細(xì)胞內(nèi)鈣濃度控制重要的生命過程，例如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑、激素及神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、基因表現(xiàn)及細(xì)胞分裂。對(duì)鈣穿過細(xì)胞膜流入的控制是部分地由稱為電壓閘控鈣信道(VOC)的跨膜蛋白家族調(diào)控。其是藉由跨越膜的電位差變化來活化且已基于生物物理學(xué)及藥理學(xué)考慮進(jìn)一步分成不同亞型：Cav1.x(L型為長效)、Cav2.x(N型、P/Q型及R型；N為神經(jīng)元，P為浦肯野細(xì)胞(Purkinje cell)，Q(在P后)及R為保留或抗性)及Cav3.x(T型為瞬時(shí))。L、N、P及Q型通道在較正的電位下活化(高電壓活化)且展示不同的動(dòng)力學(xué)及電壓依賴性質(zhì)。T型類別(或“低電壓活化”)的特征在于快速失活(瞬時(shí))及較少傳導(dǎo)(很少)，且是由三個(gè)因主要孔形成α1亞單位不同所致的成元構(gòu)成：Cav3.1(α1G)、Cav3.2(α1H)及Cav3.3(α1I)。

幾乎所有的“可興奮”細(xì)胞(例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、周圍神經(jīng)細(xì)胞及肌肉細(xì)胞的神經(jīng)元，包括骨骼肌、心肌以及靜脈及動(dòng)脈平滑肌的那些)具有電壓依賴性鈣信道。因此，鈣T通道與多種人類疾病及病癥相關(guān)，例如尤其癲癇、疼痛、神經(jīng)病性疼痛、睡眠病癥、睡眠障礙、精神分裂癥、自發(fā)性震顫、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、神經(jīng)退化病癥、抑郁癥、焦慮、精神病、自閉癥、藥物成癮、高血壓、心律不整、心臟傳導(dǎo)阻滯、癌癥、糖尿病、不育癥及性功能障礙(Bourinet,E.；Alloui,A.；Monteil,A.；Barrere,C.；Couette,B.；Poirot,O.；Pages,A.；McRory,J.；Snutch,T.P.；Eschalier,A.；Nargeot,J.,EMBO J 2005,24(2),315-324；Flatters,S.J.L.,Drugs Fut.2005,30(6),573-580；Giordanetto,F.；Knerr,L.；Wallberg,A.,Expert Opin Ther Pat 2011,21(1),85-101；Huguenard,J.R.；Prince,D.A.,J Neurosci 1994,14(9),5485-502；Lory,P.；Mezghrani,A.,IDrugs 2010,13(7),467-71；McGivern,J.G.,Drug Discov Today 2006,11(5-6),245-53；Uslaner,J.M.；Vardigan,J.D.；Drott,J.M.；Uebele,V.N.；Renger,J.J.；Lee,A.；Li,Z.；Le,A.D.；Hutson,P.H.,Biol Psychiatry 2010,68(8),712-8；Wildburger,N.C.；Lin-Ye,A.；Baird,M.A.；Lei,D.；Bao,J.,Mol Neurodegener 2009,4,44)。

在腦中，T型鈣通道為調(diào)控中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)二者中的神經(jīng)元興奮性及爆發(fā)式放電所必需(Lambert,R.C.；Bessaih,T.；Crunelli,V.；Leresche,N.,Pflugers Arch 2014,466(3),415-23。)。其與在腦中發(fā)生異常振蕩活動(dòng)的疾病或病癥以及存在具體而言經(jīng)由丘腦的異常活動(dòng)偶合的疾病或病癥相關(guān)。其尤其與數(shù)量漸增的神經(jīng)病癥(例如癲癇病癥及神經(jīng)病性疼痛)相關(guān)。

T型鈣通道在調(diào)控正常生理?xiàng)l件下、例如睡眠節(jié)律期間的神經(jīng)元放電模式方面起作用(Anderson,M.P.；Mochizuki,T.；Xie,J.；Fischler,W.；Manger,J.P.；Talley,E.M.；Scammell,T.E.；Tonegawa,S.,Proc Natl Acad Sci U S A 2005,102(5),1743-8；Destexhe,A.；Contreras,D.；Sejnowski,T.J.；Steriade,M.,J Neurophysiol 1994,72(2),803-18；Lee,J.；Kim,D.；Shin,H.S.,Proc Natl Acad Sci U S A 2004,101(52),18195-9；Steriade,M.,Trends Neurosci 2005,28(6),317-24。)。然而，T型鈣通道亦參與病理生理學(xué)病況，例如癲癇、自閉癥、高血壓、心房纖維性顫動(dòng)、先天性心臟衰竭、疼痛、精神病及癌癥(關(guān)于綜述，參見Iftinca,M.C.,J Med Life 2011,4(2),126-38)。

T型鈣通道是人類及動(dòng)物的特發(fā)性廣泛性發(fā)作的發(fā)展中的重要作用者(Cheong,E.；Shin,H.S.,Pflugers Arch 2014,466(4),719-34；Khosravani,H.；Zamponi,G.W.,Physiol Rev 2006,86(3),941-66；Zamponi,G.W.；Lory,P.；Perez-Reyes,E.,Pflugers Arch 2010,460(2),395-403)。在動(dòng)物中，敲除Cav3.1鈣通道保護(hù)小鼠免于失神性發(fā)作(Kim,D.；Song,I.；Keum,S.；Lee,T.；Jeong,M.J.；Kim,S.S.；McEnery,M.W.；Shin,H.S.,Neuron2001,31(1),35-45；Song,I.；Kim,D.；Choi,S.；Sun,M.；Kim,Y.；Shin,H.S.,J Neurosci 2004,24(22),5249-57)。在大鼠失神性癲癇(GAERS或WAG/Rij)模型中，已報(bào)導(dǎo)與正常大鼠品是相比Cav3.2基因的功能突變?cè)黾?Powell,K.L.；Cain,S.M.；Ng,C.；Sirdesai,S.；David,L.S.；Kyi,M.；Garcia,E.；Tyson,J.R.；Reid,C.A.；Bahlo,M.；Foote,S.J.；Snutch,T.P.；O'Brien,T.J.,J Neurosci 2009,29(2),371-80)，以及Cav3.1及Cav3.2mRNA量升高及T型鈣電流振幅增加(Broicher,T.；Kanyshkova,T.；Meuth,P.；Pape,H.C.；Budde,T.,Mol Cell Neurosci 2008,39(3),384-99；Talley,E.M.；Solorzano,G.；Depaulis,A.；Perez-Reyes,E.；Bayliss,D.A.,Brain Res Mol Brain Res2000,75(1),159-65；Tsakiridou,E.；Bertollini,L.；de Curtis,M.；Avanzini,G.；Pape,H.C.,J Neurosci 1995,15(4),3110-7；Powell,K.L.；Cain,S.M.；Ng,C.；Sirdesai,S.；David,L.S.；Kyi,M.；Garcia,E.；Tyson,J.R.；Reid,C.A.；Bahlo,M.；Foote,S.J.；Snutch,T.P.；O'Brien,T.J.,J Neurosci 2009,29(2),371-80)。在人類中，在患有兒童期失神性及其他形式的特發(fā)性廣泛性癲癇的患者中的Cav3.2通道中已闡述突變的數(shù)量(Heron,S.E.；Khosravani,H.；Varela,D.；Bladen,C.；Williams,T.C.；Newman,M.R.；Scheffer,I.E.；Berkovic,S.F.；Mulley,J.C.；Zamponi,G.W.,Ann Neurol 2007,62(6),560-8；Khosravani,H.；Zamponi,G.W.,Physiol Rev 2006,86(3),941-66；Zamponi,G.W.；Lory,P.；Perez-Reyes,E.,Pflugers Arch 2010,460(2),395-403)。預(yù)測那些突變會(huì)使功能增加及鈣電流增加，或可觸發(fā)興奮性與抑制性神經(jīng)元組件之間的平衡變化。作為直接結(jié)果，其可使展現(xiàn)此反彈式爆發(fā)的神經(jīng)元中的尖峰性能增加，由此導(dǎo)致癲癇樣放電的產(chǎn)生。

在另一類型的癲癇(即顳葉癲癇)中，已顯示在匹羅卡品(pilocarpine)嚙齒類動(dòng)物模型中T型鈣電流在癲癇連續(xù)狀態(tài)后上調(diào)，且表明此通道在神經(jīng)元放電模式(周期性爆發(fā)式放電)的長效改質(zhì)及對(duì)SE后癲癇性病況的發(fā)展及表現(xiàn)的潛在貢獻(xiàn)方面的作用(Yaari,Y.；Yue,C.；Su,H.,J Physiol 2007,580(Pt.2),435-50；Becker,A.J.；Pitsch,J.；Sochivko,D.；Opitz,T.；Staniek,M.；Chen,C.C.；Campbell,K.P.；Schoch,S.；Yaari,Y.；Beck,H.,J Neurosci 2008,28(49),13341-53；Graef,J.D.；Nordskog,B.K.；Wiggins,W.F.；Godwin,D.W.,J Neurosci 2009,29(14),4430-41；Su,H.；Sochivko,D.；Becker,A.；Chen,J.；Jiang,Y.；Yaari,Y.；Beck,H.,J Neurosci 2002,22(9),3645-55)。

增加的T型鈣通道活性與神經(jīng)病性及發(fā)炎性疼痛狀態(tài)相關(guān)(關(guān)于綜述，參見Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Br J Pharmacol 2011,163(3),484-95)。當(dāng)疼痛感受器處于增加的反應(yīng)性狀態(tài)時(shí)，其通常對(duì)正常感覺性刺激(如同疼痛(異常疼痛))及對(duì)輕度疼痛刺激(如同其為急性疼痛(痛覺過敏))有反應(yīng)。該等改變的疼痛反應(yīng)的電生理學(xué)解答包括降低的活化臨限值、因應(yīng)超過臨限值的刺激增加的放電頻率及自發(fā)放電(Coderre,T.J.；Katz,J.；Vaccarino,A.L.；Melzack,R.,Pain1993,52(3),259-85；Bhave,G.；Gereau,R.W.t.,J Neurobiol 2004,61(1),88-106)。T型鈣通道在疼痛感受器、脊髓背角及丘腦神經(jīng)元中大量表現(xiàn)(Talley,E.M.；Cribbs,L.L.；Lee,J.H.；Daud,A.；Perez-Reyes,E.；Bayliss,D.A.,J Neurosci 1999,19(6),1895-911)，且在動(dòng)物及人類中增加的T型通道活性與神經(jīng)病性及發(fā)炎性疼痛狀態(tài)相關(guān)(Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Channels(Austin)2007,1(4),238-45；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Joksovic,P.M.；Lee,W.；Nelson,M.T.；Naik,A.K.；Su,P.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurophysiol 2008,99(6),3151-6)。在表現(xiàn)T通道的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)細(xì)胞中，T通道可能在減小動(dòng)作電位放電的臨限值方面起作用(Nelson,M.T.；Todorovic,S.M.；Perez-Reyes,E.,Curr Pharm Des 2006,12(18),2189-97；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16)。T型鈣信道將起周圍疼痛信號(hào)的放大器作用。該等信道的功能在DRG神經(jīng)元中的藥理學(xué)及分子下調(diào)支持以下觀點(diǎn)：T通道有助于與周圍軸突損傷相關(guān)的慢性疼痛(Bourinet,E.；Alloui,A.；Monteil,A.；Barrere,C.；Couette,B.；Poirot,O.；Pages,A.；McRory,J.；Snutch,T.P.；Eschalier,A.；Nargeot,J.,EMBO J 2005,24(2),315-24；Wen,X.J.；Li,Z.J.；Chen,Z.X.；Fang,Z.Y.；Yang,C.X.；Li,H.；Zeng,Y.M.,Acta Pharmacol Sin 2006,27(12),1547-52)(或關(guān)于綜述，參見(Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,Cell Calcium 2006,40(2),197-203))。

另外，T型鈣通道活性在糖尿病性神經(jīng)病變期間上調(diào)(Hall,K.E.；Sima,A.A.；Wiley,J.W.,J Physiol 1995,486(2),313-22；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16)。在大鼠中，在活體內(nèi)選擇性敲低DRG Cav3.2電流已有效地逆轉(zhuǎn)STZ引起的糖尿病性神經(jīng)病變中的機(jī)械及熱痛覺過敏(Messinger,R.B.；Naik,A.K.；Jagodic,M.M.；Nelson,M.T.；Lee,W.Y.；Choe,W.J.；Orestes,P.；Latham,J.R.；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Pain 2009,145(1-2),184-95)。此外，在另一疼痛糖尿病性神經(jīng)病變、瘦素缺陷性ob/ob小鼠模型中，已報(bào)導(dǎo)DRG組織均質(zhì)物中Cav3.2T通道m(xù)RNA的顯著上調(diào)及傷害感受性DRG細(xì)胞中Cav3.2T電流的同步上調(diào)(Latham,J.R.；Pathirathna,S.；Jagodic,M.M.；Choe,W.J.；Levin,M.E.；Nelson,M.T.；Lee,W.Y.；Krishnan,K.；Covey,D.F.；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Diabetes 2009,58(11),2656-65)。在人類中，來自患有神經(jīng)性疼痛的患者的丘腦內(nèi)側(cè)的細(xì)胞外記錄已顯示可至少導(dǎo)致持續(xù)性疼痛的LTS介導(dǎo)的爆發(fā)異常(Jeanmonod,D.；Magnin,M.；Morel,A.,Brain 1996,119(2),363-75)。

已顯示CNS中的T型鈣(Ca)通道與重復(fù)性爆發(fā)式放電或神經(jīng)元振蕩密切相關(guān)(Llinas,R.；Yarom,Y.,J Physiol 1986,376,163-82；Gutnick,M.J.；Yarom,Y.,J Neurosci Methods 1989,28(1-2),93-9；Iftinca,M.C.；Zamponi,G.W.,Trends Pharmacol Sci 2009,30(1),32-40)。震顫是常見的無意運(yùn)動(dòng)，且其與多種神經(jīng)疾病或病理性病況(例如自發(fā)性震顫(ET)及帕金森氏病(PD)及其相關(guān)病癥)相關(guān)。由于震顫相關(guān)的神經(jīng)元活動(dòng)可能與CNS中的重復(fù)或振蕩活動(dòng)密切相關(guān)，故控制T型Ca通道可具有治療效應(yīng)。以下內(nèi)容支持此假說：在涉及病理生理學(xué)機(jī)制的區(qū)域中T型鈣信道的神經(jīng)解剖學(xué)及菜單現(xiàn)是駱駝蓬堿(harmaline)誘導(dǎo)的震顫(嚙齒類動(dòng)物的ET藥理學(xué)模型)的基礎(chǔ)(Llinas,R.；Yarom,Y.,J Physiol 1986,376,163-82；Cavelier,P.；Lohof,A.M.；Lonchamp,E.；Beekenkamp,H.；Mariani,J.；Bossu,J.L.,Neuroreport 2008,19(3),299-303)。此外，涉及選擇性敲低Cav3.1基因或缺乏Cav3.1基因的小鼠的動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示Cav3.1信道在ET中起特定作用(Park,Y.G.；Park,H.Y.；Lee,C.J.；Choi,S.；Jo,S.；Choi,H.；Kim,Y.H.；Shin,H.S.；Llinas,R.R.；Kim,D.,Proc Natl Acad Sci U S A 2010,107(23),10731-6)。另一方面，T型鈣通道的另一同種型(Cav3.2及Cav3.3)在此病理中的作用未知但無法排除(Miwa,H.；Kondo,T.,Cerebellum 2011,10(3),563-9)。

在帕金森氏病(PD)患者中，已顯示丘腦下核的深度腦刺激可有效地治療帕金森氏癥(parkinsonian)癥狀，此指示此區(qū)域在PD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。在患者中以及在PD動(dòng)物模型中，此區(qū)域似乎具有異常放電模式且爆發(fā)式放電模式增加。且已顯示此爆發(fā)式放電模式涉及T型Ca²⁺通道(關(guān)于綜述，參見Yang,Y.C.；Tai,C.H.；Pan,M.K.；Kuo,C.C.,Pflugers Arch 2014,466(4),747-55)。

本發(fā)明化合物是強(qiáng)效的鈣T通道阻斷劑，且因此可用于預(yù)防或治療涉及鈣T通道的疾病或病癥。

1)本發(fā)明的第一方面是關(guān)于新穎式(I)化合物

其中

X代表環(huán)碳或環(huán)氮原子；

·R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基]；

經(jīng)氰基或(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代的(C_2-4)烷基；[具體而言該基團(tuán)是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_1-3)氟烷氧基[具體而言三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基]；

五氟-硫烷基；

(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代，或經(jīng)兩個(gè)氟取代基及一個(gè)選自(C_1-3)烷基(尤其甲基)及氰基的取代基三取代；且

·連接體L¹代表直接鍵、(C_1-2)亞烷基、氧或(C_1-2)亞烷基-氧基(其經(jīng)由氧原子附接至分子的其余部分)；[具體而言該基團(tuán)(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-是環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-氰基-3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-甲氧基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基；或其是環(huán)丙基-甲基；或其是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或其是環(huán)丙基-甲氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；

5元或6元雜芳基，其獨(dú)立地視情況經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；[具體而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；

-NR¹¹R¹²，其中

·R¹¹及R¹²獨(dú)立地代表氫、(C_1-3)烷基、(C_2-3)氟烷基、(C_3-6)環(huán)烷基、經(jīng)氟單取代或二取代的(C_3-6)環(huán)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-3)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷基[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；

·或R¹¹及R¹²與其所附接的氮原子一起形成視情況經(jīng)氟單取代或二取代的4至6元環(huán)；2-氧代基-吡咯啶基；或嗎啉基[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是氮雜環(huán)丁基、3-氟-氮雜環(huán)丁基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基或2-氧代基-吡咯啶基]；

且(R⁴)_n代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)、(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]；

·或R¹與(R⁴)_n一起形成稠合至苯基/吡啶環(huán)的非芳香族5元或6元環(huán)；其中該5元或6元環(huán)視情況含有一或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧及氮的雜原子；其中該稠合5元或6元非芳香族環(huán)獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)氧代基或(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)二取代；或經(jīng)二取代、三取代或四取代，其中一個(gè)取代基是氧代基且其余部分是(C_1-3)烷基(尤其甲基)；[具體而言該稠合至苯基/吡啶環(huán)的非芳香族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成選自以下的基團(tuán)：2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基或3-甲基苯并二氫吡喃-7-基]；

·或R¹與(R⁴)_n一起形成稠合至苯基/吡啶環(huán)的芳香族5元或6元環(huán)；其中該5元或6元環(huán)視情況含有一或兩個(gè)選自氮的雜原子，其中該稠合5元或6元芳香族環(huán)獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-3)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丁基)、(C₁)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環(huán)的芳香族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成選自以下的基團(tuán)：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；

·或R¹代表甲基或鹵素(尤其氟)；且(R⁴)_n代表一個(gè)選自(C_1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)的取代基，該取代基在-CH₂-CO-NH-基團(tuán)的附接點(diǎn)的鄰位或間位附接至苯基/吡啶基環(huán)；

