實施例7.N-芐氧羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯(1.14g,3.37mmol)與0.53mL(3.70mmol,Novabiochem)3-(三氟甲基)芐基胺產(chǎn)生1.67g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例7。實施例7表現(xiàn)出與指定的結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例7A.N-芐氧羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯(1.36g,4.03mmol)與0.746g(4.43mmol)1-環(huán)己基哌嗪產(chǎn)生1.93g(98％)呈灰白色固體的實施例7A；1HNMR(CDCl3)δ1.02-1.12(m,5H)；1.43(s,9H),1.60-1.64(m,1H)；1.80-1.93(m,5H)；2.18-2.52(m,8H)；3.38-3.60(m,4H)；4.20-4.24(m,1H)；5.03-5.13(m,2H)；5.53-5.57(m,1H)；7.28-7.34(m,5H)。實施例7B.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)與0.12mL(2-氟-3-三氟甲基)芐基胺產(chǎn)生0.365g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例7B；1HNMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；2.59(dd,J＝6.5Hz,J＝17.0Hz,1H)；2.95(dd,J＝4.3Hz,J＝17.0Hz,1H)；4.46-4.56(m,3H)；5.11(s,2H)；5.94-5.96(m,1H)；7.15(t,J＝8.0Hz,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.47-7.52(m,2H)。實施例7C.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基芐基]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)與0.094mL(S)-α-甲基芐胺產(chǎn)生0.281g(90％)呈灰白色固體的實施例7C；1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.44(d,J＝7.0Hz,3H)；2.61(dd,J＝7.0Hz,J＝17.0Hz,1H)；2.93(dd,J＝4.0Hz,J＝17.5Hz,1H)；4.50-4.54(m,1H)；5.04-5.14(m,3H)；5.94-5.96(m,1H)；6.76-6.80(m,1H)；7.21-7.37(m,10H)。實施例7D.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基芐基]酰胺。N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)與0.094mL(R)-α-甲基芐胺產(chǎn)生0.281g(90％)呈灰白色固體的實施例7D；1HNMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；1.43(d,J＝6.9Hz,3H)；2.54(dd,J＝7.3Hz,J＝17.2Hz,1H)；2.87(dd,J＝4.1Hz,J＝17.3Hz,1H)；4.46-4.50(m,1H)；4.99-5.15(m,3H)；5.92-5.96(m,1H)；6.78-6.82(m,1H)；7.21-7.33(m,10H)。實施例7E.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸γ-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸γ-叔丁酯(0.303g,0.89mmol,Novabiochem)與0.168g(0.89mmol,)N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)胺產(chǎn)生0.287g(65％)呈灰白色固體的實施例7E；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；2.55(dd,J＝5.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；2.81(dd,J＝7.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；3.10(s,3H)；4.25(d,J＝15.0Hz,1H)；4.80(d,J＝15.5Hz,1H)；5.01-5.13(m,3H)；5.52-5.55(m,1H)；7.25-7.52(m,10H)。實施例7F.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(84mg,0.25mmol)與47mg(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺產(chǎn)生122mg(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例7F。實施例7F表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例7G.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(150mg,0.44mmol)與83mg(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺產(chǎn)生217mg(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例7G。實施例7G表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例7H.N-芐氧羰基-D-谷氨酸α-甲基酯γ-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-谷氨酸α-甲基酯(508mg,1.72mmol)與317mg(1.81mmol)3-(三氟甲基)芐基胺產(chǎn)生662mg(85％)呈灰白色固體的實施例7H。實施例7H表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例8.芐氧羰基胺氫化的一般程序。L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.2.23g(4.64mmol)N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺與鈀(在活性碳上為5％wt.,0.642g)在30mL甲醇中的懸液保持在氫氣氛下，直至通過薄層色譜確定完全轉(zhuǎn)化(95:5二氯甲烷/甲醇洗脫液)。過濾反應(yīng)以除去碳上的鈀，并蒸發(fā)濾液以產(chǎn)生1.52g(96％)呈油的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.42(s,9H)；2.26(brs,2H)；2.63-2.71(m,1H)；2.82-2.87(m,1H)；3.75-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.90(brs,1H)。除了用適當(dāng)?shù)陌被嵫苌锾娲鶱-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺之外，根據(jù)實施例8的程序制備實施例9-13P。實施例9.L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺(5.89g,11.9mmol)產(chǎn)生4.24g(98％)呈灰白色油的實施例9；1HNMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。實施例10.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1.41g,2.93mmol)產(chǎn)生0.973g(96％)呈灰白色油的實施例10；1HNMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J＝7.1Hz,J＝16.8Hz,1H)；2.84(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。實施例11.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(5.41g,10.9mmol)產(chǎn)生3.94g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色油的實施例11；1HNMR(CDCl3):δ1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J＝5.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。實施例12.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺(5.86g,11.50mmol)產(chǎn)生4.28g(99％)呈灰白色油的實施例12；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。實施例13.D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1.667g,3.37mmol)產(chǎn)生1.15g(94％)呈灰白色油的實施例13；1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。實施例13A.L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺(1.93g,3.96mmol)產(chǎn)生1.30g(93％)呈灰白色油的實施例13A；1HNMR(CDCl3)δ1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J＝4.8Hz,J＝8.5Hz,1H)；3.44(t,J＝9.9Hz,2H)；3.56(t,J＝9.9Hz,2H)。實施例13B.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺(0.36g,0.72mmol)產(chǎn)生0.256g(92％)呈灰白色油的實施例13B；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J＝7.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.86(dd,J＝4.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J＝7.8Hz,1H)；7.48(t,J＝7.3Hz,1H)；7.56(t,J＝7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。實施例13C.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基]芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基芐基]酰胺(0.275g,0.65mmol)產(chǎn)生0.17g(90％)呈灰白色油的實施例13C；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；1.47(d,J＝6.9Hz,3H)；1.98(brs,2H)；2.49(dd,J＝7.9Hz,J＝17.7Hz,1H)；2.83(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.69(brs,1H)；4.99-5.10(m,1H)；7.19-7.33(m,5H)；7.65-7.68(m,1H)。實施例13D.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基芐基]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基芐基]酰胺(0.273g,0.64mmol)產(chǎn)生0.187g(定量產(chǎn)量)呈灰白色油的實施例13D；1HNMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；1.46(d,J＝6.9Hz,3H)；1.79(brs,2H)；2.51(dd,J＝7.8Hz,J＝17.5Hz,1H)；2.87(dd,J＝3.6Hz,J＝16.9Hz,1H)；4.19(brs,1H)；4.99-5.11(m,1H)；7.18-7.34(m,5H)；7.86-7.90(m,1H)。