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      用于治療神經(jīng)退行性疾病的組合物和方法與流程

      文檔序號(hào):12284369閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

      技術(shù)特征:

      1.一種治療宿主動(dòng)物的亨廷頓病、帕金森病或阿茲海默病的方法,所述方法包括對(duì)所述宿主動(dòng)物施用包含一種或多種選擇性血管加壓素V1a受體拮抗劑的組合物的步驟。

      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中,所述疾病包括選自由攻擊行為、易怒和憤怒及其組合組成的組的神經(jīng)精神癥狀。

      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中,所述拮抗劑中的一種或多種選自下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:

      其中:

      A是羧酸、酯或酰胺;

      B是羧酸、酯或酰胺;或B為醇或硫醇,或其衍生物;

      R1是氫或C1-C6烷基;

      R2是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、甲?;?、烷基羰基或選自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)組成的組中的取代基;其中R8和R8′各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基;或R8和R8′與所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基;并且,其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基以及R8R8′N-(C1-C4烷基);

      R3為任選被取代的氨基、酰氨基、酰基酰氨基或脲基;或R3為連接在氮原子上的含氮雜環(huán)基;并且

      R4為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基。

      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中,所述拮抗劑中的一種或多種選自式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:

      其中:

      A和A’各自獨(dú)立地選自-CO2H,或其酯或酰胺衍生物;

      n為選自0至約3的整數(shù);

      R1為氫或C1-C6烷基;

      R2是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、甲?;⑼榛驶蜻x自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)組成的組中的取代基;其中R8和R8′各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基;或R8和R8′與所連接的氮原子一起形成雜環(huán);并且,其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基以及R8R8′N-(C1-C4烷基);

      R3為任選被取代的氨基、酰氨基、?;0被螂寤?;或R3為連接在氮原子上的含氮雜環(huán)基;并且

      R4為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基。

      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中,所述拮抗劑中的一種或多種選自式(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:

      其中:

      A為-CO2H,或其酯或酰胺衍生物;

      Q為氧;或Q為硫或二硫化物,或其氧化衍生物;

      n為1至3的整數(shù);

      R1、R2、R3和R4如式I中所定義;并且

      R5"選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基以及任選取代的氨基烷基。

      6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,A和A’中之一或兩者為獨(dú)立選擇的式C(O)NHX-的單取代酰氨基,其中X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基),其中各雜環(huán)基獨(dú)立地選擇。

      7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,A和A’中之一或兩者為獨(dú)立選擇的式C(O)NR14X-的單取代酰氨基,其中R14選自羥基、烷基、烷氧基羰基和芐基;并且X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基),其中各雜環(huán)基獨(dú)立地選擇。

      8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,A和A’中之一或兩者為獨(dú)立選擇的連接在氮原子上的任選取代的含氮雜環(huán)的酰胺;示例性含氮雜環(huán)包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,2-嗪基、1,3-嗪基、嗎啉基、二唑烷基及噻二唑烷基;其中每個(gè)任選被取代,這樣的任選取代基包括本文所定義的基團(tuán)R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。

      9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,A具有下式:

      其中,RN為氫或任選取代的烷基或形成酰胺前藥的基團(tuán);Ra為氫或任選取代的烷基;并且RAr為氫或一個(gè)或多個(gè)芳基取代基。

      10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,A和A’中之一或兩者為式C(O)NR14X的雙取代酰氨基,其中,R14選自羥基、烷基、烷氧基羰基和芐基;并且,X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基),其中,各雜環(huán)基獨(dú)立選擇。

      11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,A和A’中之一或兩者為連接在氮原子上的任選取代的含氮雜環(huán)的酰胺,示例性含氮雜環(huán)包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,2-嗪基、1,3-嗪基、嗎啉基、二唑烷基及噻二唑烷基;其中,每個(gè)任選被取代,這樣的任選取代基包括本文所定義的基團(tuán)R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基);根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中,A為吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基,其中每個(gè)任選被取代,并且連接在氮原子上。

      12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,A和A’中之一或兩者為取代的哌啶或哌嗪的酰胺,哌啶或哌嗪上的取代基包括雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳烷基,示例性的哌啶和哌嗪包括下式:

      13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中,Q為氧或硫;前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中R”為任選取代的芳烷基;前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中A為取代的哌啶或哌嗪的酰胺。

      14.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法,其中n為1或2。

      15.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法,其中R2為氫或烷基。

      16.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法,其中,R1為氫。

      17.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法,其中,R3具有下式:

      其中,R10、R11和R12如本文所定義。

      18.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法,其中R3具有下式:

      其中,R10和R11如本文所定義。

      19.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法,其中R4具有下式:

      其中,Y為吸電子基團(tuán),如鹵素,且Y1為氫或一個(gè)或多個(gè)芳基取代基,例如但不限于鹵素、羥基、氨基、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基等;應(yīng)理解的是,所述式中的雙鍵可以全部或大體上全部為(E)型,全部或大體上全部為(Z)型或它們的混合物;前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述式中的雙鍵全部或大體上全部為(E)型。

      20.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中,R5"為任選取代的芳基(C2-C4烷基);前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中R5"為任選取代的芳基(C1-C2烷基);前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中R5"為任選取代的芐基;前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中R5"為任選取代的烷基。

      21.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法,其中,至少一種化合物選自由SRX228、SRX246、SRX251、SRX296和SRX576及其組合組成的組。

      22.一種適于或能夠治療宿主動(dòng)物的神經(jīng)退行性疾病或病癥例如HD、AD或PD的藥物組合物,所述組合物包含一種或多種權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的化合物以及任選地一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑,或其組合。

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