Y代表環(huán)碳或環(huán)氮原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C_3-6)環(huán)烷基-氧基(尤其環(huán)丙基-氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素；氰基；或-NR²¹R²²，其中R²¹及R²²獨(dú)立地代表氫或(C_1-3)烷基(尤其二甲基氨基)，或R²¹及R²²與其所附接的氮原子一起形成視情況經(jīng)氟單取代或二取代的4至6元環(huán)或嗎啉基(尤其氮雜環(huán)丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基)；

且

(R⁵)_m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即m代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基；較佳地(R⁵)_m不存在]。

式(I)化合物可含有一或多個(gè)立體異構(gòu)或不對(duì)稱中心，例如一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。因此，式I化合物可以立體異構(gòu)物的混合物或較佳以純立體異構(gòu)物形式存在?？梢员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式分離立體異構(gòu)物的混合物。

此外，在一些情況下，本發(fā)明化合物可以互變異構(gòu)物形式存在。涵蓋任何該互變異構(gòu)物形式。舉例而言，應(yīng)充分理解，倘若具有游離化合價(jià)的環(huán)氮上的苯并咪唑部分未經(jīng)取代，則該苯并咪唑部分代表互變異構(gòu)物形式。因此，苯并咪唑部分的其他取代基可在橋頭原子的鄰位附接(即在位置4及/或7附接)，及/或在橋頭原子的間位附接(即在位置5及/或6附接)。應(yīng)理解，認(rèn)為兩個(gè)鄰位與兩個(gè)間位各自是等效的。舉例而言，應(yīng)理解基團(tuán)4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基代表與7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基及4-甲基-3H-苯并咪唑-2-基及7-甲基-3H-苯并咪唑-2-基相同的基團(tuán)。

本發(fā)明亦包括經(jīng)同位素標(biāo)記、尤其經(jīng)²H(氘)標(biāo)記的如實(shí)施例1)至29)的式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，只是一或多個(gè)原子各自已經(jīng)原子序數(shù)相同但原子質(zhì)量與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子替代。經(jīng)同位素標(biāo)記、尤其經(jīng)²H(氘)標(biāo)記的式(I)化合物及其鹽在本發(fā)明的范疇內(nèi)。用較重同位素²H(氘)取代氫可使得代謝穩(wěn)定性提高，從而使得(例如)活體內(nèi)半衰期延長或劑量要求降低，或可使得對(duì)細(xì)胞色素P450酶的抑制降低，從而使得(例如)安全特性得到改良。在本發(fā)明的一實(shí)施例中，式(I)化合物未經(jīng)同位素標(biāo)記，或其僅經(jīng)一或多個(gè)氘原子標(biāo)記。在子實(shí)施例中，式(I)化合物完全未經(jīng)同位素標(biāo)記。經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)化合物可以與下文所述方法類似的方式、但使用適宜試劑或起始材料的適當(dāng)同位素變化形式來制備。

在此專利申請(qǐng)案中，對(duì)取代基或基團(tuán)(例如(R⁴)_n及(R⁵)_m)可使用可變附接鍵。在該情形下其意味著任何該取代基或基團(tuán)皆可附接至可變附接鍵繪制至其中的環(huán)系統(tǒng)的任一碳原子，前提是該碳原子尚未經(jīng)取代。

在此專利申請(qǐng)案中，以虛線繪制的鍵顯示所繪制基團(tuán)的附接點(diǎn)。例如，下文所繪制的基團(tuán)

是1H-吡唑-1,3-二基。

在化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病及諸如此類是以復(fù)數(shù)形式使用時(shí)，此亦欲指單一化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病或諸如此類。

若適宜且方便，則對(duì)如實(shí)施例1)至31)的式(I)化合物的任何提及皆應(yīng)理解為亦提及該等化合物的鹽(且尤其醫(yī)藥上可接受的鹽)。

術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”是指保留目標(biāo)化合物的期望生物活性且展現(xiàn)最小不期望毒物學(xué)效應(yīng)的鹽。該等鹽包括無機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽，此端視目標(biāo)化合物中堿性及/或酸性基團(tuán)的存在而定。對(duì)于參考文獻(xiàn)，參見例如“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(編輯),Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(編輯),RSC Publishing,2012。

除非另有明確闡釋的定義提供更廣或更窄的定義，否則本文所提供的定義意欲統(tǒng)一適用于如實(shí)施例1)至29)中的任一者所定義的式(I)化合物及經(jīng)適當(dāng)變通后的整個(gè)說明書及申請(qǐng)專利范圍。應(yīng)充分理解，術(shù)語的定義或較佳定義是獨(dú)立于(及加以組合)如本文所定義的任一或所有其他術(shù)語的任一定義或較佳定義來定義且可替代各別術(shù)語。

術(shù)語“鹵素”意指氟、氯、溴或碘，較佳氟或氯，尤其氟。

術(shù)語“氰基”是指基團(tuán)-CN。

術(shù)語“烷基”單獨(dú)或組合使用時(shí)是指含有1至6個(gè)(尤其1至4個(gè))碳原子的飽和直鏈或具支鏈烴基。術(shù)語“(C_x-y)烷基”(x及y各自是整數(shù))是指如前文所定義含有x至y個(gè)碳原子的烷基。在(C_1-y)烷基(或一般而言(C_x-y)烷基)與另一取代基組合使用的情形下，該術(shù)語意指該取代基經(jīng)由(C_1-y)烷基(或分別為(C_x-y)烷基)連接至分子的其余部分。在一些情況下，該基團(tuán)是亦稱為(C_1-y)亞烷基。例如，(C_1-6)烷基含有1至6個(gè)碳原子。(C_1-6)烷基的實(shí)例是(C_1-4)烷基甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基及異丁基以及正戊基及異戊基。較佳者是甲基、乙基、正丙基及異丙基。最佳者是甲基。對(duì)于取代基R¹，(C_2-6)烷基的較佳實(shí)例是異丙基、叔丁基及異丁基；尤其叔丁基。

如用于R¹的經(jīng)氰基或(C_1-3)烷氧基單取代的(C_2-4)烷基的實(shí)例是1-甲氧基-乙基及1-氰基-1-甲基-乙基。

術(shù)語“烷氧基”意指式烷基-O-基團(tuán)，其中術(shù)語烷基具有先前所給定的意義。術(shù)語“(C_x-y)烷氧基”(x及y是整數(shù))是指含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈烷氧基。烷氧基的實(shí)例是(C_1-4)烷氧基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。較佳者是甲氧基。

術(shù)語“氟烷基”是指如前文所定義含有1至3個(gè)碳原子的烷基，其中一或多個(gè)(且可能所有)氫原子已經(jīng)氟替代。術(shù)語“(C_x-y)氟烷基”(x及y各自是整數(shù))是指如前文所定義含有x至y個(gè)碳原子的氟烷基。舉例而言，(C_1-3)氟烷基含有1至3個(gè)碳原子，其中1至7個(gè)氫原子已經(jīng)氟替代。較佳實(shí)例是三氟甲基。(C_2-3)氟烷基的實(shí)例包括2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基(尤其2-氟乙基及2,2,2-三氟乙基)。在(C_1-4)氟烷基的特定情形下，氟烷基含有1至4個(gè)碳原子，其中1至9個(gè)氫原子已經(jīng)氟替代。如用于R¹的(C_1-4)氟烷基的實(shí)例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基；尤其三氟甲基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。

術(shù)語“氟烷氧基”是指如前文所定義含有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，其中一或多個(gè)(且可能所有)氫原子已經(jīng)氟替代。術(shù)語“(C_x-y)氟烷氧基”(x及y各自是整數(shù))是指如前文所定義含有x至y個(gè)碳原子的氟烷氧基。舉例而言，(C_1-3)氟烷氧基含有1至3個(gè)碳原子，其中1至7個(gè)氫原子已經(jīng)氟替代。較佳實(shí)例是三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。如用于R¹的氟烷氧基的代表性實(shí)例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基；尤其2,2,2-三氟乙氧基。如用于R¹的(C_1-3)氟烷氧基的另一實(shí)例是3,3,3-三氟丙氧基。

術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至8個(gè)碳原子的飽和單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)。術(shù)語“(C_x-y)環(huán)烷基”(x及y各自是整數(shù))是指如前文所定義含有x至y個(gè)碳原子的環(huán)烷基。例如，(C_3-6)環(huán)烷基是指含有3至6個(gè)碳原子的飽和單環(huán)碳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基。較佳者是環(huán)丙基。

術(shù)語“(C_3-6)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可視情況含有環(huán)氧原子”是指如前文所定義的單環(huán)環(huán)烷基。此外，該環(huán)烷基的一個(gè)環(huán)碳原子可經(jīng)氧原子替代。對(duì)于取代基R¹，該等基團(tuán)的實(shí)例尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基以及氧雜環(huán)丁-3-基。該等基團(tuán)未經(jīng)取代或如明確定義經(jīng)取代。

術(shù)語“(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-3)烷基”是指如明確定義的(C_3-6)環(huán)烷基，該基團(tuán)經(jīng)由如前文所定義的(C_1-3)亞烷基連接至分子的其余部分。對(duì)于取代基R¹，(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-2)烷基的(C_1-2)亞烷基部分具體而言是亞甲基。

術(shù)語“(C_3-6)環(huán)烷基-氧基”是指如明確定義經(jīng)由氧原子連接至分子的其余部分的(C_3-6)環(huán)烷基。

術(shù)語“(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-2)亞烷基-氧基”是指如明確定義經(jīng)由-(CH₂)_1-2-O-基團(tuán)連接至分子的其余部分的(C_3-6)環(huán)烷基。對(duì)于取代基R¹，(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-2)亞烷基-氧基的-(C_1-2)亞烷基-氧基部分具體而言是-CH₂-O-基團(tuán)。

術(shù)語“(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷氧基”是指如前文所定義經(jīng)由如前文所定義的(C_2-3)烷氧基附接至分子的其余部分的(C_1-3)烷氧基-基團(tuán)。實(shí)例是2-甲氧基-乙氧基。

術(shù)語“(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷基”意指如前文所定義經(jīng)由如前文所定義的(C_2-3)亞烷基附接至分子的其余部分的(C_1-3)烷氧基-基團(tuán)。實(shí)例是2-甲氧基-乙基。

術(shù)語“芳基”單獨(dú)或以組合使用時(shí)意指苯基或萘基，較佳苯基。同樣，伸芳基是如前文所定義具有兩個(gè)與分子的各別其余部分的附接點(diǎn)的芳基。上文所提及的芳基/伸芳基未經(jīng)取代或如明確定義經(jīng)取代。

術(shù)語“雜芳基”單獨(dú)或以組合使用時(shí)意指含有1至最多4個(gè)各自獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的5至10元單環(huán)或二環(huán)芳香族環(huán)。該等雜芳基的實(shí)例是5元雜芳基，例如呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基；6元雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基；及二環(huán)雜芳基，例如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嗒嗪基及咪唑并噻唑基。如用于R¹的雜芳基的實(shí)例尤其是噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基。上文所提及的雜芳基未經(jīng)取代或如明確定義經(jīng)取代。

在兩個(gè)取代基形成視情況含有一或兩個(gè)氮原子的芳香族5元或6元環(huán)且該環(huán)稠合至苯基/吡啶環(huán)的情形下，該等由此形成的二環(huán)雜芳基環(huán)的實(shí)例是吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基及喹啉基。上文所提及的基團(tuán)在環(huán)的苯基/吡啶部分上并不攜載其他取代基，而該芳香族5元或6元環(huán)可未經(jīng)取代或如明確定義經(jīng)取代。

在兩個(gè)取代基形成視情況含有一或兩個(gè)雜原子的非芳香族5元或6元環(huán)且該環(huán)稠合至苯基/吡啶環(huán)的情形下，該等由此形成的二環(huán)部分芳香族環(huán)的實(shí)例是2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-吲哚基及2,3-二氫-苯并呋喃基。另一實(shí)例是苯并二氫吡喃烷基。上文所提及的基團(tuán)在環(huán)的苯基/吡啶部分上并不攜載其他取代基，而該非芳香族5元或6元環(huán)可未經(jīng)取代或如明確定義經(jīng)取代。

如用于R¹的-NR¹¹R¹²基團(tuán)的實(shí)例尤其是二取代氨基，其中一個(gè)取代基是甲基或乙基，且另一者是(C_1-3)烷基、(C_2-3)氟烷基、(C_3-6)環(huán)烷基、經(jīng)氟單取代或二取代的(C_3-6)環(huán)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-3)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷基。實(shí)例是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基及(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基。如用于R¹的其中R¹¹及R¹²與其所附接的氮原子一起形成4至6元環(huán)的-NR¹¹R¹²基團(tuán)的實(shí)例尤其是4元及5元環(huán)氮雜環(huán)丁基、3-氟-氮雜環(huán)丁基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基。

如用于R²的-NR²¹R²²基團(tuán)的實(shí)例是二甲基氨基。如用于R²的其中R²¹及R²²與其所附接的氮原子一起形成4至6元環(huán)的-NR²¹R²²基團(tuán)的實(shí)例是3-氟-吡咯啶基。其他實(shí)例是氮雜環(huán)丁基及吡咯啶基。

本發(fā)明的其他實(shí)施例呈現(xiàn)于下文中：

2)第二實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)的化合物，其中

X代表環(huán)碳或環(huán)氮原子；

·R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基]；

經(jīng)氰基或(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代的(C_2-4)烷基；[具體而言該基團(tuán)是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；

五氟-硫烷基；

(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代，或經(jīng)兩個(gè)氟取代基及一個(gè)(C_1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且

·連接體L¹代表直接鍵、(C_1-2)亞烷基、氧或(C_1-2)亞烷基-氧基(其經(jīng)由氧原子附接至分子的其余部分)；[具體而言該基團(tuán)(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-是環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基；或其是環(huán)丙基-甲基；或其是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或其是氧雜環(huán)丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；

5元或6元雜芳基，其獨(dú)立地視情況經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；[具體而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；

-NR¹¹R¹²，其中

·R¹¹及R¹²獨(dú)立地代表氫、(C_1-3)烷基、(C_2-3)氟烷基、(C_3-6)環(huán)烷基、經(jīng)氟單取代或二取代的(C_3-6)環(huán)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-3)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷基[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；

·或R¹¹及R¹²與其所附接的氮原子一起形成視情況經(jīng)氟單取代或二取代的4至6元環(huán)；2-氧代基-吡咯啶基；或嗎啉基[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是氮雜環(huán)丁基、3-氟-氮雜環(huán)丁基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基或2-氧代基-吡咯啶基]；

且(R⁴)_n代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)、(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]；

·或R¹與(R⁴)_n一起形成稠合至苯基/吡啶環(huán)的非芳香族5元或6元環(huán)；其中該5元或6元環(huán)視情況含有一或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧及氮的雜原子；其中該稠合5元或6元非芳香族環(huán)獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)氧代基單取代；或經(jīng)二取代、三取代或四取代，其中一個(gè)取代基是氧代基且其余部分是(C_1-3)烷基(尤其甲基)；[具體而言該稠合至苯基/吡啶環(huán)的非芳香族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成選自以下的基團(tuán)：2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]；

·或R¹與(R⁴)_n一起形成稠合至苯基/吡啶環(huán)的芳香族5元或6元環(huán)；其中該5元或6元環(huán)視情況含有一或兩個(gè)選自氮的雜原子，其中該稠合5元或6元芳香族環(huán)獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-3)烷基(尤其甲基、異丙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丁基)、(C₁)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環(huán)的芳香族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成選自以下的基團(tuán)：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；

·或R¹代表甲基或鹵素(尤其氟)；且(R⁴)_n代表一個(gè)選自(C_1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)的取代基，該取代基在-CH₂-CO-NH-基團(tuán)的附接點(diǎn)的鄰位或間位附接至苯基/吡啶基環(huán)；

Y代表環(huán)碳或環(huán)氮原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C_3-6)環(huán)烷基-氧基(尤其環(huán)丙基-氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素；氰基；或-NR²¹R²²，其中R²¹及R²²獨(dú)立地代表氫或(C_1-3)烷基(尤其二甲基氨基)，或R²¹及R²²與其所附接的氮原子一起形成視情況經(jīng)氟單取代或二取代的4至6元環(huán)或嗎啉基(尤其3-氟-吡咯啶基)；

且

(R⁵)_m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即m代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基；較佳地(R⁵)_m不存在]。

3)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)或2)中任一者的化合物，其中

X代表環(huán)碳原子。

4)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)或2)中任一者的化合物，其中

X代表環(huán)氮原子。

5)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)中任一者的化合物，其中R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基]；

經(jīng)氰基或(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代的(C_2-4)烷基；[具體而言該基團(tuán)是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；

五氟-硫烷基；

(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代，或經(jīng)兩個(gè)氟取代基及一個(gè)(C_1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且

·連接體L¹代表直接鍵、(C_1-2)亞烷基、氧或(C_1-2)亞烷基-氧基(其經(jīng)由氧原子附接至分子的其余部分)；[具體而言該基團(tuán)(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-是環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基；或其是環(huán)丙基-甲基；或其是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或其是氧雜環(huán)丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；

5元或6元雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基；其中該雜芳基獨(dú)立地視情況經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；或

-NR¹¹R¹²，其中

·R¹¹及R¹²獨(dú)立地代表氫、(C_1-3)烷基、(C_2-3)氟烷基、(C_3-6)環(huán)烷基、經(jīng)氟單取代或二取代的(C_3-6)環(huán)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-3)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷基[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；

·或R¹¹及R¹²與其所附接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁基或吡咯啶基環(huán)，二者獨(dú)立地視情況經(jīng)氟單取代或二取代；或2-氧代基-吡咯啶基；[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是氮雜環(huán)丁基、3-氟-氮雜環(huán)丁基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基或2-氧代基-吡咯啶基]；

且(R⁴)_n代表一個(gè)選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0或1)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)、(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]；

·或R¹與(R⁴)_n一起形成非芳香族5元或6元環(huán)，其稠合至苯基/吡啶環(huán)以形成二環(huán)系統(tǒng)；其中該二環(huán)系統(tǒng)選自2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-吲哚基及2,3-二氫-苯并呋喃基；其中該二環(huán)系統(tǒng)的該非芳香族5元或6元環(huán)部分獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)氧代基單取代；或經(jīng)二取代、三取代或四取代，其中一個(gè)取代基是氧代基且其余部分是(C_1-3)烷基(尤其甲基)；[具體而言該二環(huán)系統(tǒng)是選自以下的基團(tuán)：2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基或2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]；

·或R¹與(R⁴)_n一起形成芳香族5元或6元環(huán)，其稠合至苯基/吡啶環(huán)以形成選自以下的二環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基及喹啉基(尤其吲哚基或吲唑基)；其中該芳香族二環(huán)系統(tǒng)的該稠合5元或6元芳香族環(huán)部分獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-3)烷基(尤其甲基、異丙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丁基)、(C₁)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該芳香族二環(huán)系統(tǒng)的該芳香族部分是選自以下的基團(tuán)：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；

·或R¹代表甲基或鹵素(尤其氟)；且(R⁴)_n代表一個(gè)選自(C_1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)的取代基，該取代基在-CH₂-CO-NH-基團(tuán)的附接點(diǎn)的鄰位或間位附接至苯基/吡啶基環(huán)。