實施例13E.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺(0.282g,0.57mmol)產(chǎn)生0.195g(95％)呈灰白色油的實施例13E。實施例13E表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例13F.L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺(5.89g,11.9mmol)產(chǎn)生4.24g(98％)呈灰白色油的實施例13F；1HNMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。實施例13G.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1.41g,2.93mmol)產(chǎn)生0.973g(96％)呈灰白色油的實施例13G；1HNMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J＝7.1Hz,J＝16.8Hz,1H)；2.84(dd,J＝3.6Hz,J＝16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。實施例13H.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(5.41g,10.9mmol)產(chǎn)生3.94g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色油的實施例13H；1HNMR(CDCl3):δ1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J＝5.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。實施例13I.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺(5.86g,11.50mmol)產(chǎn)生4.28g(99％)呈灰白色油的實施例13I；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。實施例13J.D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1.667g,3.37mmol)產(chǎn)生1.15g(94％)呈灰白色油的實施例13J；1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。實施例13K.L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺.N-芐氧羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺(1.93g,3.96mmol)產(chǎn)生1.30g(93％)呈灰白色油的實施例13K；1HNMR(CDCl3)δ1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J＝4.8Hz,J＝8.5Hz,1H)；3.44(t,J＝9.9Hz,2H)；3.56(t,J＝9.9Hz,2H)。實施例13L.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺(0.36g,0.72mmol)產(chǎn)生0.256g(92％)呈灰白色油的實施例13L；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J＝7.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.86(dd,J＝4.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J＝7.8Hz,1H)；7.48(t,J＝7.3Hz,1H)；7.56(t,J＝7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。實施例13M.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺(120mg,0.24mmol)產(chǎn)生91mg(91％)呈灰白色油的實施例13M，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例13N.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺(217mg,0.44mmol)產(chǎn)生158mg(定量產(chǎn)量)的呈灰白色油的實施例13N，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例13O.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺.N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺(0.282g,0.57mmol)產(chǎn)生0.195g(95％)呈灰白色油的實施例13O，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例13P.D-谷氨酸α-甲基酯γ-(3-三氟甲基)芐基酰胺.N-芐氧羰基-D-谷氨酸α-甲基酯γ-(3-三氟甲基)芐基酰胺(764mg,1.69mmol)產(chǎn)生g(516mg,96％)呈灰白色油的實施例13P，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例14.由亞胺和乙酰氯形成2-氮雜環(huán)丁酮的一般程序。步驟1：由氨基酸衍生物形成亞胺的一般程序。按順序用1當(dāng)量的適當(dāng)?shù)娜┖透稍飫?如硫酸鎂或硅膠)處理1當(dāng)量的α-氨基酸酯或酰胺在二氯甲烷中的溶液，干燥劑的量為約2g干燥劑/g起始α-氨基酸酯或酰胺。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)直至按薄層色譜測定到所有反應(yīng)物都被消耗掉。通常該反應(yīng)在1小時內(nèi)完成。然后，將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用二氯甲烷清洗，在減壓下濃縮濾液以得到如在后續(xù)步驟中使用的所希望的亞胺。步驟2：亞胺與乙酰氯的2+2環(huán)加成的一般程序。將亞胺的二氯甲烷溶液(10ml二氯甲烷/1g亞胺)冷卻至0℃。向該冷卻的溶液中添加1.5當(dāng)量的適當(dāng)?shù)陌?通常為三乙胺)，接著滴加1.1當(dāng)量的適當(dāng)?shù)囊阴Ｂ鹊亩燃淄槿芤?，如實施?中所描述的溶液(10mL二氯甲烷/1g適當(dāng)?shù)囊阴Ｂ?。使反應(yīng)混合物經(jīng)1小時溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后通過添加飽和氯化銨水溶液猝滅。所得到的混合物在水與二氯甲烷之間分配。分離層，相繼用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液清洗有機層。通過硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下濃縮。殘余物可直接用于進一步的反應(yīng)，或需要時通過色譜法或通過從適當(dāng)溶劑體系結(jié)晶進行純化。在各情況下，在2+2反應(yīng)后，通過圓二色性/旋光色散(CD/ORD)確認(rèn)β-內(nèi)酰胺的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。舉例來說，可將來自先前合成的(αR,3S,4R)與(αS,3S,4R)β-內(nèi)酰胺平臺立體化學(xué)構(gòu)型的實施例用作CD/ORD標(biāo)準(zhǔn)。實施例15.[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯.利用實施例14的程序，將由4.53g(34.5mmol)甘氨酸叔丁酯和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合以產(chǎn)生5.5g(30％)呈無色晶體的實施例15(重結(jié)晶，氯代正丁烷)；mp194-195℃。實施例16.氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基乙酸酯?；囊话愠绦颉?氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基)乙酸酯在四氫呋喃(0.22M，在氮雜環(huán)丁酮中)中的溶液冷卻至-78℃，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(2.2當(dāng)量)處理。所得到的陰離子用適當(dāng)?shù)孽｛u(1.1當(dāng)量)處理。在氮雜環(huán)丁酮完全轉(zhuǎn)化時，用飽和氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機層按順序用1N的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液清洗。干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)所得到的有機層。殘余物用適當(dāng)?shù)南疵撘?如3:2己烷/乙酸乙酯)通過硅膠色譜法純化。實施例17.2(RS)-(叔丁氧羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸2,2,2-三氯乙酯利用實施例16的程序，用4.2g(20mmol)氯甲酸三氯乙酯酰化9.0g(20mmol)實施例15以得到7.0g(56％)實施例17；mp176-178℃。實施例18.2(RS)-(叔丁氧羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺回流加熱0.20g(0.32mmol)實施例17與52μL(0.36mmol)(3-三氟甲基芐基)胺在THF中的溶液。在完全轉(zhuǎn)化(TLC)時，蒸發(fā)溶劑，并使殘余物重結(jié)晶(氯仿/己烷)以得到0.17g(82％)呈白色固體的實施例18；mp182-184℃。實施例18A.2(RS)-(叔丁氧羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基芐基)酰胺.根據(jù)實施例18的程序，用2-氟-3-(三氟甲基)芐基胺代替(3-三氟甲基芐基)胺，制備實施例18A。得到呈白色固體的實施例18A(140mg,41％)，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例19-25AF根據(jù)實施例14的程序制備，其中在步驟1中使用適當(dāng)?shù)陌被嵫苌锖腿?，并且在步驟2中使用適當(dāng)?shù)囊阴Ｂ取嵤├?9.2(S)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由1.52g(4.39mmol)L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合以得到2.94g橙棕色油，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后，得到2.06g(70％)呈白色固體的實施例19；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.46(dd,J＝11.1Hz,J＝16.3Hz,1H)；3.18(dd,J＝3.8Hz,J＝16.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.45(dd,J＝6.0Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.54(dd,J＝5.3Hz,J＝9.8Hz,1H)；4.58-4.66(m,3H)；4.69-4.75(m,1H)；4.81(dd,J＝3.8Hz,J＝11.1Hz,1H)；6.25(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.14-7.17(m,2H)；7.28-7.46(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。實施例19A.2(S)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用2-(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1A)代替2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯之外，根據(jù)實施例19的方法制備實施例19A。