6)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)中任一者的化合物，其中R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基]；

經(jīng)氰基或(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代的(C_2-4)烷基；[具體而言該基團(tuán)是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；

五氟-硫烷基；

(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代，或經(jīng)兩個(gè)氟取代基及一個(gè)(C_1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且

·連接體L¹代表直接鍵、(C_1-2)亞烷基、氧或(C_1-2)亞烷基-氧基(其經(jīng)由氧原子附接至分子的其余部分)；[具體而言該基團(tuán)(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-是環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基；或其是環(huán)丙基-甲基；或其是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或其是氧雜環(huán)丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；

5元或6元雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基；其中該雜芳基獨(dú)立地視情況經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；或

-NR¹¹R¹²，其中

·R¹¹及R¹²獨(dú)立地代表(C_1-3)烷基、(C_2-3)氟烷基、(C_3-6)環(huán)烷基、經(jīng)氟單取代或二取代的(C_3-6)環(huán)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-3)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷基[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；

·或R¹¹及R¹²與其所附接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁基或吡咯啶基環(huán)，二者獨(dú)立地視情況經(jīng)氟單取代或經(jīng)二取代；[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是氮雜環(huán)丁基、3-氟-氮雜環(huán)丁基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基或3,3-二氟-吡咯啶基]；

且(R⁴)_n代表一個(gè)選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0或1)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)、(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]。

7)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)中任一者的化合物，其中R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；

(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代，或經(jīng)兩個(gè)氟取代基及一個(gè)(C_1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且

·連接體L¹代表直接鍵、(C_1-2)亞烷基、氧或(C_1-2)亞烷基-氧基(其經(jīng)由氧原子附接至分子的其余部分)；[具體而言該基團(tuán)(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-是環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基；或其是環(huán)丙基-甲基；或其是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基；或其是氧雜環(huán)丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基]；

5元或6元雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基(尤其噁二唑基、吡啶基)；其中該雜芳基獨(dú)立地視情況經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；或

-NR¹¹R¹²，其中

·R¹¹及R¹²與其所附接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁基或吡咯啶基環(huán)，二者獨(dú)立地視情況經(jīng)氟單取代或經(jīng)二取代；[具體而言氮雜環(huán)丁基、3-氟-氮雜環(huán)丁基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基或3,3-二氟-吡咯啶基]；

且(R⁴)_n代表一個(gè)選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0或1)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)、(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]。

8)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)中任一者的化合物，其中R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；

(C_3-6)環(huán)烷基，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代；[具體而言環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基]；

(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-2)亞烷基-[具體而言環(huán)丙基-甲基]；

(C_3-6)環(huán)烷基-氧基-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟單取代或二取代；[具體而言環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基]；

(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-2)亞烷基-氧基-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟或(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代；[具體而言氧雜環(huán)丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基或(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基]；

5元或6元雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基(尤其噁二唑基、吡啶基)；其中該雜芳基獨(dú)立地視情況經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；或

-NR¹¹R¹²，其中

·R¹¹及R¹²與其所附接的氮原子一起形成視情況經(jīng)氟單取代或二取代的吡咯啶基環(huán)[具體而言吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基]；

且(R⁴)_n代表一個(gè)選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0或1)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)、(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]。

9)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)中任一者的化合物，其中R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基，較佳叔丁基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基；較佳2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；

(C_3-6)環(huán)烷基，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基經(jīng)氟或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代；[具體而言3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基或2-三氟甲基-環(huán)丙基；尤其3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基或1-三氟甲基-環(huán)丙基；較佳1-三氟甲基-環(huán)丙基]；或

(C_3-6)環(huán)烷基-氧基-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟二取代；[具體而言環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基，尤其3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基]；

且(R⁴)_n代表一個(gè)選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0或1)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)或鹵素(尤其氟)[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]。

10)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)中任一者的化合物，其中

·R¹與(R⁴)_n一起形成非芳香族5元或6元環(huán)，其稠合至苯基/吡啶環(huán)以形成二環(huán)系統(tǒng)；其中該二環(huán)系統(tǒng)選自2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-吲哚基及2,3-二氫-苯并呋喃基；其中該二環(huán)系統(tǒng)的該非芳香族5元或6元環(huán)部分獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)氧代基單取代；或經(jīng)二取代、三取代或四取代，其中一個(gè)取代基是氧代基且其余部分是(C_1-3)烷基(尤其甲基)；[具體而言該二環(huán)系統(tǒng)是選自以下的基團(tuán)：2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]；

·或(尤其)R¹與(R⁴)_n一起形成芳香族5元或6元環(huán)，其稠合至苯基/吡啶環(huán)以形成選自以下的二環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基及喹啉基；其中該芳香族二環(huán)系統(tǒng)的該稠合5元或6元芳香族環(huán)部分獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-3)烷基(尤其甲基、異丙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丁基)、(C₁)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[該芳香族二環(huán)系統(tǒng)尤其是吲哚基或吲唑基，二者經(jīng)甲基單取代；具體而言該芳香族二環(huán)系統(tǒng)是選自以下的基團(tuán)：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]。

11)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)中任一者的化合物，其中R¹代表甲基或鹵素(尤其氟)；且(R⁴)_n代表一個(gè)選自(C_1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)的取代基，該取代基在-CH₂-CO-NH-基團(tuán)的附接點(diǎn)的鄰位或間位附接至苯基/吡啶基環(huán)。

12)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)中任一者的化合物，其中片段

代表4-環(huán)丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-異丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基、4-(環(huán)丙基-甲基)-苯基、4-(1-羥基-環(huán)丙基)-苯基、4-(環(huán)丙基-氧基)-苯基、4-(氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基、4-(氧雜環(huán)丁-3-基-氧基)-苯基、4-(3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基、4-(環(huán)丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基、4-([1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基、4-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯基、4-(二乙基氨基)-苯基、4-(五氟-硫烷基)-苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-((2-甲氧基乙基)-甲基-氨基)-苯基、4-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基、4-(氧雜環(huán)丁-3-基-甲氧基)-苯基、4-(吡嗪-2-基)-苯基、4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯基、4-(嘧啶-4-基)-苯基、4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基、4-(嘧啶-2-基)-苯基、4-(嘧啶-5-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-2-基)-苯基、4-(3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基、4-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基、4-(2-氧代基-吡咯啶-1-基)-苯基、4-(2-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基、4-((3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-環(huán)丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)-甲氧基)-苯基；2-環(huán)丙基-吡啶-5-基、2-二甲基氨基-吡啶-5-基、2-異丙基-吡啶-5-基、2-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(二乙基氨基)-吡啶-5-基、2-((2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-((2-甲氧基乙基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-((環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基；2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基；1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、喹啉-7-基；4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基；或4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基。

13)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至12)中任一者的化合物，其中

·Y代表環(huán)氮原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C_3-6)環(huán)烷基-氧基(尤其環(huán)丙基-氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；或-NR²¹R²²，其中R²¹及R²²獨(dú)立地代表(C_1-3)烷基(尤其二甲基氨基)，或R²¹及R²²與其所附接的氮原子一起形成選自以下的環(huán)：視情況經(jīng)氟單取代或二取代的氮雜環(huán)丁基、視情況經(jīng)氟單取代或二取代的吡咯啶基、或視情況經(jīng)氟單取代或二取代的六氫吡啶基；且

(R⁵)_m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的群的可選取代基(即m代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基，較佳地(R⁵)_m不存在]；或

·Y代表環(huán)碳原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C_3-6)環(huán)烷基-氧基(尤其環(huán)丙基-氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；且

(R⁵)_m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的群的可選取代基(即m代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基，較佳地(R⁵)_m不存在]。

14)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至12)中任一者的化合物，其中

·Y代表環(huán)氮原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)；(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；[具體而言R²代表氟或氰基]；且

(R⁵)_m代表一個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的群的可選取代基(即m代表整數(shù)0或1)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基，較佳地(R⁵)_m不存在]；或

·Y代表環(huán)碳原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C_3-6)環(huán)烷基-氧基(尤其環(huán)丙基-氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；且

(R⁵)_m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的群的可選取代基(即m代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基，較佳地(R⁵)_m不存在]。

15)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至12)中任一者的化合物，其中

·Y代表環(huán)氮原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素(尤其氟)；或(較佳)氰基；[具體而言R²代表氟或氰基]；且

(R⁵)_m代表一個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的群的可選取代基(即m代表整數(shù)0或1)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基，較佳地(R⁵)_m不存在]。

16)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至12)中任一者的化合物，其中片段

代表4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-氟-3-氰基-苯基、4-氟-3,5-二甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3,5-二氟-苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-環(huán)丙基-苯基、3,4,5-三氟苯基、4-叔丁基-苯基、4-異丙基-苯基、4-(環(huán)丙基-氧基)-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氟-3-三氟甲氧基-苯基；5-氟-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-環(huán)丙基-吡啶-2-基、6-氰基-5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-6-氟-吡啶-2-基、6-氯-5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-6-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-4-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-6-異丁基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氰基-6-異丙氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-氰基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-異丁基-吡啶-2-基、5-異丙氧基-吡啶-2-基、5-二甲基氨基-吡啶-2-基、4-環(huán)丙基-5-氰基-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基或5-(3-氟吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基。

17)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)的化合物，其中

X代表環(huán)碳或環(huán)氮原子；

·R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基]；

經(jīng)氰基或(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代的(C_2-4)烷基；[具體而言該基團(tuán)是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_1-3)氟烷氧基[具體而言三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基]；

(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代；且

·連接體L¹代表直接鍵、(C_1-2)亞烷基或氧；[具體而言該基團(tuán)(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-是環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-甲氧基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基；或其是環(huán)丙基-甲基；或其是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基]；

5元或6元雜芳基，其獨(dú)立地視情況經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；[具體而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；

-NR¹¹R¹²，其中

·R¹¹及R¹²獨(dú)立地代表氫、(C_1-3)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基、(C_3-6)環(huán)烷基-(C_1-3)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_2-3)烷基[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基或(環(huán)丙基甲基)-甲基-氨基]；

·或R¹¹及R¹²與其所附接的氮原子一起形成視情況經(jīng)氟單取代或二取代的4至6元環(huán)；[具體而言該基團(tuán)-NR¹¹R¹²是氮雜環(huán)丁基、3-氟-氮雜環(huán)丁基、3,3-二氟-氮雜環(huán)丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基或3,3-二氟-吡咯啶基]；

且(R⁴)_n代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]；

·或R¹與(R⁴)_n一起形成稠合至苯基/吡啶環(huán)的芳香族5元或6元環(huán)；其中該5元或6元環(huán)含有一或兩個(gè)選自氮的雜原子，其中該稠合5元或6元芳香族環(huán)獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-3)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丁基)、(C₁)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環(huán)的芳香族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成選自以下的基團(tuán)：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；

Y代表環(huán)碳或環(huán)氮原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C_3-6)環(huán)烷基-氧基(尤其環(huán)丙基-氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；鹵素；或氰基；

且

(R⁵)_m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即m代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基；較佳地(R⁵)_m不存在]。

18)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)的化合物，其中

X代表環(huán)碳或環(huán)氮原子；

·R¹代表

(C_2-6)烷基[具體而言異丙基、叔丁基或異丁基]；

經(jīng)氰基單取代的(C_2-4)烷基；[具體而言該基團(tuán)是1-氰基-1-甲基-乙基]；

(C_1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；

(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-，其中

·該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代；且

·連接體L¹代表直接鍵或(C_1-2)亞烷基；[具體而言該基團(tuán)(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-是環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-甲氧基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基；或其是環(huán)丙基-甲基]；

5元或6元雜芳基，其獨(dú)立地視情況經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)單取代；[具體而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；

且(R⁴)_n代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即n代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)、(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R⁴)_n不存在(即n＝0)；或(R⁴)_n代表一個(gè)鹵素或甲基取代基]；

·或R¹與(R⁴)_n一起形成芳香族5元或6元環(huán)，其稠合至苯基/吡啶環(huán)以形成選自以下的二環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)：吲哚基、吲唑基及喹啉基；其中該芳香族二環(huán)系統(tǒng)的該稠合5元或6元芳香族環(huán)部分獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-3)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丁基)、(C₁)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環(huán)的芳香族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成選自以下的基團(tuán)：1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-7-基]；

Y代表環(huán)碳或環(huán)氮原子；且

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C_3-6)環(huán)烷基-氧基(尤其環(huán)丙基-氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；鹵素；或氰基；

且

(R⁵)_m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的可選取代基(即m代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基；較佳地(R⁵)_m不存在]。

19)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例17)或18)中任一者的化合物，其中

X代表環(huán)碳原子。

20)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例17)或18)中任一者的化合物，其中

X代表環(huán)氮原子。

21)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)、13)至17)、19)或20)中任一者的化合物，其中

R¹代表(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-，其中該(C_3-6)環(huán)烷基視情況含有一個(gè)環(huán)氧原子；其中該(C_3-6)環(huán)烷基未經(jīng)取代，或經(jīng)氟、(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經(jīng)氟二取代；且連接體L¹代表直接鍵、(C_1-2)亞烷基或氧；[具體而言該基團(tuán)(C_3-6)環(huán)烷基-L¹-是環(huán)丙基、3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、3,3-二氟-環(huán)丁基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丙基、1-甲氧基-環(huán)丙基或3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基；或其是環(huán)丙基-甲基；或其是環(huán)丙基-氧基、氧雜環(huán)丁-3-基-氧基、環(huán)丁基-氧基或3,3-二氟-環(huán)丁基-氧基]。

22)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)或13)至20)中任一者的化合物，其中

R¹代表環(huán)丙基，其中該環(huán)丙基未經(jīng)取代，或經(jīng)(C_1-3)烷基(尤其甲基)、(C_1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、氰基或(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代；[具體而言環(huán)丙基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、2-三氟甲基-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基或1-甲氧基-環(huán)丙基]。

23)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至4)或13)至20)中任一者的化合物，其中

R¹與(R⁴)_n一起形成芳香族5元或6元環(huán)，其稠合至苯基/吡啶環(huán)以形成選自以下的二環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)：吲哚基、吲唑基及喹啉基；其中該芳香族二環(huán)系統(tǒng)的該稠合5元或6元芳香族環(huán)部分獨(dú)立地視情況進(jìn)一步經(jīng)單取代或二取代，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-3)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基)、(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丁基)、(C₁)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環(huán)的芳香族5元或6元環(huán)與苯基/吡啶環(huán)一起形成選自以下的基團(tuán)：1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-7-基]。

24)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)、3)、4)或13)至16)中任一者的化合物，其中片段

代表4-(1-甲氧基-環(huán)丙基)-苯基、4-(1-氰基-環(huán)丙基)-3-三氟甲基-苯基、4-(1-氰基-3,3-二氟-環(huán)丁基)-苯基、4-環(huán)丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-4-異丁基-苯基、3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基、3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)-苯基、3-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基或3-甲基苯并二氫吡喃-7-基。

25)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至12)或17)至24)中任一者的化合物，其中

Y代表環(huán)氮原子；

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；且

(R⁵)_m代表一個(gè)選自由以下組成的群的可選取代基(即m代表整數(shù)0或1)：(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其二氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基，較佳地(R⁵)_m不存在]。

26)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至12)或17)至24)中任一者的化合物，其中

Y代表環(huán)碳原子；

R²代表(C_1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、叔丁基)；(C_3-6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；(C_1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C_3-6)環(huán)烷基-氧基(尤其環(huán)丙基-氧基)；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C_1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；且

(R⁵)_m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的群的可選取代基(即m代表整數(shù)0、1或2)：(C_1-4)烷基(尤其甲基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C_1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C_1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；[尤其(R⁵)_m不存在(即m＝0)，或(R⁵)_m代表一個(gè)鹵素取代基，較佳地(R⁵)_m不存在]。

27)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至15)或17)至26)中任一者的化合物，

其中(R⁵)_m不存在(即m＝0)。

28)另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至12)或21)至24)中任一者的化合物，其中片段

代表5-氰基-3-氟-吡啶-2-基、4-氰基-5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基、5-(氮雜環(huán)丁-1-基)-吡啶-2-基、5-(吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基或5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基。

29)因此，本發(fā)明是關(guān)于如實(shí)施例1)中所定義的式(I)化合物，或在考慮其各別依賴性之后是關(guān)于進(jìn)一步受實(shí)施例2)至28)中任一者的特征限制的該等化合物；其醫(yī)藥上可接受的鹽；及該等化合物作為藥劑尤其在治療與涉及鈣T通道的疾病或病癥中的用途，如下文所述。為避免任何疑問，尤其與式(I)化合物相關(guān)的下列實(shí)施例因此可能且意欲并藉此以個(gè)別化形式來特定揭示：

1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+2+1、5+3+2+1、5+4+2+1、6+2+1、6+3+2+1、6+4+2+1、7+2+1、7+3+2+1、7+4+2+1、8+2+1、8+3+2+1、8+4+2+1、9+2+1、9+3+2+1、9+4+2+1、10+2+1、10+3+2+1、10+4+2+1、11+2+1、11+3+2+1、11+4+2+1、12+2+1、12+3+2+1、12+4+2+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+4+1、13+4+2+1、13+5+2+1、13+5+3+2+1、13+5+4+2+1、13+6+2+1、13+6+3+2+1、13+6+4+2+1、13+7+2+1、13+7+3+2+1、13+7+4+2+1、13+8+2+1、13+8+3+2+1、13+8+4+2+1、13+9+2+1、13+9+3+2+1、13+9+4+2+1、13+10+2+1、13+10+3+2+1、13+10+4+2+1、13+11+2+1、13+11+3+2+1、13+11+4+2+1、13+12+2+1、13+12+3+2+1、13+12+4+2+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+3+2+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+2+1、14+5+3+2+1、14+5+4+2+1、14+6+2+1、14+6+3+2+1、14+6+4+2+1、14+7+2+1、14+7+3+2+1、14+7+4+2+1、14+8+2+1、14+8+3+2+1、14+8+4+2+1、14+9+2+1、14+9+3+2+1、14+9+4+2+1、14+10+2+1、14+10+3+2+1、14+10+4+2+1、14+11+2+1、14+11+3+2+1、14+11+4+2+1、14+12+2+1、14+12+3+2+1、14+12+4+2+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+3+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+2+1、15+5+3+2+1、15+5+4+2+1、15+6+2+1、15+6+3+2+1、15+6+4+2+1、15+7+2+1、15+7+3+2+1、15+7+4+2+1、15+8+2+1、15+8+3+2+1、15+8+4+2+1、15+9+2+1、15+9+3+2+1、15+9+4+2+1、15+10+2+1、15+10+3+2+1、15+10+4+2+1、15+11+2+1、15+11+3+2+1、15+11+4+2+1、15+12+2+1、15+12+3+2+1、15+12+4+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+2+1、16+5+3+2+1、16+5+4+2+1、16+6+2+1、16+6+3+2+1、16+6+4+2+1、16+7+2+1、16+7+3+2+1、16+7+4+2+1、16+8+2+1、16+8+3+2+1、16+8+4+2+1、16+9+2+1、16+9+3+2+1、16+9+4+2+1、16+10+2+1、16+10+3+2+1、16+10+4+2+1、16+11+2+1、16+11+3+2+1、16+11+4+2+1、16+12+2+1、16+12+3+2+1、16+12+4+2+1、17+1、18+1、19+17+1、19+18+1、20+17+1、20+18+1、21+1、21+17+1、21+19+17+1、21+20+17+1、22+1、22+17+1、22+18+1、22+19+17+1、22+19+18+1、22+20+17+1、22+20+18+1、23+1、23+17+1、23+18+1、23+19+17+1、23+19+18+1、23+20+17+1、23+20+18+1、24+1、25+1、25+17+1、25+18+1、25+19+17+1、25+19+18+1、25+20+17+1、25+20+18+1、25+21+1、25+21+17+1、25+21+19+17+1、25+21+20+17+1、25+22+1、25+22+17+1、25+22+18+1、25+22+19+17+1、25+22+19+18+1、25+22+20+17+1、25+22+20+18+1、25+23+1、25+23+17+1、25+23+18+1、25+23+19+17+1、25+23+19+18+1、25+23+20+17+1、25+23+20+18+1、25+24+1、26+1、26+17+1、26+18+1、26+19+17+1、26+19+18+1、26+20+17+1、26+20+18+1、26+21+1、26+21+17+1、26+21+19+17+1、26+21+20+17+1、26+22+1、26+22+17+1、26+22+18+1、26+22+19+17+1、26+22+19+18+1、26+22+20+17+1、26+22+20+18+1、26+23+1、26+23+17+1、26+23+18+1、26+23+19+17+1、26+23+19+18+1、26+23+20+17+1、26+23+20+18+1、26+24+1、27+1、27+17+1、27+18+1、27+19+17+1、27+19+18+1、27+20+17+1、27+20+18+1、27+21+1、27+21+17+1、27+21+19+17+1、27+21+20+17+1、27+22+1、27+22+17+1、27+22+18+1、27+22+19+17+1、27+22+19+18+1、27+22+20+17+1、27+22+20+18+1、27+23+1、27+23+17+1、27+23+18+1、27+23+19+17+1、27+23+19+18+1、27+23+20+17+1、27+23+20+18+1、27+24+1、27+25+1、27+25+17+1、27+25+18+1、27+25+19+17+1、27+25+19+18+1、27+25+20+17+1、27+25+20+18+1、27+25+21+1、27+25+21+17+1、27+25+21+19+17+1、27+25+21+19+18+1、27+25+21+20+17+1、27+25+21+20+18+1、27+25+22+1、27+25+22+17+1、27+25+22+18+1、27+25+22+19+17+1、27+25+22+19+18+1、27+25+22+20+17+1、27+25+22+20+18+1、27+25+23+1、27+25+23+17+1、27+25+23+18+1、27+25+23+19+17+1、27+25+23+19+18+1、27+25+23+20+17+1、27+25+23+20+18+1、27+25+24+1、27+26+1、27+26+17+1、27+26+18+1、27+26+19+17+1、27+26+19+18+1、27+26+20+17+1、27+26+20+18+1、27+26+21+1、27+26+21+17+1、27+26+21+19+17+1、27+26+21+20+17+1、27+26+22+1、27+26+22+17+1、27+26+22+18+1、27+26+22+19+17+1、27+26+22+19+18+1、27+26+22+20+17+1、27+26+22+20+18+1、27+26+23+1、27+26+23+17+1、27+26+23+18+1、27+26+23+19+17+1、27+26+23+19+18+1、27+26+23+20+17+1、27+26+23+20+18+1、27+26+24+1、28+1、28+21+1、28+22+1、28+23+1、28+24+1；在上述列表中，數(shù)值是指符合其上文所提供的編號(hào)的實(shí)施例，而“+”指示對(duì)另一實(shí)施例的依賴性。不同的個(gè)別化實(shí)施例由逗號(hào)分開。換言之，例如，“15+11+2+1”是指依賴于實(shí)施例11)、依賴于實(shí)施例2)、依賴于實(shí)施例1)的實(shí)施例15)，即實(shí)施例“15+11+2+1”對(duì)應(yīng)于進(jìn)一步受實(shí)施例2)、11)及15)的所有特征限制的實(shí)施例1)的式(I)化合物。

30)另一實(shí)施例是關(guān)于選自以下各項(xiàng)的式(I)化合物：

N-[1-(4-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氯-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(4-甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-乙基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-異丙基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-叔丁基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(3,4,5-三氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3,5-二甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氯-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3,5-二氟-4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-乙基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4,5-三氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氯-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

2-[4-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；

2-[4-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-[4-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-氮雜環(huán)丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-氮雜環(huán)丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-氮雜環(huán)丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-氮雜環(huán)丁-1-基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；

2-(4-環(huán)丙氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-環(huán)丙氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-環(huán)丙氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；

2-[4-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺；

2-(4-異丙基-苯基)-N-{1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；

N-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-環(huán)丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(5-異丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-(6-氮雜環(huán)丁-1-基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-異丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-二乙基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-二乙基氨基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二乙基氨基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-6-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

2-[6-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-[6-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丁基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-6-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-環(huán)丙基甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

2-[6-(3-氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-[6-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-[6-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-乙酰胺；

2-[6-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

2-[6-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-[6-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-環(huán)丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-環(huán)丙氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-環(huán)丁氧基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-環(huán)丁氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-環(huán)丁氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-環(huán)丁氧基-苯基)-N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-7-基-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基)-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(6-氯-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-羥基-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧雜環(huán)丁-3-基氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-溴-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧雜環(huán)丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；

2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；

2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；

N-(1-(3-氰基-4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)乙酰胺；

2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；

2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環(huán)丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；及

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((1S*,2S*)-2-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺。

31)另一實(shí)施例是關(guān)于選自以下各項(xiàng)的式(I)化合物：

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-苯并二氫吡喃-7-基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-3-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

2-[4-(1-氰基-3,3-二氟-環(huán)丁基)-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

2-(3-氰基-4-異丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-(3-氰基-4-異丁基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氮雜環(huán)丁-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-{1-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-苯基]-乙酰胺；

2-[4-(1-氰基-環(huán)丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

2-[4-(1-氰基-環(huán)丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；

N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；

N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；及

N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺。

應(yīng)理解，上文所揭示化合物的立體異構(gòu)中心(該立體異構(gòu)中心未特定指定)可呈絕對(duì)(R)-構(gòu)形或絕對(duì)(S)-構(gòu)形；例如，列示為N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-苯并二氫吡喃-7-基)-乙酰胺的化合物可是N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-((R)-3-甲基-苯并二氫吡喃-7-基)-乙酰胺、N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-((S)-3-甲基-苯并二氫吡喃-7-基)-乙酰胺或其任一混合物。

如實(shí)施例1)至31)的式(I)化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽可用作(例如)呈醫(yī)藥組合物形式的藥劑，用于經(jīng)腸(尤其例如經(jīng)口)或非經(jīng)腸投與(包括局部施用或吸入)。

醫(yī)藥組合物的制造可以任一本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式(例如，參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽(視情況與其他有治療價(jià)值的物質(zhì)組合)連同適宜無毒的惰性治療兼容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫(yī)藥佐劑制成蓋侖制劑投與形式來實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明亦是關(guān)于預(yù)防或治療本文所提及疾病或病癥的方法，其包含向個(gè)體投與醫(yī)藥活性量的如實(shí)施例1)至31)中的任一者所定義的式(I)化合物。

在本發(fā)明的較佳實(shí)施例中，所投與量包含介于每天1mg與1000mg之間、具體而言介于每天5mg與500mg之間、更具體而言介于每天25mg與400mg之間、尤其介于每天50mg與200mg之間。

每當(dāng)使用詞語“介于……之間”闡述數(shù)值范圍時(shí)，應(yīng)了解所指示范圍的端點(diǎn)明確地包括在該范圍中。例如：若將溫度范圍闡述為介于40℃與80℃之間，則此意指端點(diǎn)40℃及80℃包括在該范圍中；或若將變量定義為介于1與4之間的整數(shù)，則此意指變量為整數(shù)1、2、3或4。

除非使用時(shí)涉及溫度，否則置于數(shù)值“X”前的術(shù)語“約”在本申請(qǐng)案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的區(qū)間，且較佳是指自X-5％X延伸至X+5％X的區(qū)間。在溫度的具體情形下，置于溫度“Y”前的術(shù)語“約”在本申請(qǐng)案中是指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃的區(qū)間，且較佳是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的區(qū)間。

為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用于預(yù)防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用于制備用來預(yù)防或治療該等疾病的藥劑。

如實(shí)施例1)至31)中的任一者定義的式(I)化合物可用于預(yù)防或治療涉及鈣T通道的疾病或病癥。

該等涉及鈣T通道的疾病或病癥可定義為尤其包括：

·癲癇(尤其失神性癲癇、兒童期失神性及其他形式的特發(fā)性廣泛性癲癇、顳葉癲癇)；

·睡眠病癥及睡眠障礙；

·疼痛(尤其發(fā)炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、周圍疼痛、與周圍軸突損傷相關(guān)的慢性疼痛)；

·神經(jīng)疾病及病癥(尤其自發(fā)性震顫、帕金森氏病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮、精神病、神經(jīng)退化病癥、自閉癥、藥物成癮)；

·心血管疾病及病癥(尤其高血壓、心律不整、心房纖維性顫動(dòng)、先天性心臟衰竭、心臟傳導(dǎo)阻滯)；

·癌癥；

·糖尿病及糖尿病性神經(jīng)病變；及

·不育癥及性功能障礙。

該等涉及鈣T通道的疾病或病癥尤其是指癲癇、神經(jīng)病癥及疼痛。較佳地，該等疾病或病癥是指癲癇及疼痛。

術(shù)語“癲癇”闡述復(fù)發(fā)性無誘因發(fā)作，其中術(shù)語“發(fā)作”是指過度及/或超同步電神經(jīng)元活動(dòng)?！鞍d癇”的不同類型揭示于例如[Berg等人，Epilepsia.2010；51(4):676-685]中，該參考文獻(xiàn)以引用方式并入本文中。如本文所使用的術(shù)語“癲癇”較佳是指失神性癲癇、兒童期失神性及其他形式的特發(fā)性廣泛性癲癇、顳葉癲癇。

術(shù)語“疼痛”較佳是指發(fā)炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、周圍疼痛及與周圍軸突損傷相關(guān)的慢性疼痛。

術(shù)語“神經(jīng)疾病及病癥”較佳是指自發(fā)性震顫、帕金森氏病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮、精神病、神經(jīng)退化病癥、自閉癥、藥物成癮。

術(shù)語“心血管疾病及病癥”較佳是指高血壓、心律不整、心房纖維性顫動(dòng)、先天性心臟衰竭、心臟傳導(dǎo)阻滯。

如實(shí)施例1)至31)中所定義的式(I)化合物亦可用于降低神經(jīng)元細(xì)胞中的鈣濃度的方法中，且其中鈣的該降低是藉由阻斷存在于該神經(jīng)元細(xì)胞中的鈣T通道來達(dá)成；該方法包含投與如實(shí)施例1)至31)中所定義的式(I)化合物。

如實(shí)施例1)至31)中所定義的式(I)化合物亦可用于減少神經(jīng)元細(xì)胞中的爆發(fā)式放電的方法中，且其中爆發(fā)式放電的該減少是藉由阻斷鈣T通道來達(dá)成；該方法包含投與如實(shí)施例1)至31)中所定義的式(I)化合物。

式(I)化合物的制備：

式(I)化合物可藉由下文所給出的方法、藉由下文實(shí)驗(yàn)部分中所給出的方法或藉由類似方法制備。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但該等條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員藉由常規(guī)優(yōu)化程序來確定。在以下方案中，通用基團(tuán)X、Y、R¹、R²、(R⁴)_n及(R⁵)_m是如針對(duì)式(I)化合物所定義。在一些情況下，通用基團(tuán)R¹、R²、(R⁴)_n及(R⁵)_m可能與該等方案中所說明的組合不兼容，且因此將需要使用保護(hù)基團(tuán)(PG)。保護(hù)基團(tuán)的使用為業(yè)內(nèi)所熟知(例如，參見“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于本論述的目的，將假設(shè)該等保護(hù)基團(tuán)視需要處于適當(dāng)位置。在一些情形下，可(例如)藉由操作取代基以獲得新最終產(chǎn)物來進(jìn)一步修飾最終產(chǎn)物。該等操作可包括(但不限于)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的還原、氧化、烷基化、?；八夥磻?yīng)。所獲得的化合物亦可以本身已知的方式轉(zhuǎn)化成鹽，尤其醫(yī)藥上可接受的鹽。

可經(jīng)由酰胺偶合作為最終步驟來制備通式(II)化合物(方案1)。一般而言，通?？墒褂貌蒗Ｂ葘⑾鄳?yīng)的羧酸(IV)活化成相應(yīng)的酰氯。或者，可使用偶合劑(通常為HATU或HBTU)將羧酸(IV)直接偶合至胺(III)。在某些情況下，可形成兩種偶合產(chǎn)物并藉由制備型HPLC來分離。

方案1

可經(jīng)由烷基化(類型(VI)的化合物)及還原步驟自硝基吡唑(V)制備期望一級(jí)氨基吡唑(III)。對(duì)于還原步驟，優(yōu)先使用鋅、鐵或鈀。

方案2

類型(III)的氨基吡唑亦可經(jīng)由庫爾提斯重排來制備(方案3)。適宜酯可自吡唑-3-甲酸(VIII)烷基化成化合物(IX)。皂化產(chǎn)生羧酸(X)，且后續(xù)庫爾提斯重排產(chǎn)生氨基吡唑(III)。

方案3

可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)程序或如以下實(shí)例中所述來制備為方案2(V→VI)及3(VIII→IX)中所述的烷基化步驟所需的相應(yīng)的芐基氯、芐基溴或芐基甲磺酸鹽。

可根據(jù)已知程序制備類型(IV)的羧酸。具體而言，類型(XI)的(雜)芳基溴與(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)溴化鋅(II)之間的根岸(Negishi)偶合(方案4)或類似碳-碳偶合產(chǎn)生類型(XII)的酯：通常在酸性條件下水解產(chǎn)生類型(IV)的酸。類型(XI)的溴化物在市面上有售或可根據(jù)已知程序來制備(參見實(shí)驗(yàn)部分)。

方案4

或者，類型(XIII)的苯甲酸可經(jīng)由沃爾夫重排(Wolff rearrangement)轉(zhuǎn)變成類型(IV)的酸(方案5)。類型(XIII)的酸可還原成類型(XIV)的醇。然后此醇可活化成類型(XV)的化合物，其中LG代表離去基團(tuán)，例如氯化物、溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，且同是化成類型(XVI)的腈：然后水解將產(chǎn)生類型(IV)的酸。

方案5

在式(I)化合物是以鏡像異構(gòu)物的混合物形式獲得時(shí)，該等鏡像異構(gòu)物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離：例如藉由形成并分離非鏡像異構(gòu)物鹽或藉由對(duì)掌性固定相上的HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)或AD-H(5μm)管柱)。對(duì)掌性HPLC的典型條件是溶析劑A(EtOH，在諸如三乙胺或二乙胺等胺存在或不存在下)及溶析劑B(庚烷)的等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min的流速。

實(shí)驗(yàn)部分

以下實(shí)例說明本發(fā)明但完全不限制其范疇。

縮寫：(如本文及上文描述中所使用)

Ac 乙?；?/p>

aq. 水性

Bn 芐基

Bu 丁基

CAS 化學(xué)文摘系統(tǒng)

comb. 合并

conc. 濃縮

DavePhos 2-二環(huán)己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯(CAS

213697-53-1)

dba 二亞芐基丙酮

DBU 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯

DIBAL 二異丁基氫化鋁

DIPEA 二異丙基乙胺

Di-tBuXPhos 2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(CAS

564483-19-8)

DMEM 達(dá)爾伯克氏改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco’s

modified eagle's medium)

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亞砜

EDTA 乙二胺四乙酸

eq. 當(dāng)量

Et 乙基

FC 急速層析

h 小時(shí)

HATU 1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-

b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(CAS 148893-10-1)

HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸鹽

(CAS 94790-37-1)

HPLC 高效液相層析

ⁱBu 異丁基

ⁱPr 異丙基

LC 液相層析

Me 甲基

MH+ 質(zhì)子化分子的質(zhì)量

min 分鐘

MS 質(zhì)譜

NMR 核磁共振

org. 有機(jī)

PBS 磷酸鹽緩沖鹽水

PEPPSI-IPr 1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)-(3-氯吡啶基)

二氯化鈀(II)(CAS 905459-27-0)

Ph 苯基

Q-Phos 1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂鐵(CAS

312959-24-3)

rt 室溫

RuPhos 2-二環(huán)己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯(lián)苯(CAS

787618-22-8)

Sat. 飽和

sol 溶液

TBDMS 叔丁基二甲基硅基

tBu 叔丁基

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

TLC 薄層層析

t_R 滯留時(shí)間

Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(CAS 161265-

03-8)

X-Phos 2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(CAS

564483-18-7)

實(shí)例的制備

一般程序

一般程序1，用于酰氯的制備.將期望羧酸(1當(dāng)量)溶解于甲苯(5mL/mmol)中。添加DMF(約1滴/mmol)及草酰氯(1.5當(dāng)量)且在室溫下將混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑。在減壓下與甲苯共沸若干次移除過量草酰氯。在高真空下干燥殘余物以產(chǎn)生期望粗酰氯。

一般程序2，用于酰胺偶合.向期望胺(1當(dāng)量)于二噁烷(5mL/mmol)中的溶液中添加酰氯(粗制物，1.1當(dāng)量)。將混合物加熱至60℃至90℃并保持1h(或若反應(yīng)未完成則更長)。將混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC或藉由HPLC直接純化殘余物，以產(chǎn)生期望產(chǎn)物?；蛘撸山逵山Y(jié)晶分離產(chǎn)物。

一般程序3，用于酰胺偶合.除非另有指示，否則攪拌期望羧酸(1當(dāng)量)、期望胺(1.5當(dāng)量),N-甲基嗎啉(4當(dāng)量)及HBTU(2當(dāng)量)于DMF(約20mL/當(dāng)量)中的混合物直至反應(yīng)完成(幾小時(shí)至過夜)。亦可使用其他堿、偶合劑及/或溶劑，參見實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。在減壓下移除溶劑。視情況實(shí)現(xiàn)水性后處理(堿性及/或酸性)。藉由自動(dòng)化FC或藉由HPLC純化殘余物，以產(chǎn)生期望產(chǎn)物。或者，可藉由結(jié)晶分離產(chǎn)物。

一般程序4，用于5-硝基-1H-吡唑的N-烷基化.將K₂CO₃或NaH添加至5-硝基-1H-吡唑于丙酮或DMF或THF中的溶液中。將混合物攪拌15-30min。添加期望親電子劑及Bu₄NBr。在室溫下有效地?cái)嚢杌旌衔镏敝练磻?yīng)完成。視情況將混合物過濾(若使用K₂CO₃)或用水驟冷(若使用NaH)，且在減壓下蒸發(fā)濾液。將殘余物在水與EtOAc之間分配。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC或藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生期望產(chǎn)物。