得到呈白色固體的實施例19A(41mg,13％)；1HNMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；3.11(dd,J＝3.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.6Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.02(dd,J＝3.7Hz,J＝10.6Hz,1H)；4.10-4.17(m,1H)；4.24(d,J＝4.9Hz,1H)；4.4652-4.574(dd,J＝5.9Hz,J＝15.1Hz,1H)；4.58-4.76(m,4H)；6.27(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.79(d,J＝15.8Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.63(s,1H)；8.51-8.55(m,1H)。實施例20.2(S)-(叔丁氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由3.94g(10.93mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到5.53g(75％)實施例20；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；1.85-1.96(m,1H)；2.18-2.49(m,3H)；4.14-4.19(m,1H)；4.30(d,J＝4.9Hz,2H)；4.44(dd,J＝6.1Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.56-4.67(m,4H)；4.71-4.75(m,1H)；6.26(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.71(d,J＝15.8Hz,1H)；7.16-7.18(m,2H)；7.27-7.49(m,11H)；7.60(s,1H)；8.08-8.12(m,1H)。實施例21.2(S)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.由4.20g(11.6mmol)L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(50:50己烷/乙酸乙酯)后得到4.37g(55％)實施例21；1HNMR(CDCl3)δ1.34(s,9H)；2.26-2.32(m,1H)；2.46-2.63(m,4H)；2.75-2.89(m,4H)；3.24-3.32(m,1H)；3.49-3.76(m,3H)；4.07-4.13(m,1H)；4.30(d,J＝4.6Hz,1H)；4.22-4.48(m,1H)；4.55-4.61(m,1H)；4.69-4.75(m,1H)；5.04-5.09(m,1H)；6.15(dd,J＝9.3Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.63(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18-7.42(m,15H)。實施例22.2(S)-(叔丁氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺.由2.54g(6.75mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(50:50己烷/乙酸乙酯)后得到3.55g(76％)實施例22；1HNMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；1.96-2.07(m,1H)；2.15-2.44(m,6H)；2.54-2.62(m,2H)；2.69-2.81(m,3H)；3.28-3.34(m,1H)；3.59-3.68(m,1H)；4.08-4.13(m,1H)；4.33-4.44(m,2H)；4.48-4.60(m,2H)；4.67-4.77(m,1H)；6.14(dd,J＝8.9Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.62(d,J＝16.0Hz,1H)；7.16-7.42(m,15H)。實施例23.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由0.973g(2.81mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到1.53g(82％)實施例23；1HNMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；3.10(dd,J＝3.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.7Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.02(dd,J＝3.6Hz,J＝10.6Hz,1H)；4.11-4.17(m,1H)；4.24(d,J＝4.9Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.8Hz,J＝15.1Hz,1H)；4.58-4.67(m,3H)；4.70-4.76(m,1H)；6.27(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.79(d,J＝15.8Hz,1H)；7.25-7.50(m,13H)；7.63(s,1H)；8.50-8.54(m,1H)。實施例23A.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用2-(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1A)代替2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯之外，根據(jù)實施例23的方法制備實施例23A。得到呈白色固體的實施例23A(588mg,49％)；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.47(dd,J＝11.2Hz,J＝16.3Hz,1H)；3.18(dd,J＝3.8Hz,J＝16.3Hz,1H)；4.15(t,J＝8.25,Hz1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.45(dd,J＝6.0Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.52-4.57(m,3H)；4.63(t,J＝9Hz,1H)；4.70(t,J＝8Hz,1H)；4.81(dd,J＝3.8Hz,J＝10.8Hz,1H)；6.25(dd,J＝9.8Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.15-7.17(m,2H)；7.27-7.51(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。實施例24.2(R)-(叔丁氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由1.15g(3.20mmol)D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到1.84g(85％)實施例24；1HNMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；2.23-2.39(m,4H)；3.71-3.75(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.31(d,J＝4.9Hz,1H)；4.44-4.51(m,2H)；4.56-4.68(m,2H)；4.71-4.76(m,1H)；6.26(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.71(d,J＝15.8Hz,1H)；7.25-7.52(m,13H)；7.63(s,1H)；8.25-8.30(m,1H)。實施例25.2(S)-(叔丁氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺.由2.58g(5.94mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(95:5二氯甲烷/甲醇)后得到3.27g(94％)實施例25；1HNMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；1.10-1.18(m,1H)；1.20-1.31(m,2H)；1.38-1.45(m,2H)；1.61-1.66(m,1H)；1.84-1.89(m,2H)；1.95-2.01(m,1H)；2.04-2.14(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.29-2.35(m,1H)；2.85-2.92(m,1H)；3.24-3.32(m,1H)；3.36-3.45(m,2H)；3.80-3.86(m,1H)；4.08(t,J＝8.3Hz,1H)；4.27(d,J＝5.0Hz,1H)；4.31-4.55(m,4H)；4.71(t,J＝8.3Hz,1H)；4.83-4.90(m,1H)；6.18(dd,J＝9.1Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。實施例25A.2(S)-(2-(4-環(huán)己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯.由1.282g(3.63mmol)L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(50:50己烷/乙酸乙酯)后得到1.946g(80％)實施例25A；1HNMR(CDCl3)δ1.15-1.26(m,6H)；1.39(s,9H)；1.55-1.64(m,2H)；1.77-1.83(m,3H)；2.22-2.35(m,2H)；2.40-2.50(m,6H)；2.75-2.79(m,1H)；3.43-3.48(m,1H)；3.56-3.60(m,2H)；3.75-3.79(m,1H)；4.10(t,J＝8.3Hz,1H)；4.31-4.35(m,2H)；4.58(t,J＝8.8Hz,1H)；4.73(t,J＝8.4Hz,1H)；6.17(dd,J＝8.6Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.65(d,J＝16.0Hz,1H)；7.27-7.42(m,10H)。實施例25B.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基芐基)酰胺.由0.256g(0.70mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到0.287g(60％)實施例25B；1HNMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；3.12(dd,J＝4.0Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.20(dd,J＝10.4Hz,J＝17.8Hz,1H)；4.05(dd,J＝3.9Hz,J＝10.4Hz,1H)；4.14(dd,J＝J′＝8.2Hz,1H)；4.25(d,J＝4.9Hz,1H)；4.59-4.67(m,4H)；4.74(t,J＝8.3Hz,1H)；6.36(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.83(d,J＝15.8Hz,1H)；7.02-7.07(m,1H)；7.28-7.55(m,12H)；8.44-8.48(m,1H)。實施例25C.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基芐基]酰胺.由0.167g(0.57mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯[(S)-α-甲基芐基]酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到0.219g(63％)實施例25C；1HNMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；2.97(dd,J＝3.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.15(dd,J＝11.0Hz,J＝17.5Hz,1H)；4.01(dd,J＝3.0Hz,J＝11.0Hz,1H)；4.14(t,J＝8.5Hz,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.57(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.64(t,J＝8.8Hz,1H)；5.07(t,J＝8.5Hz,1H)；5.03-5.09(m,1H)；6.43(dd,J＝9.5Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.83(d,J＝16.0Hz,1H)；7.16-7.20(m,1H)；7.27-7.49(m,14H)；8.07-8.10(m,1H)。實施例25D.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基芐基]酰胺.由0.187g(0.46mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯[(R)-α-甲基芐基]酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到0.25g(64％)實施例25D；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；1.59(d,J＝7.1Hz,3H)；3.10(dd,J＝3.5Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.22(dd,J＝10.9Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.93(dd,J＝3.5Hz,J＝10.8Hz,1H)；4.14(t,J＝8.1Hz,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.58(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.65(t,J＝8.7Hz,1H)；4.74(t,J＝8.2Hz,1H)；5.06-5.14(m,1H)；6.32(dd,J＝9.5Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.74(d,J＝15.8Hz,1H)；7.19-7.43(m,15H)；8.15-8.18(m,1H)。實施例25E.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由0.195g(0.41mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到0.253g(69％)實施例25E；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；2.53(dd,J＝4.0Hz,J＝17.0Hz,1H)；3.06(dd,J＝10.8Hz,J＝16.8Hz,1H)；3.13(s,3H)；4.12(dd,J＝8.0Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.38(d,J＝15.0Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.56(t,J＝6.8Hz,1H)；4.70-4.79(m,2H)；5.27(dd,J＝4.0Hz,J＝11.0Hz,1H)；6.22(dd,J＝9.3Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.73(d,J＝15.8Hz,1H)；7.33-7.45(m,14H)。實施例25F.2(S)-(叔丁氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由1.62g(4.44mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺與α-氯肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到0.708g(22％)實施例25F；1HNMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J＝7.5Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.22(t,J＝7.0Hz,1H)；4.34(d,J＝4.5Hz,1H)；4.45(dd,J＝5.5Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J＝7.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H).實施例25G.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由0.34g(0.98mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基芐基)酰胺與2′-甲氧基肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到0.402g(59％)實施例25G；1HNMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J＝7.5Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.22(t,J＝7.0Hz,1H)；4.34(d,J＝4.5Hz,1H)；4.45(dd,J＝5.5Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J＝7.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。實施例25H.(2R)-(芐氧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯.由0.329g(1.31mmol)O-(芐基)-D-絲氨酸叔丁酯(實施例5B)與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(90:10己烷/乙酸乙酯)后得到0.543g(73％)實施例25H；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；3.56(dd,J＝2.7Hz,J＝9.5Hz,1H)；3.82(dd,J＝4.8Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.11(t,J＝8.3Hz,1H)；4.21-4.29(m,2H)；4.50-4.58(m,3H)；4.71-4.78(m,2H)；6.19(dd,J＝9.1Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.49(d,J＝16.0Hz,1H)；7.07-7.11(m,1H)；7.19-7.40(m,14H)。實施例25I.2(S)-(2-(4-環(huán)己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯.由0.3g(0.88mmol)L-天冬氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(50:50己烷/乙酸乙酯)后得到464mg(80％)呈白色固體的實施例25I。實施例25I表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例25J.3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯甲基氨基羰基]丙酸叔丁酯.由0.307g(0.89mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(實施例20)與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯(實施例1E)化合，在快速柱色譜純化(己烷70％/EtOAc30％)后得到120mg(20％)；1HNMR(CDCl3)δ1.25(s,3H),1.38(s,9H)；3.09(dd,J＝3.0Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.33(dd,J＝12.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；4.01(dd,J＝3.0Hz,J＝11.5Hz,1H)；4.04(dd,J＝3.5Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.42(d,J＝9.0Hz,1H)；4.45-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.75(dd,J＝3.5Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.23(dd,J＝9.0Hz,J＝15.5Hz,1H)；6.78(d,J＝15.5Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)。實施例25K.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙-1-烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由0.289g(0.83mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺與丁烯醛制備的亞胺與2-4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(99:1-CH2Cl2/MeOH)后得到381mg(76％)實施例25K；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H),1.69(dd,J＝2Hz,J＝6.5Hz,3H)；3.08(dd,J＝3.3Hz,J＝17.8Hz,1H)；3.18(dd,J＝11Hz,J＝17.5Hz,1H)；3.94(dd,J＝3.5Hz,J＝11Hz,1H)；4.12(d,J＝5Hz,1H)；4.15(dd,J＝7Hz,J＝8Hz,1H)；4.35(dd,J＝4.8Hz,J＝9.8Hz,1H)；4.44(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.61(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.67-4.75(m,2H)；5.52-5.58(m,1H)；5.92-6.00(m,1H)；7.33-7.60(m,9H)；8.47-8.50(m,1H)。實施例25O.2(S)-(叔丁氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯.由433mg(1.99mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲基酯與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到682mg(64％)實施例25O；1HNMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；2.10-2.26(m,1H)；2.30-2.41(m,3H)；3.66(s,3H)；3.95-3.99(m,1H)；4.16(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；4.38(dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H)；4.55(d,J＝5Hz1H)；4.61(t,J＝9Hz,1H)；4.86(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；6.00(dd,J＝9Hz,J＝16Hz,1H)；6.60(d,J＝16Hz,1H)；7.26-7.43(m,10H)。實施例25M.2(S)-(甲氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯.由428mg(1.97mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲基酯與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到864mg(82％)實施例25M；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；2.12-2.27(m,1H)；2.32-2.55(m,3H)；3.50(s,3H)；3.72(dd,J＝4.6Hz,J＝10.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.34(dd,J＝5Hz,J＝9Hz,1H)；4.50(d,J＝5Hz,1H)；4.60(t,J＝8.9Hz,1H)；4.81-4.86(m,1H)；6.06(dd,J＝9Hz,J＝16Hz,1H)；6.59(d,J＝16Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。實施例25P.2(S)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。