一般程序5，用于硝基的還原.將Fe或Zn與飽和NH₄Cl水溶液一起添加至起始材料于EtOH或丙酮中的溶液中。將混合物加熱至75℃且在此溫度下攪拌直至反應(yīng)完成(約1h)。將混合物冷卻至室溫并經(jīng)由過濾。在減壓下移除溶劑，以產(chǎn)生期望粗產(chǎn)物。

一般程序6，用于根岸偶合.在室溫與90℃之間攪拌溴芳基/溴雜芳基、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中)、鈀觸媒及視情況配體于THF中的溶液直至起始材料耗盡。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。層析純化產(chǎn)生期望化合物。

一般程序7，用于叔丁基酯的水解.在0℃下制備該酯及視情況含有CH₂Cl₂的酸的溶液。在0℃下攪拌此混合物，視情況升溫至室溫，直至起始材料耗盡。在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗期望化合物。

一般程序9，用于吡啶的N-烷基化.在80℃下攪拌2,5-二溴吡啶、胺及DBU于DMSO中的混合物直至反應(yīng)完成。可能必須添加若干次胺及DBU。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由FC純化粗制物，產(chǎn)生期望產(chǎn)物。

LC-MS的分析條件

除非另有說明，否則對(duì)分析型LC-MS數(shù)據(jù)使用以下條件：

條件1：Ascentis Express C18 2.7μm 2.1×30mm，含有0.05％NH₄OH的5％CH₃CN/95％H₂O→95％CH₃CN，經(jīng)2.0min,1.4mL/min。

條件2：Waters Atlantis T3管柱，C18,5μm,4.6×30mm，含有0.04％TFA的5％CH₃CN/95％H₂O→100％CH₃CN，經(jīng)1.0min,4.5mL/min。

條件3：Zorbax SB-Aq管柱，3.5μm,4.6×50mm，含有0.04％TFA的5％CH₃CN/95％H₂O→100％CH₃CN，經(jīng)1.0min,4.5mL/min。

條件4：Waters XBridge C18,2.5μm,4.6×30mm，含有0.04％TFA的5％CH₃CN/95％H₂O→100％CH₃CN，經(jīng)1.0min,4.5mL/min。

制備型HPLC

反應(yīng)混合物通?？山逵芍苽湫虷PLC來分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員將發(fā)現(xiàn)適用于每一分離的條件。

自動(dòng)化FC

通常藉由自動(dòng)化系統(tǒng)替代標(biāo)準(zhǔn)急速層析。此本身并不改變分離制程。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠藉由自動(dòng)化FC制程替代標(biāo)準(zhǔn)FC制程，且反之亦然。可使用典型自動(dòng)化系統(tǒng)，如其由例如Büchi、Isco(Combiflash)或Biotage所提供。

2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，使用THF(6.00mL)中的5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶(600mg,3.00mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于Et₂O中，9.0mL,4.5mmol)、Pd₂(dba)₃(275mg,0.300mmol)及Q-Phos(215mg,0.30mmol)制備。在70℃下4h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.51min,MH⁺＝237.09(條件2)。

2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，在0℃下使用2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(570mg,2.41mmol)、HCl(4M于二噁烷中，10mL)及CH₂Cl₂(10mL)制備。將混合物在0℃下攪拌30min，且在室溫下攪拌9h。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.27min,MH⁺＝181.17(條件2)。

1-(4-甲氧基芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，自丙酮(15mL)中的K₂CO₃(2.07g,15.0mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.405mL,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu₄NBr(197mg,0.60mmol)制備。在3.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.81min(條件3)。

1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、1-(3-甲氧基芐基)-3-硝基-1H-吡唑(250mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及飽和NH₄Cl水溶液(1mL)制備。在4h后完成反應(yīng)。此產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.53min,MH⁺＝204.47(條件3)。

1-(4-甲基芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，自丙酮(15mL)中的K₂CO₃(2.07g,15.0mmol)、1-(氯甲基)-4-甲苯(0.398mL,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu₄NBr(197mg,0.600mmol)制備。在3.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.85min(條件3)。

1-(4-甲基芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、1-(4-甲基芐基)-3-硝基-1H-吡唑(233mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及飽和NH₄Cl水溶液(1mL)制備。在1h后完成反應(yīng)。此產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.57min,MH⁺＝188.48(條件3)。

4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈.其是根據(jù)一般程序4，自丙酮(15mL)中的K₂CO₃(2.07g,15.0mmol)、4-(溴甲基)苯甲腈(588mg,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu₄NBr(197mg,0.60mmol)制備。在3.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.77min(條件3)。

4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈.其是根據(jù)一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(245mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及飽和NH₄Cl水溶液(1mL)制備。在2.5h后完成反應(yīng)。此產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.51min,MH⁺＝199.46(條件3)。

1-(4-乙基芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.47g,32.3mmol)、4-乙基芐基氯(0.962mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu₄NBr(425mg,1.29mmol)制備。在24h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.89min(條件3)。

1-(4-乙基芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.56g,46.3mmol)及1-(4-乙基芐基)-3-硝基-1H-吡唑(1.07g,4.63mmol)制備。在20h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.63min,MH⁺＝202.29(條件3)。

1-(4-異丙基芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.47g,32.3mmol)、4-異丙基芐基氯(0.718mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu₄NBr(425mg,1.29mmol)制備。在24h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.92min(條件3)。

1-(4-異丙基芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(1.83g,33.0mmol)及1-(4-異丙基芐基)-3-硝基-1H-吡唑(810mg,3.30mmol)制備。在20h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.67min,MH⁺＝216.28(條件3)。

1-(4-(叔丁基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.47g,32.3mmol)、4-叔丁基芐基氯(1.25mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu₄NBr(425mg,1.29mmol)制備。在24h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.95min(條件3)。

1-(4-(叔丁基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(5mL)中的Fe(2.67g,48.2mmol)及1-(4-(叔丁基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑(1.25g,4.82mmol)制備。在20h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝230.21(條件3)。

1-(4-(二氟甲氧基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.47g,32.3mmol)、4-二氟甲氧基芐基氯(1.25mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu₄NBr(425mg,1.29mmol)制備。在室溫下5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.85min(條件3)。

1-(4-(二氟甲氧基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(5mL)中的Fe(2.77g,50.1mmol)及1-(4-(二氟甲氧基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑(1.35g,5.01mmol)制備。在45min后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝240.09(條件3)。

3-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)芐基)-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.47g,32.3mmol)、4-三氟甲氧基l芐基氯(1.36g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu₄NBr(425mg,1.29mmol)制備。在室溫下24h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.90min(條件3)。

1-(4-(三氟甲氧基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(5mL)中的Fe(2.25g,40.7mmol)及3-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)芐基)-1H-吡唑(1.17g,4.07mmol)制備。在75℃下20h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.67min,MH⁺＝257.94(條件3)。

1-(3,4-二氟芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.47g,32.3mmol)、4-(氯甲基)-1,2-二氟苯(1.05g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu₄NBr(425mg,1.29mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.83min(條件3)。

1-(3,4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.73g,49.3mmol)及1-(3,4-二氟芐基)-3-硝基-1H-吡唑(1.18g,4.93mmol)制備。在75℃下5天后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.56min,MH⁺＝210.23(條件3)。

1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(2.53g,18.3mmol)、4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(1.00g,3.66mmol)、5-硝基-1H-吡唑(414mg,3.66mmol)及Bu₄NBr(241mg,0.733mmol)制備。在室溫下5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.90min(條件3)。

1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(1.70g,30.8mmol)及1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑(940mg,3.08mmol)制備。在75℃下4h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.69min,MH⁺＝276.13(條件3)。

1-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.47g,32.4mmol)、4-(氯甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(1.38g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(732mg,6.47mmol)及Bu₄NBr(426mg,1.29mmol)制備。在室溫下24h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.89min(條件3)。

1-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.33g,42.2mmol)及1-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑(1.22g,4.22mmol)制備。在75℃下6h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.67min,MH⁺＝260.11(條件3)。

3-硝基-1-(3,4,5-三氟芐基)-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.47g,32.4mmol)、3,4,5-三氟芐基氯(1.17g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(732mg,6.47mmol)及Bu₄NBr(426mg,1.29mmol)制備。在室溫下24h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.85min(條件3)。

1-(3,4,5-三氟芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.45g,44.3mmol)及3-硝基-1-(3,4,5-三氟芐基)-1H-吡唑(1.14g,4.43mmol)制備。在75℃下6h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝228.16(條件3)。

1-(4-氟-3,5-二甲基芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(3.18g,23.0mmol)、4-氟-3,5-二甲基芐基溴(1.00g,4.61mmol)、5-硝基-1H-吡唑(521mg,4.61mmol)及Bu₄NBr(303mg,0.921mmol)制備。在室溫下30h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.90min(條件3)。

1-(4-氟-3,5-二甲基芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.44g,44.1mmol)及1-(4-氟-3,5-二甲基芐基)-3-硝基-1H-吡唑(1.10g,4.41mmol)制備。在75℃下30h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.64min,MH⁺＝220.24(條件3)。

1-(4-氯-3-氟芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K₂CO₃(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-氟芐基溴(500mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu₄NBr(147mg,0.447mmol)制備。在室溫下4h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.86min(條件2)。

1-(4-氯-3-氟芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(876mg,15.8mmol)及1-(4-氯-3-氟芐基)-3-硝基-1H-吡唑(405mg,1.58mmol)制備。在75℃下18h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.61min,MH⁺＝226.13(條件3)。

1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K₂CO₃(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-三氟甲氧基芐基溴(648mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu₄NBr(147mg,0.447mmol)制備。在室溫下4h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.95min(條件2)。

1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(1.01g,18.3mmol)及1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑(587mg,1.83mmol)制備。在75℃下18h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.73min,MH⁺＝292.16(條件3)。

1-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K₂CO₃(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-三氟甲基芐基溴(612mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu₄NBr(147mg,0.447mmol)制備。在室溫下4h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.92min(條件2)。

1-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(1.24g,22.4mmol)及1-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑(684mg,2.24mmol)制備。在75℃下18h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝276.12(條件3)。

1-(3,5-二氟-4-甲氧基芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K₂CO₃(1.55g,11.2mmol)、3,5-二氟-4-甲氧基芐基溴(530mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu₄NBr(147mg,0.447mmol)制備。在室溫下4h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.83min(條件2)。

1-(3,5-二氟-4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(980mg,17.7mmol)及1-(3,5-二氟-4-甲氧基芐基)-3-硝基-1H-吡唑(477mg,1.77mmol)制備。在75℃下4h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.59min,MH⁺＝240.11(條件3)。

1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K₂CO₃(1.55g,11.2mmol)、4-甲氧基-3-三氟芐基溴(530mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu₄NBr(147mg,0.447mmol)制備。在室溫下17h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.87min(條件2)。

1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(947mg,17.1mmol)及1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-3-硝基-1H-吡唑(516mg,1.71mmol)制備。在75℃下1h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.66min,MH⁺＝272.16(條件3)。

1-(4-氟-3-甲基芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(3.51g,25.4mmol)、4-氟-3-甲基芐基溴(1.03g,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu₄NBr(334mg,1.02mmol)制備。在室溫下8h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.86min(條件3)。

1-(4-氟-3-甲基芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.45g,44.2mmol)及1-(4-氟-3-甲基芐基)-3-硝基-1H-吡唑(1.04g,4.42mmol)制備。在75℃下20h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.59min,MH⁺＝206.27(條件3)。

1-(3-氯-4-氟芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(3.51g,25.4mmol)、3-氯-4-氟芐基氯(909mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu₄NBr(334mg,1.02mmol)制備。在室溫下8h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.86min(條件3)。

1-(3-氯-4-氟芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(20mL)及飽和NH₄Cl水溶液(2mL)中的Fe(433mg,7.82mmol)及1-(3-氯-4-氟芐基)-3-硝基-1H-吡唑(200mg,0.782mmol)制備。在75℃下20h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.61min,MH⁺＝226.12(條件3)。

1-(3-氟-4-甲基芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(3.51g,25.4mmol)、3-氟-4-甲基芐基氯(805mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu₄NBr(334mg,1.02mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.86min(條件3)。

1-(3-氟-4-甲基芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.21g,40.0mmol)及1-(3-氟-4-甲基芐基)-3-硝基-1H-吡唑(940mg,4.00mmol)制備。在75℃下2h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.59min,MH⁺＝206.26(條件3)。

6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(3.51g,25.4mmol)、6-(溴甲基)煙腈(1000mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu₄NBr(334mg,1.02mmol)制備。在室溫下3天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.67min(條件3)。

6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH₄Cl水溶液(3mL)中的Fe(1.05g,18.5mmol)及6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈(425mg,1.85mmol)制備。在75℃下1h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.40min,MH⁺＝200.28(條件3)。

5-甲氧基-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K₂CO₃(4.39g,31.7mmol)、2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(1000mg,6.35mmol)、5-硝基-1H-吡唑(717mg,6.35mmol)及Bu₄NBr(417mg,1.27mmol)制備。在室溫下3天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.66min(條件3)。

1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(20mL)及飽和NH₄Cl水溶液(3mL)中的Fe(1.36g,24.6mmol)及5-甲氧基-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(575mg,2.46mmol)制備。在75℃下18h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.38min,MH⁺＝205.28(條件3)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序1及2，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸.將2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(370mg,1.88mmol)稀釋于濃HCl水溶液(2.8mL)中，且在100℃下將混合物攪拌90min。將混合物冷卻至室溫并在減壓下充分蒸發(fā)。添加水。將混合物過濾以分離粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.54min,MH⁺＝214.96(條件3)。

2-(6-溴吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺是根據(jù)一般程序3，自2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸(286mg,1.32mmol)及1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-胺(253mg,1.32mmol)開始制備。LC-MS:t_R＝0.80min,MH⁺＝388.96(條件3)。

實(shí)例48，2-[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.將2-(6-溴吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)溶解于甲苯(3.0mL)中，且將溶液加熱至100℃。添加Pd₂(dba)₃(2.4mg,0.0026mmol)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]鈀(II)、甲基-叔丁基醚加成物(CAS 1028206-60-1,37mg,0.051mmol)、NaO^tBu(19mg,0.19mmol)及乙基甲胺(9.1mg,0.15mmol)于甲苯(1.0mL)中的溶液。在100℃下將混合物攪拌1.5h，且冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑，且將殘余物與CH₃CN(1.0mL)、水(2滴)及Et₃N(2滴)混合。將混合物過濾，且藉由HPLC純化濾液以產(chǎn)生實(shí)例48。LC-MS:t_R＝0.64min,MH⁺＝368.01(條件3)。

2-(4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸乙酯.將Xantphos(24mg,0.041mmol)、Pd(OAc)₂(7mg,0.03mmol)及Cs₂CO₃(670mg,2.06mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(250mg,1.03mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(266mg,2.06mmol)。在100℃下將混合物攪拌18h，且冷卻至室溫。經(jīng)由過濾混合物，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.89min,MH⁺＝297.22(條件3)。

2-(4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸.在室溫下，將2-(4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(115mg,0.451mmol)于EtOH(2mL)及2.5M NaOH水溶液(2mL)中的溶液攪拌18h。在減壓下部分地移除溶劑，且將殘余物懸浮于CH₂Cl₂(50mL)中。用1M HCl水溶液洗滌此混合物，且分離各相。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.72min,MH⁺＝269.16(條件3)。

2-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸乙酯.將Xantphos(48mg,0.082mmol)、Pd(OAc)₂(14mg,0.062mmol)及Cs₂CO₃(1.34g,4.11mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.28mL,4.11mmol)。在100℃下將混合物攪拌4h，且冷卻至室溫。經(jīng)由過濾混合物，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝220.26(條件3)。

2-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸.在室溫下，將2-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(150mg,0.684mmol)于EtOH(1mL)及2.5M NaOH水溶液(1mL)中的水溶液攪拌18h。在減壓下部分地移除溶劑，且將殘余物懸浮于CH₂Cl₂(50mL)中。用1M HCl水溶液洗滌此混合物，且分離各相。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.40min(條件3)。

2-氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(40mL)中的K₂CO₃(3.23g,23.4mmol)、4-氰基-3-氟芐基溴(1000mg,4.67mmol)、5-硝基-1H-吡唑(528mg,4.67mmol)及Bu₄NBr(301mg,0.934mmol)制備。在室溫下20h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅膠，流速20mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.79min(條件3)。

4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH₄Cl水溶液(8mL)中的Fe(2.00g,36.1mmol)及2-氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(890mg,3.61mmol)制備。在75℃下1h后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.55min,MH⁺＝217.24(條件3)。

2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸.將2-氯吡啶-5-乙酸(343mg,2.00mmol)添加至NaH(65％于油中，400mg，約10mmol)于三氟乙醇(4mL)中的溶液中。在微波爐中在160℃下將混合物攪拌7h，且冷卻至室溫。用水稀釋混合物且將pH調(diào)節(jié)至3。在減壓下移除溶劑且在高真空下干燥殘余物，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.62min,MH⁺＝236.18(條件2)。

(S)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯.在室溫下，將Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)₂(9mg,0.04mmol)及Cs₂CO₃(1.20g,3.7mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加(S)-3-氟吡咯啶(310mg,2.47mmol)。在100℃下將混合物攪拌3h，且冷卻至室溫。經(jīng)由過濾混合物，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅膠，流速16mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.88min,MH⁺＝252.14(條件3)。

(S)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸.在室溫下，將(S)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(76mg,0.302mmol)于EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中的混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑，且用CH₂Cl₂稀釋殘余物。將混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在(Biotage)中分離各相以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.70min,MH⁺＝224.22(條件3)。

2-(4-(3-氟氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸乙酯.在室溫下，將Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)₂(9mg,0.04mmol)及Cs₂CO₃(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(275mg,2.47mmol)。在100℃下將混合物攪拌24h，且冷卻至室溫。經(jīng)由硅藻土過濾混合物，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅膠，流速16mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.84min,MH⁺＝238.14(條件3)。

2-(4-(3-氟氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸.在室溫下，將2-(4-(3-氟氮雜環(huán)丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(130mg,0.548mmol)于EtOH(2.0mL)及1M NaOH(1.0mL)水溶液中的混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑，且用CH₂Cl₂稀釋殘余物。將混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在(Biotage)中分離各相以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.64min,MH⁺＝210.32(條件3)。

2-(4-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯.在100℃下，將4-羥基苯基乙酸甲酯(1.66g,10mmol)、乙酸乙烯酯(1.84mL,20.0mmol)、氯(1,5-環(huán)辛二烯)銥(I)二聚體(133mg,0.20mmol)及Na₂CO₃(636mg,6.00mmol)于甲苯(10mL)中的混合物攪拌2.5h。隨后，添加水，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，并在減壓下濃縮。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,50g硅膠,EtOAc/庚烷1:9→4:6,50mL/min)純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.83min(條件3)。

2-(4-環(huán)丙氧基苯基)乙酸甲酯.在-5℃下，將Et₂Zn(1.0M于己烷中，4.8mL,4.8mmol)添加至2-(4-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯(384mg,2.00mmol)及CH₂ClI(0.525mL,7.20mmol)于CH₂Cl₂(15.2mL)中的溶液中。在-5℃與0℃之間將混合物攪拌4h，且用飽和NH₄Cl水溶液驟冷。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,25g硅膠,EtOAc/庚烷1:19→4:6,25mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.84min(條件3)。