由424mg(2.09mmol)L-天冬氨酸γ-叔丁酯α-甲基酯與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在從CH2Cl2/己烷重結(jié)晶后得到923mg(85％)實施例25P；1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；2.77(dd,J＝7.5Hz,J＝16.5Hz,1H)；3.00(dd,J＝7Hz,J＝16.5Hz,1H)；4.16(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；4.41-48(m,2H)；4.55(d,J＝5Hz,1H)；4.60(t,J＝8.8Hz,1H)；4.86(dd,J＝7.5Hz,J＝9Hz,1H)；5.93(dd,J＝9.5Hz,J＝15.5Hz,1H)；6.61(d,J＝15.5Hz,1H)；7.25-7.43(m,10H)。實施例25L.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺.由160mg(0.44mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/EtOAc)后得到166mg(55％)實施例25L。實施例25L表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例25N.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。由120mg(0.22mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/EtOAc)后得到75mg(50％)實施例25N。實施例25N表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例25Q.2(R)-(2-(3-三氟甲基芐基)氨基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。由517mg(1.62mmol)D-谷氨酸α-甲基酯γ-(3-三氟甲基)芐基酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在快速柱色譜純化(50:50己烷/EtOAc)后得到527mg(51％)實施例25Q。實施例25Q表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。根據(jù)本文描述的方法制備以下化合物。實施例A25V(R)-1,2,3,4-四氫-1-萘酰胺25W1-苯基-環(huán)戊酰胺實施例25AF.2(S)-(2-(3-三氟甲基芐基)氨基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯.實施例26.水解叔丁酯的一般程序。在環(huán)境溫度下攪拌叔丁酯衍生物在甲酸中(通常是10mL中1g)的溶液，直至通過薄層色譜(二氯甲烷95％/甲醇5％)不再檢測到酯，通常反應(yīng)時間為3小時左右。在減壓下蒸發(fā)甲酸；所得到的固體殘余物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。蒸發(fā)有機層以得到灰白色固體，其可直接用于進一步反應(yīng)或根據(jù)需要從適當(dāng)溶劑體系中重結(jié)晶。實施例27-34AE根據(jù)實施例26中使用的程序由適當(dāng)?shù)氖宥□ブ苽?。實施?7.2(R,S)-(羧基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例18(0.30g,0.46mmol)以得到0.27g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例27；1HNMR(CDCl3)δ4.17-5.28(m,9H)；6.21-6.29(m,1H),6.68-6.82(m,1H)；7.05-7.75(m,13H)；9.12-9.18(m,1H)。實施例28.2(S)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例19(1.72g,2.59mmol)以得到1.57g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例28；1HNMR(CDCl3)δ2.61(dd,J＝9.3Hz,J＝16.6Hz,1H)；3.09-3.14(m,1H)；4.10-4.13(m,1H)；4.30(d,J＝4.5Hz,1H)；4.39-4.85(m,6H)；6.20(dd,J＝9.6Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.69(d,J＝15.8Hz,1H)；7.12-7.15(m,2H)；7.26-7.50(m,11H)；7.61(s,1H)；8.41-8.45(m,1H)。實施例28A.2(S)-(羧甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例19A(41mg,0.06mmol)以得到38mg(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例28A；1HNMR(CDCl3)δ2.26(d,J＝7Hz,1H)；4.03(t,J＝7Hz,1H)；4.16(t,J＝8Hz,1H)；4.26(d,J＝4.3Hz,1H)；4.46(dd,J＝5.7Hz,J＝15.1,1H)；4.53-4.75(m,5H)；6.25(dd,J＝9.5Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.77(d,J＝15.7Hz,1H)；7.28-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)；8.65-8.69(m,1H)。實施例29.2(S)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例20(4.97g,7.34mmol)以得到4.43g(97％)灰白色固體的實施例29；1HNMR(CDCl3)δ1.92-2.03(m,1H)；2.37-2.51(m,3H)；4.13-4.19(m,1H)；3.32(d,J＝4.9Hz,1H)；4.35-4.39(m,1H)；4.44(dd,J＝5.9Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；4.61-4.67(m,1H)；4.70-4.76(m,1H)；6.24(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18-7.47(m,14H)。實施例30.2(S)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。水解實施例21(1.88g,2.78mmol)以得到1.02g(60％)呈灰白色固體的實施例30；1HNMR(CDCl3)δ2.63(dd,J＝6.0Hz,J＝16.5Hz,1H)；2.75-2.85(m,1H)；3.00(dd,J＝8.2Hz,J＝16.6Hz,1H)；3.13-3.26(m,4H)；3.37-3.56(m,4H)；3.86-4.00(m,1H)；4.05-4.11(m,1H)；4.24(d,J＝5.0Hz,1H)；4.46-4.66(m,1H)；4.65-4.70(m,1H)；5.10-5.15(m,1H)；6.14(dd,J＝9.3Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.71(d,J＝15.9Hz,1H)；7.22-7.41(m,15H)；12.02(s,1H)。實施例31.2(S)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯乙基)]哌嗪酰胺。水解實施例22(0.383g,0.55mmol)以得到0.352g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例31；1HNMR(CDCl3)δ1.93-2.01(m,1H)；2.07-2.36(m,6H)；2.82-2.90(m,1H)；3.00-3.20(m,4H)；3.36-3.54(m,4H)；3.74-3.82(m,1H)；4.06-4.11(m,1H)；4.29(d,J＝4.9Hz,1H)；4.33-4.46(m,2H)；4.50-4.58(m,2H)；4.67-4.72(m,1H)；4.95-5.00(m,1H)；6.18(dd,J＝9.2Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.19-7.42(m,15H)；8.80(brs,1H)。實施例32.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。水解實施例23(1.51g,2.27mmol)以得到1.38g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例32。實施例32A.2(R)-(羧甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例23A(550mg,0.83mmol)以得到479mg(95％)呈灰白色固體的實施例32A。實施例32A表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例33.2(R)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例24(0.604g,0.89mmol)以得到0.554g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例33。實施例34.2(S)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺.水解實施例25(0.537g,0.80mmol)以得到0.492g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例34；1HNMR(CDCl3)δ1.09-1.17(m,1H)；1.22-1.33(m,2H)；1.40-1.47(m,2H)；1.63-1.67(m,1H)；1.85-1.90(m,2H)；1.95-2.00(m,1H)；2.05-2.15(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.30-2.36(m,1H)；2.85-2.93(m,1H)；3.25-3.33(m,1H)；3.36-3.46(m,2H)；3.81-3.87(m,1H)；4.08(t,J＝8.3Hz,1H)；4.28(d,J＝5.0Hz,1H)；4.33-4.56(m,4H)；4.70(t,J＝8.3Hz,1H)；4.83-4.91(m,1H)；6.17(dd,J＝9.1Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.67(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。實施例34A.2(S)-(2-(4-環(huán)己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸.水解實施例25A(0.787g,1.28mmol)以得到0.665g(92％)呈灰白色固體的實施例34A；1HNMR(CDCl3)δ1.05-1.13(m,1H)；1.20-1.40(m,5H)；1.60-1.64(m,1H)；1.79-1.83(m,2H)；2.00-2.05(m,2H)；2.22-2.44(m,3H)；2.67-2.71(m,1H)；2.93-3.01(m,4H)；3.14-3.18(m,1H)；3.38-3.42(m,1H)；3.48-3.52(m,1H)；3.64-3.69(m,1H)；4.06-4.14(m,2H)；4.34-4.43(m,2H)；4.56(t,J＝8.8Hz,1H)；4.73(t,J＝8.4Hz,1H)；6.15(dd,J＝9.1Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.65(d,J＝16.0Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。實施例34B.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基芐基)甲酰胺.水解實施例25B(0.26g,0.38mmol)以得到0.238g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例34B；1HNMR(CDCl3)δ3.27(d,J＝7.2Hz,1H)；4.06(t,J＝7.2Hz,1H)；4.15(t,J＝8.1Hz,1H)；4.27(d,J＝4.8Hz,1H)；4.56-4.76(m,5H)；6.34(dd,J＝9.5Hz,J＝15.7Hz,1H)；6.80(d,J＝15.7Hz,1H)；7.06(t,J＝7.7Hz,1H)；7.31-7.54(m,12H)；8.58(t,J＝5.9Hz,1H)。實施例34C.