2-(4-環(huán)丙氧基苯基)乙酸.在0℃下，將2-(4-環(huán)丙氧基苯基)乙酸甲酯(364mg,1.76mmol)及LiOH.H₂O(111mg,2.65mmol)于THF/MeOH/H₂O(3:1:1)(10ml)中的溶液攪拌3h。用1M HCl水溶液將混合物酸化至pH 3且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥并過濾。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.71min(條件3)。

2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯.在室溫下，將Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)₂(9mg,0.04mmol)及Cs₂CO₃(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加3,3-二氟吡咯啶(354mg,2.47mmol)。在100℃下將混合物攪拌48h，且冷卻至室溫。經(jīng)由過濾混合物，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅膠，流速16mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.92min,MH⁺＝270.20(條件3)。

2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸.在室溫下，將2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(68mg,0.25mmol)于EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中的混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑，且用CH₂Cl₂稀釋殘余物。將混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在(Biotage)中分離各相以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.77min,MH⁺＝241.92(條件3)。

(R)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯.在室溫下，將Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)₂(9mg,0.04mmol)及Cs₂CO₃(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加(R)-3-氟吡咯啶(310mg,2.47mmol)。在100℃下將混合物攪拌18h，且冷卻至室溫。經(jīng)由過濾混合物，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅膠，流速16mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.88min,MH⁺＝252.18(條件3)。

(R)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸.在室溫下，將(R)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(250mg,1.00mmol)于EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中的混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑，且用CH₂Cl₂稀釋殘余物。將混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在(Biotage)中分離各相以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.70min,MH⁺＝224.25(條件3)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

2-(4-環(huán)丙基苯基)乙酰氯.其是根據(jù)一般程序1，自2-(4-環(huán)丙基苯基)乙酸(Reger,T.S.；Yang,Z.-Q.；Schlegel,K.-A.S.；Shu,Y.；Mattern,C.；Cube,R.；Rittle,K.E.；McGaughey,G.B.；Hartman,G.D.；T.,Cuyue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,1692；260mg,1.48mmol)及草酰氯(0.192mL,2.21mmol)制備，以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。

實(shí)例78：N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-乙酰胺.其是根據(jù)一般程序2，自2-(4-環(huán)丙基苯基)乙酰氯(41mg,0.21mmol)及6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈(35mg,0.18mmol)制備。在17h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生實(shí)例78。LC-MS:t_R＝0.79min,MH⁺＝358.07(條件3)。

2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自DMF(5mL)中的2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(257mg,1.50mmol)、1-(3,4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-胺(314mg,1.50mmol)、HATU(856mg,2.25mmol)及DIPEA(1.28mL,7.50mmol)制備。在1h后完成反應(yīng)。將混合物在EtOAc與飽和NaHCO₃水溶液之間分配。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,CH₂Cl₂/0.5％Et₃N于MeOH中，50g硅膠)純化粗制物。藉由HPLC再純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.70min,MH⁺＝363.07(條件4)。

實(shí)例79：2-(6-環(huán)丙基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.于甲苯(3.4ml)中制備2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(100mg,0.273mmol)、環(huán)丙基硼酸(117mg,1.36mmol)、PEPPSI-IPr(27.9mg,0.0409mmol)及K₃PO₄(290mg,1.36mmol)的混合物。將混合物用Ar吹掃并填充3×。然后在100℃下將混合物攪拌過夜。將混合物過濾并蒸發(fā)。藉由HPLC直接純化殘余物以產(chǎn)生實(shí)例79。LC-MS:t_R＝0.54min,MH⁺＝369.07(條件4)。

N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺.將1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基胺(300mg,1.57mmol)溶解于DMF(3.00mL)中。相繼添加2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸(411mg,1.57mmol)、EDC.HCl(361mg,1.88mmol)、HOBt(256mg,1.88mmol)及DIPEA(1.05ml,6.12mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash RF200，管柱20g硅膠，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→5:95→10:90)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.94min,MH⁺＝436.18(條件2)。

實(shí)例80：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯-3-甲基吡嗪(31.9mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例80。LC-MS:t_R＝0.74min,MH⁺＝401.97(條件2)。

實(shí)例81：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯吡嗪(23.7mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例81。LC-MS:t_R＝0.76min,MH⁺＝387.87(條件2)。

實(shí)例82：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例82。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝386.86(條件2)。

實(shí)例83：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加3-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例83。LC-MS:t_R＝0.58min,MH⁺＝386.92(條件2)。

實(shí)例84：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例84。LC-MS:t_R＝0.57min,MH⁺＝386.92(條件2)。

實(shí)例85：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯嘧啶(23.7mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例85。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝387.87(條件2)。

實(shí)例86：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加5-溴嘧啶(32.9mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例86。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝387.94(條件2)。

實(shí)例87：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-4-基-苯基)-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯嘧啶(23.7mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例87。LC-MS:t_R＝0.72min,MH⁺＝387.96(條件2)。

實(shí)例88：N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-異丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺.在Ar下，將2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(95.6mg,0.261mmol)、乙酰丙酮酸鐵(III)(5mg,0.0142mmol)、1-甲基-2-吡咯啶酮(0.174mL)于甲苯(0.9mL)及THF(0.9mL)中的混合物攪拌5min。在室溫下逐滴添加ⁱPrMgCl(2M于THF中，0.52ml,1.04mmol)。將混合物再攪拌1h。再添加ⁱPrMgCl(2M于THF中，0.26ml,0.52mmol)，且將混合物攪拌40min。ⁱPrMgCl(2M于THF中，0.26ml,0.52mmol)再添加，并將混合物攪拌過夜。用1M HCl水溶液驟冷混合物，且將pH調(diào)節(jié)至8。用EtOAc(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.56min,MH⁺＝371.13；條件4。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

實(shí)例92：N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺.將N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯-5-甲基嘧啶(31.7mg,0.248mmol)、三環(huán)己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd₂(dba)₃(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，并用鹽水洗滌混合物。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例92。LC-MS:t_R＝0.79min,MH⁺＝401.98(條件2)。

5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶甲酸甲酯.在0℃下，將叔丁基二甲基氯硅烷(2.71g,18.0mmol)添加至5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(2.30g,15.0mmol)及咪唑(1.53g,22.5mmol)于DMF(30mL)中的溶液中。將混合物升溫至室溫，且攪拌過夜。再添加咪唑(11.3mmol)及TBDMS-Cl(9.00mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2h。用飽和NaHCO₃水溶液驟冷混合物，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(EtOAc/庚烷10:90→60:40)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.96min,MH⁺＝268.34(條件3)。

(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲醇.在0℃下，將DIBAL(20wt％溶液于甲苯中，1.2M,28.6mL,34.1mmol)緩慢添加至5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶甲酸甲酯(3.65g,13.6mmol)于CH₂Cl₂(68mL)中的溶液中。在0℃下將混合物攪拌2h。再添加DIBAL(11.4mL)且在0℃下將混合物再攪拌1小時(shí)。再添加DIBAL(5.7mL)且在0℃下將混合物再攪拌1小時(shí)。添加水(2.24mL)，然后添加15％NaOH水溶液(2.24mL)及水(5.6mL)以及一些THF，且在室溫下將混合物攪拌30min。添加MgSO₄，將混合物攪拌20min，過濾，且在減壓下濃縮濾液以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.68min,MH⁺＝240.35(條件3)。

(5-甲磺酸((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，將Et₃N(0.835mL,6.00mmol)及甲磺酰氯(0.341mL,4.40mmol)添加至(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲醇(958mg,4.00mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中。在0℃下將混合物攪拌20min。添加飽和NaHCO₃水溶液，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。

5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根據(jù)一般程序4，使用DMF(15mL)中的NaH(60％于油中，76.5mg,3.19mmol)、甲磺酸(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基酯(1.06g,3.34mmol)及5-硝基-1H-吡唑(343mg,3.03mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。藉由FC(EtOAc/庚烷20:80→80:20)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.97min,MH⁺＝337.24(條件3)。

1-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用丙酮(2.5mL)及飽和NH₄Cl水溶液(0.5mL)中的Zn(163mg,2.50mmol)及5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(83.6mg,0.25mmol)制備。在室溫下20min后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.75min,MH⁺＝305.24(條件3)。

N-(1-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(234mg,1.31mmol)及1-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(400mg,1.31mmol)開始制備。LC-MS:t_R＝1.02min,MH⁺＝465.25(條件3)。

N-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺.在0℃下，將TBAF溶液(1M于THF中，0.545mL,0.545mmol)添加至N-(1-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺(211mg,0.454mmol)于THF(4.5mL)中的溶液中。在0℃下將混合物攪拌20min，用飽和NaHCO₃水溶液驟冷且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(MeOH/CH₂Cl₂ 2:98→5:95)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝351.32(條件3)。

實(shí)例93：2-(4-異丙基-苯基)-N-{1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺.在70℃下攪拌N-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺(28mg,0.08mmol)、Cs₂CO₃(39.1mg,0.12mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.00946mL,0.096mmol)于CH₃CN(1mL)中的混合物，且在100℃下在微波爐中攪拌20min。在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化殘余物，產(chǎn)生實(shí)例93。LC-MS:t_R＝0.91min,MH⁺＝333.20(條件3)。

甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，向5-溴-2-(羥基甲基)吡啶(2.50g,13.3mmol)及Et₃N(2.78mL,19.9mmol)于CH₂Cl₂(67mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.14mL,14.6mmol)。在0℃下將混合物攪拌15min。添加飽和NaHCO₃水溶液，且分離各相。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,100g KP管柱，EtOAc/庚烷0→30％)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.57min,MH⁺＝268.15(條件4)。

5-溴-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根據(jù)一般程序4，使用DMF(25mL)中的NaH(60％于油中，378mg,9.45mmol)、甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯(2.90g,10.8mmol)及5-硝基-1H-吡唑(1.07g,9.00mmol)制備。在室溫下2h后完成反應(yīng)。藉由FC(EtOAc/庚烷0:100→50:50)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.66min,MH⁺＝285.02(條件4)。

1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(50mL)及飽和NH₄Cl水溶液(6.0mL)中的Fe(2.42g,43.8mmol)及5-溴-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.24g,4.38mmol)制備。在70℃下過夜完成反應(yīng)，且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.39min,MH⁺＝253.09(條件4)。

實(shí)例94：N-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(232mg,1.30mmol)及1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(329mg,1.30mmol)開始制備。LC-MS:t_R＝0.83min,MH⁺＝413.08(條件4)。

2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.根據(jù)一般程序6，自THF(18mL)中的5-溴-2,3-二氟吡啶(1.16g,6.00mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于Et₂O中，14.4mL,7.20mmol)、Q-Phos(432mg,0.60mmol)及Pd₂(dba)₃(173mg,0.30mmol)制備。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,EtOAc/庚烷20:80→40:60)純化粗制物，且隨后藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.81min(條件4)。

2-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸.在0℃下，將NaH(60％于油中，69.1mg,1.73mmol)添加至2,2,2-三氟乙醇(8mL)中，且在室溫下將混合物攪拌15min。添加2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.864mmol)，并在120℃下將混合物攪拌3h，且在140℃下(微波)攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，且添加LiOH.H₂O(18.1mg,0.432mmol)及水(2mL)。在室溫下將混合物攪拌1h，且添加水。用CH₂Cl₂洗滌混合物。用HCl水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH 1-3，且用CH₂Cl₂萃取3×。經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由制備型HPLC純化粗制物，且將合并的含有產(chǎn)物的部分在水與CH₂Cl₂之間分配。經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.67min,MH⁺＝254.08(條件3)。

實(shí)例95：N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸(50.6mg,0.20mmol)及1-(3,4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-胺(41.8mg,0.20mmol)開始制備。LC-MS:t_R＝0.84min,MH⁺＝445.11(條件4)。

實(shí)例96：N-[1-(5-環(huán)丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.將實(shí)例94(104mg,0.25mmol)、環(huán)丙基硼酸(64.4mg,0.75mmol)、K₂CO₃(51.8mg,0.375mmol)及Pd(PPh₃)₄(28.9mg,0.025mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。藉由制備型HPLC純化粗制物以產(chǎn)生實(shí)例96。LC-MS:t_R＝0.72min,MH⁺＝375.18(條件4)。

實(shí)例97：2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.將實(shí)例94(104mg,0.25mmol)、三甲基環(huán)三硼氧烷(31.4mg,0.25mmol)、K₂CO₃(51.8mg,0.375mmol)及Pd(PPh₃)₄(28.9mg,0.025mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。藉由制備型HPLC純化粗制物以產(chǎn)生實(shí)例97。LC-MS:t_R＝0.67min,MH⁺＝349.15(條件4)。

實(shí)例98：N-[1-(5-異丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.將實(shí)例94(60mg,0.144mmol)、(2-甲基丙基)硼酸(44mg,0.431mmol)、K₂CO₃(30mg,0.22mmol)及Pd(PPh₃)₄(16.6mg,0.0144mmol)于二噁烷(0.8mL)中的混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。藉由制備型HPLC純化粗制物以產(chǎn)生實(shí)例98。LC-MS:t_R＝0.80min,MH⁺＝391.38(條件4)。

2-(6-(氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.根據(jù)一般程序6，自THF(10.0mL)中的2-(氮雜環(huán)丁-1-基)-5-溴吡啶(WO 2010139731,545mg,1.56mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于二乙醚中，5.62ml,2.81mmol)、Pd₂(dba)₃(117mg,0.13mmol)及Q-PHOS(182mg,0.26mmol)制備。在80℃下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，管柱20g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0/100→10:90→30→70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝249.10(條件3)。

2-(6-(氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸.根據(jù)一般程序7，自2-(6-(氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(480mg,1.93mmol)及HCl(4M于二噁烷中，15mL)于CH₂Cl₂(10mL)制備。在室溫下2天后完成反應(yīng)，以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

實(shí)例99：2-(6-氮雜環(huán)丁-1-基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自2-(6-(氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸(371mg,1.93mmol)及1-(3,4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-胺(474mg,2.03mmol)開始制備。LC-MS:t_R＝0.64min,MH⁺＝383.95(條件3)。

實(shí)例100：N-[1-(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.將實(shí)例94(60mg,0.144mmol)、乙基硼酸(31.9mg,0.431mmol)、K₂CO₃(30mg,0.22mmol)及Pd(PPh₃)₄(16.6mg,0.0144mmol)于二噁烷(0.8mL)中的混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。再添加乙基硼酸(31.9mg,0.431mmol)、K₂CO₃(29.8mg,0.216mmol)及Pd(PPh₃)₄(16.6mg,0.0144mmol)，并在110℃下將混合物攪拌7h。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。藉由制備型HPLC純化粗制物以產(chǎn)生實(shí)例100。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝363.35(條件4)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

實(shí)例104：2-(4-異丙基-苯基)-N-{1-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺.在0℃下，用偶氮二甲酸二異丙基酯(0.0295mL,0.15mmol)處理N-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺(35mg,0.10mmol)、2-甲氧基乙醇(0.0118mL,0.15mmol)及PPh₃(39.3mg,0.15mmol)于THF(2mL)中的混合物。將混合物升溫至室溫且攪拌過夜。濃縮混合物且藉由制備型HPLC純化，以產(chǎn)生實(shí)例104。LC-MS:t_R＝0.72min,MH⁺＝409.34(條件4)。

實(shí)例105：N-[1-(5-異丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，用偶氮二甲酸二異丙基酯(0.0295mL,0.15mmol)處理N-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺(35mg,0.10mmol)、2-丙醇(0.0115mL,0.15mmol)及PPh₃(39.3mg,0.15mmol)于THF(2mL)中的混合物。將混合物升溫至室溫且攪拌過夜。濃縮混合物且藉由制備型HPLC純化，以產(chǎn)生實(shí)例105。LC-MS:t_R＝0.79min,MH⁺＝393.36(條件4)。

甲磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，向(5-氟吡啶-2-基)甲醇(339mg,2.64mmol)及Et₃N(0.551mL,3.96mmol)于CH₂Cl₂(13mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(225μl,2.9mmol)。在0℃下將混合物攪拌10min。添加飽和NaHCO₃水溶液，且分離各相。用CH₂Cl₂將水層萃取若干次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生實(shí)例106。LC-MS:t_R＝0.45min,MH⁺＝206.22(條件4)。

5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根據(jù)一般程序4，使用DMF(6.4mL)中的NaH(60％于油中，100mg,2.51mmol)、甲磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲基酯(589mg,2.87mmol)及5-硝基-1H-吡唑(285mg,2.39mmol)制備。在2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,EtOAc/庚烷0:100→50:50,100g硅膠)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.56min,MH⁺＝223.20(條件4)。

1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(27mL)及飽和NH₄Cl水溶液(3.3mL)中的Fe(1.32g,23.9mmol)及5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(531mg,2.39mmol)制備。在75℃下5h后完成反應(yīng)，且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.29min,MH⁺＝193.32(條件4)。

實(shí)例106：N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.其是根據(jù)一般程序1及2，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(154mg,0.84mmol)及1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(145mg,0.747mmol)開始制備。LC-MS:t_R＝0.86min,MH⁺＝353.02(條件3)。

實(shí)例107：N-[1-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.向?qū)嵗?4(62.6mg,0.15mmol)、Pd₂(dba)₃(6.87mg,0.0075mmol)、RuPhos(7mg,0.015mmol)、^tBuONa(28.8mg,0.3mmol)及分子篩(粉末，一勺)于甲苯(2mL)中的脫氣混合物中添加Me₂NH(2M于THF中，0.375ml,0.75mmol)。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫。將混合物在EtOAc與飽和NaHCO₃水溶液之間分配，且用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例107。LC-MS:t_R＝0.65min,MH⁺＝378.20(條件4)。

實(shí)例108：N-{1-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.向?qū)嵗?4(62.6mg,0.15mmol)、Pd₂(dba)₃(6.87mg,0.0075mmol)、RuPhos(7mg,0.015mmol)、^tBuONa(28.8mg,0.3mmol)及分子篩(粉末，一勺)于甲苯(2mL)中的脫氣混合物中添加(S)-3-氟吡咯啶(48.5mg,0.375mmol)。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫。將混合物在EtOAc與飽和NaHCO₃水溶液之間分配，且用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例108。LC-MS:t_R＝0.68min,MH⁺＝422.22(條件4)。

甲磺酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，向(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(480mg,2.71mmol)及Et₃N(0.566mL,4.06mmol)于CH₂Cl₂(13mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(231μL,2.98mmol)。在0℃下將混合物攪拌10min。添加飽和NaHCO₃水溶液，且分離各相。用CH₂Cl₂將水層萃取若干次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.63min,MH⁺＝256.08(條件4)。

2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶.其是根據(jù)一般程序4，使用DMF(6.0mL)中的NaH(60％于油中，94.6mg,2.36mmol)、甲磺酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基酯(690mg,2.70mmol)及5-硝基-1H-吡唑(268mg,2.25mmol)制備。在2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,EtOAc/庚烷0:100→50:50,100g硅膠)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.70min,MH⁺＝273.10(條件4)。

1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(23mL)及飽和NH₄Cl水溶液(2.8mL)中的Fe(1.10g,20.0mmol)及2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(544mg,2.00mmol)制備。在75℃下過夜完成反應(yīng)，且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.44min,MH⁺＝243.12(條件4)。

實(shí)例109：2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.其是根據(jù)一般程序1及2，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(35.6mg,0.20mmol)及1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(48.4mg,0.20mmol)開始制備。LC-MS:t_R＝0.86min,MH⁺＝403.14(條件4)。

2-氯-6-(羥基甲基)煙腈.在室溫下，將濃H₂SO₄(3滴)添加至2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶1-氧化物(Kiss,L.E.；Ferreira,H.S.；Torrao,L.；Bonifacio,M.J.；Palma,P.N.；Soares-da-Silva,P.；Learmonth,D.A.,J.Med.Chem.,2010,53,3396,512g,30.4mmol)于Ac₂O(59.7mL,626mmol)中的溶液中。在110℃下將混合物攪拌1h且冷卻至室溫。將混合物緩慢傾倒在冰水上，且與飽和NaHCO₃水溶液一起攪拌15min。用EtOAc(3×)萃取水層，且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并在減壓下移除溶劑。將粗制物吸收于MeOH(75mL)、水(38mL)中，且添加K₂CO₃(13.8g,100mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。在減壓下移除溶劑。用CH₂Cl₂(400mL)稀釋殘余物且在攪拌下經(jīng)Na₂SO₄干燥60min。將混合物過濾，用MeOH洗滌，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,100g KP管柱，MeOH/CH₂Cl₂ 1:99→3:97)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.42min,MH⁺＝199.00(條件4)。

甲磺酸(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，向2-氯-6-(羥基甲基)煙腈(1.95g,11.5mmol)及Et₃N(2.41mL,17.3mmol)于CH₂Cl₂(60mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.986mL,12.7mmol)。在0℃下將混合物攪拌10min。添加飽和NaHCO₃水溶液，且分離各相。用CH₂Cl₂將水層萃取若干次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.58min(條件4)。

2-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈.其是根據(jù)一般程序4，使用DMF(25mL)中的NaH(60％于油中，402mg,10.1mmol)、甲磺酸(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯(2.84g,11.5mmol)及5-硝基-1H-吡唑(1.08g,9.58mmol)制備。在2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,EtOAc/庚烷5:95→80:20,100g硅膠)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.66min(條件4)。

6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯煙腈.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(82mL)及飽和NH₄Cl水溶液(10mL)中的Fe(3.96g,71.6mmol)及2-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈(1.89g,7.16mmol)制備。在75℃下過夜完成反應(yīng)，且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.41min,MH⁺＝234.16(條件4)。

實(shí)例110：N-[1-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.其是根據(jù)一般程序1及2，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(831mg,4.66mmol)及6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯煙腈(1.09g,4.66mmol)開始制備。LC-MS:t_R＝0.83min,MH⁺＝394.08(條件3)。

2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酸乙酯.在微波爐中，4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、Et₂NH(181mg,2.47mmol)、DavePhos(64.8mg,0.165mmol)、K₃PO₄(611mg,2.88mmol)及Pd₂(dba)₃(94.2mg,0.103mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的混合物加熱至120℃并保持20min。將混合物冷卻至室溫，且再添加Et₂NH(181mg,2.47mmol)、DavePhos(64.8mg,0.165mmol)、K₃PO₄(611mg,2.88mmol)及Pd₂(dba)₃(94.2mg,0.103mmol)。在120℃下將混合物攪拌54h，且冷卻至室溫。經(jīng)由過濾懸浮液，且用CH₂Cl₂洗滌沈淀。在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.54min,MH⁺＝236.34(條件3)。

2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酸.將2.5M NaOH水溶液(0.5mL)添加至2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酸乙酯(73mg,0.31mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h，且在減壓下部分地移除溶劑。將殘余物稀釋于CH₂Cl₂中，且添加1M HCl水溶液以將pH調(diào)節(jié)至3。用(Biotage)分離各相，且在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.42min,MH⁺＝208.15(條件3)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

實(shí)例115：N-[1-(5-氰基-6-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.將實(shí)例110(80mg,0.203mmol)與乙基硼酸(45mg,0.61mmol)、K₂CO₃(42.1mg,0.305mmol)及Pd(PPh₃)₄(23.5mg,0.0203mmol)于二噁烷(1mL)中混合，且將混合物脫氣。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜，且冷卻至室溫。用水稀釋混合物并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。再將粗制物與乙基硼酸(45mg,0.609mmol)、K₂CO₃(42.1mg,0.305mmol)及Pd(PPh₃)₄(23.5mg,0.0203mmol)于二噁烷(1mL)中混合，且將混合物脫氣。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜，且冷卻至室溫。用水稀釋混合物并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例115。LC-MS:t_R＝0.85min,MH⁺＝388.13(條件4)。

實(shí)例116：N-[1-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，向NaH(60％于油中，11.6mg,0.289mmol)于MeOH(1.5mL)中的懸浮液中添加實(shí)例110(80mg,0.19mmol)。在0℃下將混合物攪拌3h，且升溫至50℃。在50℃下將混合物攪拌過夜。將混合物在水與EtOAc之間分配，且用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例116。LC-MS:t_R＝0.84min,MH⁺＝390.13(條件4)。

實(shí)例117：N-{1-[5-氰基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，向NaH(60％于油中，11.6mg,0.289mmol)于CF₃CH₂OH(1.5mL)中的懸浮液中添加實(shí)例110(80mg,0.193mmol)。在0℃下將混合物攪拌3h，且升溫至50℃。在50℃下將混合物攪拌過夜。將混合物在水與EtOAc之間分配，且用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例117。LC-MS:t_R＝0.89min,MH⁺＝458.13(條件4)。

實(shí)例118：N-[1-(5-氰基-6-異丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，向NaH(60％于油中，11.6mg,0.289mmol)in ⁱPrOH(1.5mL)中的懸浮液中添加實(shí)例110(80mg,0.193mmol)。在0℃下將混合物攪拌3h，且升溫至50℃。在50℃下將混合物攪拌過夜。將混合物在水與EtOAc之間分配，且用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例118。LC-MS:t_R＝0.90min,MH⁺＝417.93(條件4)。

5-溴-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶.在80℃下，將2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1.33g,9.04mmol)及DBU(2.70mL,18.1mmol)于DMSO(30mL)中的混合物攪拌72h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,20g硅膠，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.78min,MH⁺＝264.91(條件3)。

2-(6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶(300mg,1.14mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于二乙醚中，3.1mL,1.25mmol)、Pd₂(dba)₃(52.2mg,0.057mmol)及Q-PHOS(81mg,0.114mmol)制備。在90℃下3h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,10g硅膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.65min,MH⁺＝299.17(條件3)。

2-(6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸.根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(1mL)中的2-(6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.168mmol)及HCl(4M于二噁烷中，1mL)制備。在室溫下50h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.42min,MH⁺＝242.90(條件3)。

5-溴-N,N-二乙基吡啶-2-胺.在80℃下，將2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、二乙胺(0.469mL,4.52mmol)及DBU(0.674mL,4.52mmol)于DMSO(30mL)中的混合物攪拌2周，同時(shí)每2天添加二乙胺(0.469mL,4.52mmol)及DBU(0.674mL,4.52mmol)。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,20g硅膠，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85→20:80)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.53min,MH⁺＝231.00(條件3)。

2-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-N,N-二乙基吡啶-2-胺(178mg,0.726mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于二乙醚中，3.1mL,1.25mmol)、Pd₂(dba)₃(33.2mg,0.0363mmol)及Q-PHOS(51.6mg,0.726mmol)制備。在75℃下90min后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,10g硅膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90→20:80)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.66min,MH⁺＝265.17(條件3)。

2-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(2mL)中的2-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(53.3mg,0.179mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制備。在室溫下40h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)乙酸乙酯.用氮將4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.45mL,4.11mmol)及K₃PO₄(1.75g,8.23mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物脫氣。添加DavePhos(130mg,0.329mmol)及Pd₂(dba)₃(188mg,0.206mmol)，且將混合物加熱至120℃。在120℃下將混合物攪拌48h，并冷卻至室溫。經(jīng)由過濾混合物，并在減壓下蒸發(fā)濾液。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.57min,MH⁺＝252.07(條件3)。

2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)乙酸.在室溫下，將2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)乙酸乙酯(215mg,0.855mmol)于EtOH(1ml)及2.5M NaOH水溶液(0.5mL)中的混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑且用CH₂Cl₂稀釋殘余物。添加1M HCl水溶液以將pH調(diào)節(jié)至3，且在(Biotage)中分離各相。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.41min,MH⁺＝242.76(條件3)。

2-(4-(乙基(甲基)氨基)苯基)乙酸乙酯.在120℃下，將4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、甲基乙胺(0.358mL,4.11mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯(130mg,0.33mmol)、K₃PO₄(1.75g,8.23mmol)及Pd₂(dba)₃(188mg,0.206mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物加熱2天，且冷卻至室溫。經(jīng)由過濾混合物，且用CH₂Cl₂洗滌濾餅。在減壓下蒸發(fā)濾液。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.53min,MH⁺＝222.22(條件3)。

2-(4-(乙基(甲基)氨基)苯基)乙酸.在室溫下，將2-(6-(乙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(49mg,0.22mmol)于EtOH(1mL)及2.5MNaOH水溶液(0.5mL)中的混合物攪拌1h。在減壓下部分地移除溶劑，且將殘余物冷卻至0℃。添加CH₂Cl₂，并用1M HCl水溶液將混合物酸化至pH 3。在(Biotage)中分離各相以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.39min,MH⁺＝194.12(條件3)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

實(shí)例132：N-[1-(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在110℃下，將實(shí)例110(100mg,0.254mmol)、三甲基環(huán)三硼氧烷(32mg,0.25mmol)、K₂CO₃(53mg,0.38mmol)及Pd(PPh₃)₄(29mg,0.025mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。分離各相，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例132。LC-MS:t_R＝0.80min,MH⁺＝374.12(條件4)。

實(shí)例133：N-[1-(5-氰基-6-環(huán)丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在110℃下，將實(shí)例110(80mg,0.20mmol)、環(huán)丙基硼酸(52mg,0.60mmol)、K₂CO₃(42mg,0.30mmol)及Pd(PPh₃)₄(24mg,0.020mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。分離各相，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例133。LC-MS:t_R＝0.89min,MH⁺＝400.16(條件4)。

實(shí)例134：N-[1-(5-氰基-6-異丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在110℃下，將實(shí)例110(80mg,0.20mmol)、2-甲基丙基硼酸(62mg,0.60mmol)、K₂CO₃(42mg,0.30mmol)及Pd(PPh₃)₄(24mg,0.020mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。分離各相，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例134。LC-MS:t_R＝0.91min,MH⁺＝416.18(條件4)。

(R)-5-溴-2-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶.其是根據(jù)一般程序9，自DMSO(20mL)中的2,5-二溴吡啶(350mg,1.48mmol)、(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(199mg,1.58mmol)及DBU(0.472mL,3.16mmol)制備。再添加相同量的(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽及DBU，且在72h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅膠，流速13mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.52min,MH⁺＝244.96(條件3)。

(R)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的(R)-5-溴-2-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶(110mg,0.449mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.00mL,0.50mmol)、Pd₂(dba)₃(21mg,0.024mmol)及Q-Phos(32mg,0.045mmol)制備。過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.61min,MH⁺＝281.16(條件3)。

(R)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(2mL)中的(R)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(54mg,0.193mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制備。在2天后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

5-溴-2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶.其是根據(jù)一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(485mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)制備。每天再添加相同量的3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽及DBU，且在3天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅膠，流速13mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.78min,MH⁺＝250.88(條件3)。

2-(6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-2-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶(473mg,1.90mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，4.20mL,2.10mmol)、Pd₂(dba)₃(87mg,0.095mmol)及Q-Phos(135mg,0.190mmol)制備。在2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.64min,MH⁺＝285.18(條件3)。

2-(6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(10mL)中的2-(6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(300mg,1.06mmol)及HCl(4M于二噁烷中，12mL)制備。過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自DMF(15mL)中的2-(4-溴苯基)乙酸(1.20g,5.58mmol)、1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-胺(1.07g,5.58mmol)、HATU(3.18g,8.37mmol)及DIPEA(4.78mL,27.9mmol)制備。過夜完成反應(yīng)。將混合物在飽和NaHCO₃水溶液與EtOAc之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,50g硅膠，EtOAc/庚烷0:100→90:10)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.81min,MH⁺＝387.98(條件4)。

實(shí)例147.N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丁基-苯基)-乙酰胺.在密閉瓶中在110℃下，將2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(60mg,0.15mmol)、(2-甲基丙基)硼酸(47mg,0.46mmol)、K₂CO₃(32mg,0.23mmol)及Pd(PPh₃)₄(18mg,0.016mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例147。LC-MS:t_R＝0.92min,MH⁺＝366.09(條件4)。

實(shí)例148：N-[1-(5-氰基-6-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在60℃下，將實(shí)例110(30mg,0.075mmol)、KF(13mg,0.23mmol)及4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜二環(huán)[8.8.8]-二十六烷(42mg,0.11mmol)于DMSO(1mL)中的混合物攪拌2h。用H₂O稀釋混合物，且用EtOAc萃取。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例148。LC-MS:t_R＝0.82min,MH⁺＝378.31(條件4)。

5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基吡啶-2-胺.其是根據(jù)一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、(2,2-二氟乙基)(甲基)胺鹽酸鹽(2.78g,21.1mmol)及DBU(6.30mL,42.2mmol)制備。在6天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅膠，流速13mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.38min(條件3)。

2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基吡啶-2-胺(255mg,1.02mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，2.24mL,1.12mmol)、Pd₂(dba)₃(47mg,0.051mmol)及Q-Phos(72mg,0.102mmol)制備。在7天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.64min,MH⁺＝287.06(條件3)。

2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(3mL)中的2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(40mg,0.14mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制備。過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

(S)-5-溴-2-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶.其是根據(jù)一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(567mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)制備。24h后再添加相同量的(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽及DBU，且在6天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅膠，流速13mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.52min,MH⁺＝244.96(條件3)。

(S)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的(S)-5-溴-2-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶(110mg,0.449mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.00mL,0.50mmol)、Pd₂(dba)₃(21mg,0.024mmol)及Q-Phos(32mg,0.045mmol)制備。過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.61min,MH⁺＝281.16(條件3)。

(S)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(2mL)中的(R)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(54mg,0.193mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制備。在2天后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

4-氯-6-甲基煙腈.在110℃下，將4-氯-6-甲基煙堿酰胺(29.7g,195mmol)于POCl₃(80.2mL,860mmol)中的懸浮液加熱15min(產(chǎn)生氣體)。將混合物冷卻至室溫，且將其用PCl₅(57.0g,274mmol)處理20min以上。在110℃下將混合物再加熱1h。將混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)。用EtOAc稀釋殘余物，且冷卻至0℃。添加10％Na₂CO₃水溶液。用EtOAc(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,EtOAc/庚烷2:98→30:70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.55min,MH⁺＝194.15(條件4)。

4-氯-5-氰基-2-甲基吡啶1-氧化物.在0℃下，向4-氯-6-甲基煙腈(10.0g,65.5mmol)及H₂O₂.H₂NCONH₂(18.5g,197mmol)于CH₂Cl₂(80mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(27.9mL,197mmol)。在室溫下將混合物攪拌3.5h。小心地添加10％KI水溶液(800mL)。分離各相，且用CH₂Cl₂萃取水層。用飽和Na₂S₂O₃水溶液及鹽水洗滌合并的有機(jī)層。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.34min,MH⁺＝210.22(條件4)。

4-氯-6-(羥基甲基)煙腈.在室溫下，將4-氯-5-氰基-2-甲基吡啶1-氧化物(11.3g,66.9mmol)溶解于Ac₂O(132mL)中，且添加濃H₂SO₄(3滴)。將混合物加熱至110℃且在此溫度下攪拌1h。將混合物緩慢傾倒至冰/水上，且添加飽和NaHCO₃水溶液。將所得混合物攪拌15min。分離各相，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。用MeOH(162mL)稀釋粗制物。添加水(82mL)及K₂CO₃(30.5g,221mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。在減壓下部分地移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,MeOH/CH₂Cl₂ 1:99→3:97,340g硅膠，然后第二次用EtOAc/庚烷1:99→45:55,100g硅膠)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.41min,MH⁺＝168.95(條件4)。

甲磺酸(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，將甲磺酰氯(0.527mL,6.79mmol)添加至4-氯-6-(羥基甲基)煙腈(1.10g,6.17mmol)及Et₃N(1.29mL,9.26mmol)于CH₂Cl₂(32mL)中的溶液中，且將混合物攪拌15min。添加飽和NaHCO₃水溶液，并分離各相。用CH₂Cl₂萃取有機(jī)層，且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.56min,MH⁺＝247.19(條件4)。

4-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈.其是根據(jù)一般程序4，使用DMF(15mL)中的NaH(55％懸浮液于油中，215mg，約5.37mmol)、(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(1.52g,6.14mmol)、5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(609mg,5.12mmol)制備。在室溫下2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,EtOAc/庚烷5:95→20:80,50g硅膠)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.63min(條件4)。

6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氯煙腈.其是根據(jù)一般程序5，使用EtOH(48mL)及飽和NH₄Cl水溶液(7mL)中的Fe(2.32g,42.1mmol)及4-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈(1.11g,4.21mmol)制備。在75℃下2天后完成反應(yīng)且產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.38min,MH⁺＝234.14(條件4)。

N-(1-((4-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自DMF(5mL)中的2-(4-異丙基苯基)乙酸(407mg,2.29mmol)、6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氯煙腈(534mg,2.29mmol)、HATU(1.30g,3.43mmol)及DIPEA(1.96mL,11.4mmol)制備。過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.82min,MH⁺＝494.18(條件4)。

實(shí)例157.N-[1-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在室溫下，將N-(1-((4-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺(162mg,0.328mmol)于POCl₃(0.65mL)中的溶液攪拌10min。用飽和NaHCO₃水溶液驟冷混合物，分離各相，且用EtOAc萃取有機(jī)層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例157。LC-MS:t_R＝0.90min,MH⁺＝394.26(條件4)。

2-(4-烯丙基苯基)-N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺.在110℃下，將2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(252mg,0.65mmol)、烯丙基硼酸頻哪醇酯(0.366mL,1.95mmol)、K₂CO₃(135mg,0.975mmol)及Pd(PPh₃)₄(75.1mg,0.065mmol)于二噁烷(6.5mL)中的混合物攪拌4h。在室溫下將混合物再攪拌過夜。將混合物過濾，且用EtOAc稀釋濾液并用鹽水洗滌。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,25g硅膠，EtOAc/庚烷30:70→100:0)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.91min,MH⁺＝350.26(條件3)。

實(shí)例158：2-(4-環(huán)丙基甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.在0℃下，用Et₂Zn(1.0M于己烷中，0.43mL,0.432mmol)處理2-(4-烯丙基苯基)-N-(1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(63mg,0.18mmol)及CH₂ClI(0.0472mL,0.648mmol)于CH₂Cl₂(1.8mL)中的溶液。在0℃下將混合物攪拌1h，且升溫至室溫，并攪拌2h。將混合物再冷卻至0℃,，且添加CH₂ClI(0.0944mL,1.296mmol)，然后添加Et₂Zn(1.0M于己烷中，0.86mL,0.864mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min。添加飽和NH₄Cl水溶液，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,10g硅膠，EtOAc/庚烷20:80→65:35)且隨后藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例158。LC-MS:t_R＝0.94min,MH⁺＝364.30(條件3)。