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基芐基]酰胺水解實施例25C(0.215g,0.35mmol)以得到0.195g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例34C；1HNMR(CDCl3)δ1.56(d,J＝7.0Hz,1H)；3.10(dd,J＝4.5Hz,J＝17.9Hz,1H)；3.18(dd,J＝9.8Hz,J＝17.9Hz,1H)；4.00(dd,J＝4.5Hz,J＝9.7Hz,1H)；4.14(t,J＝8.2Hz,1H)；4.26(d,J＝4.7Hz,1H)；5.02-5.09(m,1H)；6.41(dd,J＝9.4Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.78(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18(t,J＝7.3Hz,1H)；7.26-7.43(m,12H)；8.29(d,J＝8.2Hz,1H)。實施例34D.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基芐基]酰胺.水解實施例25D(0.22g,0.35mmol)以得到0.20g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例34D；1HNMR(CDCl3)δ1.59(d,J＝7.0Hz,1H)；3.25(d,J＝7.0Hz,2H)；3.92(t,J＝7.3Hz,1H)；4.15(t,J＝8.3Hz,1H)；4.26(d,J＝5.0Hz,1H)；4.52(dd,J＝4.8Hz,J＝9.3Hz,1H)；4.65(t,J＝8.8Hz,1H)；4.72(t,J＝8.3Hz,1H)；5.07-5.28(m,1H)；6.29(dd,J＝9.5Hz,J＝15.6Hz,1H)；6.71(d,J＝16.0Hz,1H)；7.20-7.43(m,13H)；8.31(d,J＝8.0Hz,1H)。實施例34E.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例25E(0.253g,0.37mmol)以得到0.232g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例34E；1HNMR(CDCl3)δ3.07-3.15(m,4H)；4.13(t,J＝8.2Hz,1H)；4.30(d,J＝4.9Hz,1H)；4.46-4.78(m,5H)；5.23(dd,J＝4.6Hz,J＝9.7Hz,1H)；6.20(dd,J＝9.4Hz,J＝15.9Hz,1H)；6.73(d,J＝15.9Hz,1H)；7.25-7.43(m,15H)。實施例34F.2(S)-(羧乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例25F(0.707g,0.99mmol)以得到0.648g(99％)呈灰白色固體的實施例34F；1HNMR(CDCl3)δ2.22-2.28(m,2H)；2.49-2.64(m,2H)；4.09(t,J＝8.0Hz,1H)；4.25-4.62(m,6H)；4.87(t,J＝8.0Hz,1H)；6.88(s,1H)；7.25-7.66(m,15H)。實施例34G.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.水解實施例25G(0.268g,0.39mmol)以得到0.242g(98％)呈灰白色固體的實施例34G；1HNMR(CDCl3)δ3.26(d,J＝7.1Hz,1H)；3.79(s,3H)；4.14(t,J＝8.2Hz,1H)；4.25(d,J＝4.5Hz,1H)；4.51(dd,J＝5.9Hz,J＝15.5Hz,1H)；4.53-4.66(m,4H)；6.36(dd,J＝9.4Hz,J＝15.8Hz,1H)；8.88(t,J＝8.2Hz,1H)；6.70(d,J＝15.8Hz,1H)；7.18(d,J＝6.5Hz,1H)；7.25-7.48(m,10H)；7.48(s,1H)；8.66-8.69(m,1H)。實施例34H.(2R)-(芐氧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸.水解實施例25H(0.16g,0.28mmol)以得到0.144g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例34H；1HNMR(CDCl3)δ3.65(dd,J＝4.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；3.82(dd,J＝5.5Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.11(dd,J＝7.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.33(s,2H)；4.50(d,J＝5.0Hz,1H)；4.57(t,J＝9.0Hz,1H)；4.67(dd,J＝4.0Hz,J＝5.0Hz,1H)；4.69(dd,J＝5.0Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.75(t,J＝8.0Hz,1H)；6.17(dd,J＝9.3Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.55(d,J＝16.0Hz,1H)；7.09-7.12(m,2H)；7.19-7.42(m,13H)。實施例34I.2(S)-(2-(4-環(huán)己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸.水解實施例25I(737mg,1.12mmol)以得到640mg(95％)呈灰白色固體的實施例34I。實施例34I表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例34J.3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯甲基氨基羰基]丙酸.利用實施例26的一般程序，水解120mg(0.18mmol)實施例25J以得到108mg(98％)呈灰白色固體的實施例34J；1HNMR(CDCl3)δ1.22(s,3H)；3.25(dd,J＝3.5Hz,J＝18.0Hz,1H)；3.36(dd,J＝10.8Hz,J＝18.2Hz,1H)；4.01(dd,J＝4.0Hz,J＝10.5Hz,1H)；4.05(dd,J＝3.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.33(d,J＝9.0Hz,1H)；4.44-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.73(dd,J＝3.8Hz,J＝8.8Hz,1H)；6.19(dd,J＝9.0Hz,J＝16.0Hz,1H)；6.74(d,J＝16.0Hz,1H)；7.22-7.54(m,13H)；7.65(s,1H)。實施例34K.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.利用實施例26的一般程序，水解160mg(0.27mmol)實施例25K以得到131mg(90％)呈灰白色固體的實施例34K。1HNMR(CDCl3)δ1.69(dd,J＝1Hz,J＝6.5Hz,3H)；3.23(d,J＝7Hz,1H)；3.93(t,J＝7.3Hz,1H)；4.14-4.20(m,3H)；4.29(dd,J＝5Hz,J＝9.5Hz,1H)；4.43(dd,J＝6Hz,J＝15Hz,1H)；4.61(dd,J＝6.5Hz,J＝15Hz,1H)；4.66-4.74(m,2H)；5.50-5.55(m,1H)；5.90-5.98(m,1H)；7.32-7.60(m,9H)；8.60-8.64(m,1H)。實施例34L.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基)酰胺.水解實施例25L(166mg,0.24mmol)以得到152mg(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例34L，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例34M.2(S)-(甲氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸.水解實施例25M(875mg,1.64mmol)以得到757mg(97％)呈灰白色固體的實施例34M，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例34N.2(R)-(羧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基)酰胺.水解實施例25N(38.5mg,0.057mmol)以得到35mg(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例34N，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例34O.2(S)-(叔丁氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸.將實施例25O(97mg,0.18mmol)溶解于甲醇/四氫呋喃(2.5mL/2mL)中，并與氫氧化鋰(0.85mL0.85M水溶液；0.72mmol)在室溫下反應(yīng)6小時。用15mL二氯甲烷稀釋反應(yīng)，并添加鹽酸水溶液(1M)直至水層的pH達到5(如通過標(biāo)準(zhǔn)pH試紙測定)。然后，分離有機層，并蒸發(fā)至干燥，得到84mg(89％)呈灰白色固體的實施例34O，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜.實施例34P.2(S)-(叔丁氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸.根據(jù)用于實施例34O的方法水解實施例25P(200mg,0.39mmol)以得到155mg(88％)呈灰白色固體的實施例34P；其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例34Q.2(R)-(2-(3-三氟甲基芐基)氨基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸.根據(jù)用于實施例34O的方法水解實施例25Q(150mg,0.24mmol)以得到143mg(97％)呈灰白色固體的實施例34Q，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例34R.2(R)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(RS)-2-噻吩基甲基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.由290mg(0.84mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺與肉桂醛制備的亞胺與2-噻吩-乙酰氯化合，在快速柱色譜純化(70:30己烷/乙酸乙酯)后得到42mg(8％)實施例34R，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。根據(jù)本文描述的方法制備以下化合物：實施例A34V(R)-1,2,3,4-四氫-1-萘酰胺34W1-苯基-環(huán)戊酰胺實施例A34Z1-苯基-環(huán)戊-1-基氨基34AA(R)-1-苯乙基-1-氨基除了用實施例27替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺外，在下表中示出的實施例36-42A利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。除了用實施例28替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，在下表中示出的實施例43-86A利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例86B.將實施例63(44mg,0.06mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，并與3-氯過氧苯甲酸(12mg,0.07mmol)反應(yīng)，直至如通過TLC(二氯甲烷94％/甲醇6％，UV檢測)評估到反應(yīng)完全。用亞硫酸鈉水溶液猝滅反應(yīng)，二氯甲烷層用5％碳酸氫鈉水溶液和蒸餾水清洗。蒸發(fā)二氯甲烷層得到呈灰白色固體的實施例86B(35mg,78％)，其表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。除了用實施例30替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，在下表中示出的實施例121-132利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。除了用實施例34I替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，在下表中示出的實施例132A-132B利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例A'132A(2,3-二氯芐基)氨基132B1-苯基環(huán)己基氨基實施例132C2(S)-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺除了用實施例34P替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用1-環(huán)己基-哌嗪替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例132C利用實施例6的程序制備；實施例132C表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。根據(jù)本文描述的方法制備下表所示的化合物。實施例AA'132D1-苯基-環(huán)戊-1-基氨基4-(哌啶基)哌啶基132E1-苯基-環(huán)戊-1-基氨基1-芐基哌啶-4-基氨基132F(R)-1-苯乙基-1-氨基4-(哌啶基)哌啶基除了用實施例32替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，在下表中示出的實施例133-134G利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例A′1334-(哌啶基)哌啶基1344-(2-苯乙基)哌嗪基134A4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基134B4-(吡咯烷基)哌嗪基134C1-芐基哌啶-4-基氨基134D(吡啶-3-基甲基)氨基134E3-(二甲氨基)丙氨基134F3-(S)-(1-芐基吡咯烷-3-基)氨基134G4-[(哌啶基)甲基]哌啶基134H4-(哌啶基)哌啶基N-氧化物實施例134H.除了用實施例110替代實施例133之外，實施例134H利用實施例86B的程序制備。得到的實施例134H(48mg,94％)為灰白色固體，并表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例134I.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羧甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用實施例32A替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺，實施例134I利用實施例6的程序制備，表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。根據(jù)本文描述的方法制備下表所示的化合物：實施例222.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基芐基)甲酰胺.除了用實施例34B替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例222利用實施例6的程序制備；實施例222表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例223.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基芐基]酰胺.除了用實施例34C替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例223利用實施例6的程序制備；實施例223表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例224.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基芐基]酰胺.除了用實施例34D替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺，實施例224利用實施例6的程序制備；實施例224表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例225.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用實施例34E替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例225利用實施例6的程序制備；實施例225表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜；對于C43H48F3N5O5，計算值：C,66.91；H,6.27；N,9.07；實際值：C,66.68；H,6.25；N,9.01。實施例225鹽酸鹽.將實施例225(212.5mg)溶解于30mL無水Et2O中。無水HCl氣體在該溶液中冒氣泡，導(dǎo)致快速形成灰白色沉淀。不再觀察到沉淀形成(大約5分鐘)時，中斷HCl的添加。通過抽吸過濾分離固體，用15mL無水Et2O清洗兩次，并干燥成213.5mg(96％收率)灰白色固體；對于C43H49ClF3N5O5，計算值：C,63.89；H,6.11；N,8.66；-Cl,4.39；實際值：C,63.41；H,5.85；N,8.60；Cl,4.86。實施例225A.2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基芐基]酰胺.除了用實施例34C替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例225A利用實施例6的程序制備。實施例225A表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例225B.2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基芐基]酰胺.除了用實施例34D替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例225B利用實施例6的程序制備；實施例225B表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例225C.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基)酰胺.除了用實施例34L替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例225C利用實施例6的程序制備；實施例225C表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例225D.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基)酰胺.除了用實施例34N替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例225D利用實施例6的程序制備；實施例225D表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。除了用實施例29替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，下表所示的實施例87-120E利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例120F.除了用實施例110替代實施例63，實施例120F用實施例86B的程序制備，以得到灰白色固體(54.5mg,98％)。實施例120F表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例120G.2(S)-(甲氧羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用實施例34M替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，實施例120G利用實施例6的程序制備，表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例35.2(S)-[4-(2-苯乙基)哌嗪基羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用實施例29的羧酸替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(2-苯乙基)哌嗪替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，利用實施例6的程序制備標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3)δ2.21-2.23(m,1H)；2.25-2.45(m,6H)；2.52-2.63(m,3H)；2.72-2.82(m,2H)；3.42-3.48(m,2H)；3.52-3.58(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.26(dd,J＝5.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；4.29(d,J＝5.0Hz,1H)；4.44(dd,J＝6.0Hz,J＝15.0Hz,1H)；4.54(dd,J＝6.2Hz,J＝14.9Hz,1H)；4.61-4.68(m,2H)；4.70-4.75(m,1H)；6.27(dd,J＝9.6Hz,J＝15.8Hz,1H)；6.73(d,J＝15.8Hz,1H)；7.16-7.60(m,19H)；8.07-8.12(m,1H)；FAB+(M+H)+/z794；針對C45H46F3N5O5的元素分析，計算值:C,68.08；H,5.84；N,8.82；實際值：C,67.94；H,5.90；N,8.64。除了用實施例34替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，下表所示的實施例141-171利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例A′141芐氨基142(2-甲基芐基)氨基143(3-甲基芐基)氨基144(4-甲基芐基)氨基145(α-甲基芐基)氨基146N-芐基-N-甲氨基147N-芐基-N-(叔丁基)氨基148N-芐基-N丁氨基149(3,5-二甲基芐基)氨基150(2-苯乙基)氨基151二甲氨基152(3-三氟甲氧基芐基)氨基153(3,4-二氯芐基)氨基154(3,5-二氯芐基)氨基155(2,5-二氯芐基)氨基156(2,3-二氯芐基)氨基157(2-氟-5-三氟甲基芐基)氨基158(4-氟-3-三氟甲基芐基)氨基159(3-氟-5-三氟甲基芐基)氨基160(2-氟-3-三氟甲基芐基)氨基161(4-氯-3-三氟甲基芐基)氨基162茚滿-1-基氨基1634-(2-羥基苯并咪唑-1-基)-哌啶基1643(S)-(叔丁基氨基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基165(3,3-二甲基丁基)氨基1664-羥基-4-苯基哌啶基167(環(huán)己基甲基)氨基168(2-苯氧乙基)氨基1693,4-亞甲基二氧基芐氨基1704-芐基哌啶基171(3-三氟甲基苯基)氨基除了用實施例34A替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，下表所示的實施例172-221R利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。根據(jù)本文描述的方法制備下表所示的化合物。除了用實施例33替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，下表所示的實施例135-140利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例A′1354-(哌啶基)哌啶基1364-(2-苯乙基)哌嗪基1374-丁基哌嗪基1384-異丙基哌嗪基1394-環(huán)己基哌嗪基1404-(環(huán)己基甲基)哌嗪基實施例140A.2(R)-(2-(3-三氟甲基芐基)氨基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺.除了用實施例34Q替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用1-環(huán)己基-哌嗪替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例140A利用實施例6的程序制備，表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。除了用實施例34F替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，下表所示的實施例226-230C利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例A′2264-環(huán)己基哌嗪基2274-(吡咯烷基)哌嗪基227A4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪基227B4-芐基哌嗪基227C4-(3,4-亞甲基二氧基芐基)哌嗪基2284-乙基哌嗪基2294-正丁基哌嗪基2304-異丙基哌嗪基230A1-芐基哌啶-4-基氨基230B4-(2-環(huán)己基乙基)哌嗪基230C4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌嗪基根據(jù)本文描述的方法制備以下化合物：實施例86C.2(S)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用實施例28A替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物并用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例86C利用實施例6的程序制備，表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例231.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用34G替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例231利用實施例6的程序制備，表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。除了用實施例34H替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用適當(dāng)?shù)陌诽娲?-(三氟甲基)芐基胺之外，下表所示的實施例232-233A利用實施例6的程序制備；所有列出的實施例都表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例A′α2324-(哌啶基)哌啶基D232A(3-三氟芐基)氨基D232B4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基D或L232C4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基D或L232D4-環(huán)己基哌嗪基DL232E4-(哌啶基甲基)哌啶基D2334-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基D233A4-[(1-哌啶基)甲基]哌啶酰胺D實施例234.(2RS)-[4-(哌啶基)哌啶基羰基]-2-甲基-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺在-78℃下按順序用氫化鈉(4mg,0.168mmol)和甲基碘(6μL,0.094mmol)處理在四氫呋喃(4mL)中的實施例37(50mg,0.067mmol)。將所得到的混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并蒸發(fā)。所得到的殘余物在二氯甲烷與水之間分配，并蒸發(fā)有機層。所得到的殘余物通過硅膠色譜純化(95:5氯仿/甲醇)，得到28mg(55％)呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；MS(ES+):m/z＝757(M+)。實施例234A.4-(哌啶基)-哌啶基3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯甲基氨基羰基]丙酸除了用實施例34J替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物且用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，利用實施例6的程序制備定量產(chǎn)量的標(biāo)題化合物；MS(m+H)+772。根據(jù)本文描述的方法制備下表所示的化合物。實施例235.2(S)-[[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用實施例63(50mg,0.064mmol)替代N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺之外，實施例235利用實施例8的程序制備，得到40mg(80％)呈灰白色固體的實施例235；實施例235表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例236.(2S)-[(4-環(huán)己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺除了用實施例110(50mg,0.065mmol)替代N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺之外，實施例236利用實施例8的程序制備，得到42mg(84％)呈灰白色固體的實施例236；實施例236表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例236A.(2S)-[(4-環(huán)己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]酰胺.除了用實施例215(76mg,0.10mmol)替代N-芐氧羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺之外，實施例236A利用實施例8的程序制備，得到69mg(90％)呈灰白色固體的實施例236A。實施例236A表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例237.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺.除了用實施例34K替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物并用4-(哌啶基)哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，實施例237利用實施例6的程序制備。實施例237表現(xiàn)出與指定結(jié)構(gòu)一致的1HNMR譜。實施例238.(2S)-(芐基硫代甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基]酰胺.除了用相應(yīng)的芐基保護半胱氨酸類似物替代N-芐氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物并用4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶替代3-(三氟甲基)芐基胺之外，本實施例利用實施例6的程序制備。步驟1.N-叔丁氧羰基-(S)-(芐基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺.N-叔丁氧羰基-(S)-芐基-N-(叔丁氧羰基)-D-半胱氨酸(0.289g,0.93mmol)與4-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶(0.192g,0.98mmol)在二氯甲烷(20mL)中得到0.454g(定量產(chǎn)量)的呈灰白色固體的實施例X。1HNMR(CDCl3)δ0.89-1.15(m,2H)；1.39-1.44(m,16H)；1.54-1.61(m,4H)；1.62-1.71(m,1H)；2.21-2.35(m,5H)；2.49-2.58(m,2H)；2.66-2.74(m,1H)；2.79-2.97(m,1H)；3.67-3.76(m,3H)；4.48-4.51(m,1H)；4.72-4.75(m,1H)；5.41-5.44(m,1H)；7.19-7.34(m,5H)。步驟2.(S)-(芐基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺二鹽酸鹽.N-叔丁氧羰基-(S)-(芐基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺(0.453g,0.93mmol)與乙酰氯(0.78mL,13.80mmol)在無水甲醇(15mL)中反應(yīng)過夜。通過將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.417g,97％)。1HNMR(CD3OD)δ0.94-1.29(m,2H)；1.49-1.57(m,1H)；1.62-1.95(m,10H)；2.65-2.80(m,2H)；2.81-2.97(m,4H)；3.01-3.14(m,2H)；3.50-3.60(m,3H)；3.81-3.92(m,2H)；4.41-4.47(m,2H)；7.25-7.44(m,5H)。步驟3.利用本文描述的一般程序，由(S)-(芐基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺二鹽酸鹽(0.417g,0.90mmol)與肉桂醛在三乙胺(0.26mL,1.87mmol)的存在下制備的亞胺與2-(4(S)-苯基唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)化合，在從二氯甲烷/己烷重結(jié)晶后得到0.484g(76％)呈灰白色固體的實施例238。1HNMR(CDCl3)δ0.89-1.06(m,2H)；1.40-1.44(m,5H)；1.57-1.67(m,6H)；2.25-2.43(m,6H)；2.45-2.59(m,2H)；2.71-2.88(m,2H)；3.55-3.70(m,3H)；4.11-4.17(m,1H)；4.37-4.47(m,2H)；4.54-4.61(m,1H)；4.64-4.69(m,1H)；4.76-4.84(m,2H)；6.05-6.19(m,1H)；6.66-6.71(m,1H)；7.12-7.40(m,15H)。描述以下化合物：實施例R10Ar2nαAA'239PhPh2L1-Ph-環(huán)戊基氨基4-乙基哌嗪-1-基240PhPh2L1-Ph-環(huán)戊基氨基4-芐基哌嗪-1-基241PhPh2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)戊基哌嗪-1-基242Ph3-MeO-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基243Ph3-Cl-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基244Ph3-Cl-Ph2L1-苯基-環(huán)戊-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基245Ph3-F-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基246Ph3-CF3-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基247Ph3-Cl-Ph1DN-甲基-3-CF3-芐氨基4-(1-哌啶基)哌啶-1-基248Ph3-CN-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基249Ph3-NO2-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基250Ph2-Cl-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基2513-Cl-Ph3-Cl-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基252Ph3,5-Cl2-Ph2L(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基253PhPh1L(S)-1-Ph-乙氨基4-(1-哌啶基)哌啶-1-基2563-Cl-PhPh1D(R)-1-Ph-乙氨基4-(1-哌啶基)哌啶-1-基266Ph3-I-Ph1D(R)-1-Ph-乙氨基4-(1-哌啶基)哌啶-1-基描述以下化合物：實施例Ar257苯并苯硫-7-基254呋喃-2-基255噻吩-2-基描述以下化合物：描述以下化合物：實施例Y1RNRaRAr5593-ClH(R)-MeH5944-OHH(R)-MeH5973-NO2H(R)-MeH6003-NH2H(R)-MeH6063-BrH(R)-MeH6333-FH(R)-MeH7783-MeH(R)-MeH623HH(R)-CF3H626HH(S)-CF3H682HHH2-Br677HHH2-F6173-BrMeH3-CF3描述以下化合物：實施例RNRaRAr599MeH3-CF3601H(R)-MeH描述以下化合物：實施例RNRaRAr670MeH3-CF3672H(R)-MeH下表舉例說明了進一步通過利用FAB+來觀察相應(yīng)的(M+H)+母體離子的質(zhì)譜分析表征的所選的化合物。當(dāng)前第1頁1 2 3