5-溴-2-(3-氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶.其是根據(jù)一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(504mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)制備。24h后再添加相同量的3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽及DBU，且在4天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅膠，流速13mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(6-(3-氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-2-(3-氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶(546mg,2.36mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，5.20mL,2.60mmol)、Pd₂(dba)₃(108mg,0.118mmol)及Q-Phos(168mg,0.236mmol)制備。在3h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,20g硅膠，流速18mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.59min,MH⁺＝267.08(條件3)。

2-(6-(3-氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(12mL)中的2-(6-(3-氟氮雜環(huán)丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(370mg,1.39mmol)及HCl(4M于二噁烷中，12mL)制備。在20h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

5-溴-N-環(huán)丙基-N-甲基吡啶-2-胺.其是根據(jù)一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、N-環(huán)丙基甲胺鹽酸鹽(486mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)制備。24h后再添加相同量的N-環(huán)丙基甲胺鹽酸鹽及DBU，且在7天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅膠，流速13mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(6-(環(huán)丙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-N-環(huán)丙基-N-甲基吡啶-2-胺(148mg,0.652mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.24mL,0.62mmol)、Pd₂(dba)₃(30mg,0.033mmol)及Q-Phos(46mg,0.065mmol)制備。在20h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(6-(環(huán)丙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(15mL)中的2-(6-(環(huán)丙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(459mg,1.55mmol)及HCl(4M于二噁烷中，15mL)制備。在20h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

實(shí)例169.N-[1-(5-氰基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.將實(shí)例157(30mg,0.0762mmol)、三甲基環(huán)三硼氧烷(9.56mg,0.0762mmol)、K₂CO₃(15.8mg,0.114mmol)及Pd(PPh₃)₄(8.8mg,0.00762mmol)于二噁烷(0.5mL)中的混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例169。LC-MS:t_R＝0.79min,MH⁺＝374.31(條件4)。

實(shí)例170.N-[1-(5-氰基-4-環(huán)丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.將實(shí)例157(30mg,0.0762mmol)、環(huán)丙基硼酸(19.6mg,0.228mmol)、K₂CO₃(15.8mg,0.114mmol)及Pd(PPh₃)₄(8.8mg,0.00762mmol)于二噁烷(0.5mL)中的混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例170。LC-MS:t_R＝0.83min,MH⁺＝400.32(條件4)。

5-溴-2-(吡咯啶-1-基)吡啶.在80℃下，將2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、吡咯啶(0.698mL,8.44mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)于DMSO(30mL)中的混合物攪拌4天。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,20g硅膠，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.48min,MH⁺＝229.01(條件3)。

2-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-2-(吡咯啶-1-基)吡啶(1.63g,7.18mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于二乙醚中，15.8mL,7.90mmol)、Pd₂(dba)₃(329mg,0.359mmol)及Q-PHOS(510mg,0.718mmol)制備。在90℃下3h后反應(yīng)完成。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,10g硅膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.63min,MH⁺＝263.14(條件3)。

2-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(15mL)中的2-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(410mg,1.56mmol)及HCl(4M于二噁烷中，15mL)制備。在室溫下21h后反應(yīng)完成。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.42min,MH⁺＝207.22(條件3)。

5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2-胺.在80℃下，將2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.97mL,9.03mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)于DMSO(30mL)中的混合物攪拌5天。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,20g硅膠，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.50min,MH⁺＝244.95(條件3)。

2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2-胺(1.47g,6.00mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于二乙醚中，13.2mL,6.60mmol)、Pd₂(dba)₃(275mg,0.300mmol)及Q-PHOS(426mg,0.600mmol)制備。在90℃下4天后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,10g硅膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝281.14(條件3)。

2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(7mL)中的2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(197mg,0.703mmol)及HCl(4M于二噁烷中，7mL)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.39min,MH⁺＝225.13(條件3)。

5-溴-N-(環(huán)丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-氨.在80℃下，將2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、(環(huán)丙基甲基)甲胺鹽酸鹽(1.10,9.03mmol)及DBU(2.70mL,18.1mmol)于DMSO(30mL)中的混合物攪拌2天。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,20g硅膠，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.59min,MH⁺＝240.96(條件3)。

2-(6-((環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.將5-溴-N-(環(huán)丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-胺(1.50g,6.20mmol)、Pd₂(dba)₃(284mg,0.31mmol)及Q-PHOS(440mg,0.620mmol)于THF(3mL)中的混合物加熱至90℃，且添加2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于二乙醚中，13.6mL,6.80mmol)。在90℃下將混合物攪拌5天。再添加Pd₂(dba)₃(284mg,0.31mmol)、Q-PHOS(440mg,0.620mmol)及2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于二乙醚中，13.6mL,6.80mmol)，且在80℃下將混合物攪拌6天。將混合物冷卻至室溫。將混合物過濾，并在減壓下蒸發(fā)濾液。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,10g硅膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90→15:85→20:80→25:75)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(6-((環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(6mL)中的2-(6-((環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(115mg,0.416mmol)及HCl(4M于二噁烷中，6mL)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

N-(1-(4-溴芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自1-(4-溴芐基)-1H-吡唑-3-胺及2-(4-異丙基苯基)乙酸制備。LC-MS:t_R＝0.92min,MH⁺＝412.21(條件4)。

實(shí)例192：N-[1-(4-環(huán)丙基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.將N-(1-(4-溴芐基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺(109mg,0.25mmol)、環(huán)丙基硼酸(64.4mg,0.75mmol)、K₂CO₃(51.8mg,0.375mmol)及Pd(Ph₃)₄(28.9mg,0.025mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。用水稀釋混合物并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例192。LC-MS:t_R＝0.94min,MH⁺＝374.35(條件4)。

2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.將BF₃.OEt₂(0.2mL)添加至2-氯吡啶-5-乙酸(1.72g,10mmol)及2,2,2-三氯乙酰亞胺酸叔丁基酯(3.58mL,20mmol)于THF(20mL)中的混合物中，并將混合物攪拌過夜。

用飽和NaHCO₃水溶液驟冷混合物并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，并在減壓下濃縮。藉由FC(EtOAc/庚烷5:95→40:60)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.85min,MH⁺＝228.29(條件3)。

2-(6-環(huán)丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.將2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(250mg,1.1mmol)、環(huán)丙基硼酸(283mg,3.29mmol)、K₂CO₃(228mg,1.65mmol)及Pd(PPh₃)₄(127mg,0.11mmol)于二噁烷(11mL)中的混合物脫氣。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜。在EtOAc與鹽水之間萃取混合物，并經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,50g硅膠，EtOAc/庚烷2:98→90:10)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.50min,MH⁺＝234.37(條件4)。

2-(6-環(huán)丙基吡啶-3-基)乙酸.在室溫下，將2-(6-環(huán)丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(148mg,0.634mmol)于HCl(4M于二噁烷中，10mL)中的混合物攪拌7h。在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.22min,MH⁺＝178.44(條件4)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

1-(4-溴芐基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根據(jù)一般程序4，自丙酮(50mL)中的K₂CO₃(3.46g,25.0mmol)、4-溴芐基溴(2.50g,10.0mmol)、5-硝基-1H-吡唑(1.13g,10.0mmol)及Bu₄NBr(658mg 2.00mmol)制備。過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,100g硅膠，EtOAc/庚烷20:80→80:20)純化粗制物，產(chǎn)生期望產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.86min(條件3)。

4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)酚.在100℃下，將1-(4-溴芐基)-3-硝基-1H-吡唑(564mg,2mmol)、Pd₂(dba)₃(91.6mg,0.1mmol)、四甲基二-tBuXPhos(96.2mg,0.2mmol)及KOH(673mg,12mmol)于二噁烷(2mL)及H₂O(4mL)中的脫氣混合物攪拌1h。用1M HCl水溶液驟冷混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,50g硅膠，MeOH/CH₂Cl₂ 2:998→15:985)、然后藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.69min(條件3)。

3-硝基-1-(4-(乙烯基氧基)芐基)-1H-吡唑.在105℃下，將4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)酚(304mg,1.39mmol)、乙酸乙烯酯(0.256mL,2.77mmol)、氯(1,5-環(huán)辛二烯)銥(I)二聚體(18.5mg,0.0277mmol)及Na₂CO₃(88.2mg,0.832mmol)于甲苯(2mL)中的混合物攪拌4h。將混合物冷卻至室溫，且用H₂O稀釋。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,25g硅膠，EtOAc/庚烷2:8→8:2)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.86min(條件3)。

1-(4-(乙烯基氧基)芐基)-1H-吡唑-3-胺.其是根據(jù)一般程序5，自丙酮(4mL)及飽和NH₄Cl水溶液(1mL)中的Zn(粉末，140mg,2.14mmol)、3-硝基-1-(4-(乙烯基氧基)芐基)-1H-吡唑(105mg,0.428mmol)制備。獲得標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝316.31(條件3)。

2-(4-異丙基苯基)-N-(1-(4-(乙烯基氧基)芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺.其是根據(jù)一般程序3，自DMF(4mL)中的2-(4-異丙基苯基)乙酸(79mg,0.44mmol)、1-(4-(乙烯基氧基)芐基)-1H-吡唑-3-胺(95mg,0.44mmol)、HATU(252mg,0.662mmol)及DIPEA(0.227mL,1.32mmol)制備。在1h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.96min,MH⁺＝376.33(條件4)。

實(shí)例195.N-[1-(4-環(huán)丙氧基-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，用CH₂ClI(0.0454mL,0.623mmol)及Et₂Zn(1.0M于己烷中，0.415mL,0.415mmol)處理2-(4-異丙基苯基)-N-(1-(4-(乙烯基氧基)芐基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(65mg,0.173mmol)于CH₂Cl₂(1.7mL)中的溶液。在0℃下將混合物攪拌1h。，然后，再添加CH₂ClI(0.0908mL,1.246mmol)及Et₂Zn(1.0M于己烷中，0.830mL,0.830mmol,4.8當(dāng)量)。將混合物升溫至室溫且攪拌30min。添加飽和NH₄Cl水溶液，并用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化，產(chǎn)生實(shí)例195。LC-MS:t_R＝0.97min,MH⁺＝390.33(條件4)。

(外消旋)-1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯.在0℃下，將NaH(55％于油中，197mg，約4.51mmol)添加至(外消旋)-1-(4-溴苯基)乙醇(605mg,3.01mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在0℃下將混合物攪拌30min，并添加MeI(0.94mL,15mmol)。將混合物升溫至室溫，且攪拌4h。添加少量水，并在減壓下移除溶劑。用CH₂Cl₂稀釋殘余物，且經(jīng)MgSO₄干燥。將混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92,20g硅膠，流速18mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(5mL)中的(外消旋)-1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯(470mg,2.19mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化鋅(0.5M于Et₂O中，5.0mL,2.5mmol)、Pd₂(dba)₃(100mg,0.109mmol)及Q-Phos(158mg,0.219mmol)制備。在90℃下30min后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→4:96→10:90,20g硅膠，流速18mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.93min(條件3)。

(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(10mL)中的(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸叔丁基酯(240mg,0.959mmol)及HCl(4M于二噁烷中，5mL)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC-MS:t_R＝0.65min(條件3)。

2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯.在0℃下，將NaH(55％于油中，12mg,0.27mmol)添加至(3,4-二氫-3-氧代基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.22mmol)于THF(2mL)中的溶液中。將混合物攪拌15min，且添加MeI(0.030mL,0.34mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝277.12(條件3)。

2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸.在室溫下，將2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(7.0mg,0.030mmol)于2.5M NaOH水溶液(0.5mL)及MeOH(1.5mL)中的混合物攪拌30min。在減壓下部分地移除溶劑，且用1MHCl水溶液將pH調(diào)節(jié)至3。用CH₂Cl₂萃取混合物。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.59min,MH⁺＝263.00(條件3)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

¹關(guān)于羧酸的制備，參見：Page,D.；Balaux,E.；Boisvert,L.；Liu,Z.；Milburn,C.；Tremblay,M.；Wei,Zhongyong；W.,Simon；L.,Xuehong；Cheng,Y等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,3695。

5-氟-2-((3-(2-(4-異丙基苯基)乙酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物.向?qū)嵗?06(350mg,0.993mmol)于CH₂Cl₂(3.5mL)中的溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(343mg,1.99mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物，且用飽和Na₂S₂O₃水溶液、飽和NaHCO₃水溶液及鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Biotage,50g硅膠，MeOH/CH₂Cl₂ 0:1000→15:985)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.70min,MH⁺＝369.21(條件4)。

實(shí)例210：N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在室溫下，向5-氟-2-((3-(2-(4-異丙基苯基)乙酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(175mg,0.475mmol)于CH₃CN(10mL)中的溶液中添加Me₃SiCN(0.119ml,0.95mmol)。將混合物攪拌5min，且逐滴添加二乙基氨甲酰氯(0.0903ml,0.713mmol)。在85℃下將混合物攪拌過夜。將混合物在飽和NaHCO₃水溶液與EtOAc之間分配。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生實(shí)例210。LC-MS:t_R＝0.82min,MH⁺＝378.31(條件4)。

實(shí)例211：N-[1-(6-氯-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，將5-氟-2-((3-(2-(4-異丙基苯基)乙酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(37.7mg,0.102mmol)添加至POCl₃(1mL)中，并在0℃下將混合物攪拌10min，且然后在室溫下攪拌2.5h。將混合物加熱至60℃，且在此溫度下攪拌2h。在0℃下將混合物緩慢滴到飽和NaHCO₃水溶液上。用EtOAc萃取混合物，且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化，產(chǎn)生實(shí)例211。LC-MS:t_R＝0.86min,MH⁺＝387.26(條件4)。

5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶.在0℃下，將NaH(55％懸浮液于油中，95mg，約213mmol)添加至5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,1.78mmol)于THF(2mL)中的溶液中。將混合物攪拌15min，且添加MeI(0.17mL,2.7mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min，且添加少量水。在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92,20g硅膠，流速18mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.81min,MH⁺＝211.02(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(1mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,0.474mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.90mL,0.95mmol)、Pd₂(dba)₃(22mg,0.024mmol)及Q-Phos(34mg,0.048mmol)制備。在90min后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92,20g硅膠，流速16mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.78min,MH⁺＝247.15(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(10mL)中的2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯(235mg,0.954mmol)及HCl(4M于二噁烷中，10mL)制備。過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(5mL)中的6-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(230mg,1.01mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd₂(dba)₃(46mg,0.051mmol)及Q-Phos(73mg,0.10mmol)制備。在90℃下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.85min,MH⁺＝305.12(條件3)。

2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(4mL)中的2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸叔丁基酯(198mg,0.752mmol)及HCl(4M于二噁烷中，4mL)制備。過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.57min(條件3)。

2-(2-氧代基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(5mL)中的6-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(216mg,1.01mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd₂(dba)₃(46mg,0.051mmol)及Q-Phos(73mg,0.10mmol)制備。在90℃下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.78min,MH⁺＝291.18(條件3)。

2-(2-氧代基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(3mL)中的2-(2-氧代基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸叔丁基酯(100mg,0.401mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制備。過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.50min(條件3)。

2-(1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(5mL)中的5-溴吲哚(300mg,1.53mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)制備。在90℃下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.89min,MH⁺＝232.19(條件3)。

2-(1H-吲哚-5-基)乙酸.將2-(1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)于MeOH(4mL)中的混合物加熱至55℃，且在此溫度下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，并在減壓下移除溶劑。用CH₂Cl₂稀釋殘余物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分離各相，并經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，且過濾。在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.89min(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(5mL)中的5-溴-1-甲基吲哚(321mg,1.53mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)制備。在90℃下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.94min,MH⁺＝246.28(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.將2-(1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(53mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)于MeOH(4mL)中的混合物加熱至55℃，且在此溫度下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，并在減壓下移除溶劑。用CH₂Cl₂稀釋殘余物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分離各相，并經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，且過濾。在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.69min(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(5mL)中的6-溴-1-甲基吲哚(321mg,1.53mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)制備。在90℃下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.95min,MH⁺＝246.25(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸.將2-(1H-吲哚-6-基)乙酸叔丁基酯(53mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)于MeOH(4mL)中的混合物加熱至55℃，且在此溫度下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，并在減壓下移除溶劑。用CH₂Cl₂稀釋殘余物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分離各相，并經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，且過濾。在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.69min(條件3)。

2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(4mL)中的6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(490mg,2.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd₂(dba)₃(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)制備。在室溫下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.59min,MH⁺＝247.11(條件3)。

2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(4mL)中的2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.203mmol)及HCl(4M于二噁烷中，2mL)制備。在90min后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.36min(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(4mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吲唑(490mg,2.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd₂(dba)₃(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)制備。在室溫下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.88min,MH⁺＝247.14(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(4mL)中的2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.20mmol)及HCl(4M于二噁烷中，2mL)制備。在4.5h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.60min(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(4mL)中的6-溴-1-甲基-1H-吲唑(490mg,2.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd₂(dba)₃(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)制備。在室溫下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅膠，流速10mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.88min,MH⁺＝247.14(條件3)。

2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自CH₂Cl₂(4mL)中的2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.20mmol)及HCl(4M于二噁烷中，2mL)制備。在6.5h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.60min(條件3)。

2-(4-(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(4mL)中的3-(4-溴苯基)-3-氟氧雜環(huán)丁烷(WO2008156726,150mg,0.649mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.43mL,0.714mmol)、Pd₂(dba)₃(29.7mg,0.033mmol)及Q-Phos(46mg,0.065mmol)制備。在85℃下2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10:90→30:70→50:50→75:25)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.90min(條件3)。

2-(4-(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸.在室溫下，將2-(4-(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯(10mg,0.038mmol)于HCOOH(1mL)中的混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑。將殘余物溶解于CH₂Cl₂中，且用0.01M HCl水溶液洗滌混合物。在(Biotage)中分配各層后，在減壓下濃縮有機(jī)層以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.63min(條件3)。

2-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(4mL)中的3-(4-溴苯基)氧雜環(huán)丁-3-醇(WO2008156726,200mg,0.873mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，3.66mL,1.83mmol)、Pd₂(dba)₃(40mg,0.044mmol)及Q-Phos(62mg,0.087mmol)制備。在85℃下2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10:90→30:70→50:50→75:25)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.76min(條件3)。

2-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(1mL)中的2-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯(20mg,0.076mmol)制備。在室溫下1h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.48min(條件3)。

2-(4-(3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(2.5mL)中的3-(4-溴苯基)-3-甲基氧雜環(huán)丁烷(105mg,0.462mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.02mL,0.509mmol)、Pd₂(dba)₃(21mg,0.023mmol)及Q-Phos(33mg,0.046mmol)制備。在85℃下1.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10:90→30:70→50:50→75:25)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.91min(條件3)。

2-(4-(3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(1mL)中的2-(4-(3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯(25mg,0.095mmol)制備。在室溫下1h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.64min(條件3)。

2-(3,3-二甲基-2-氧代基二氫吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(5mL)中的5-溴-3,3-二甲基二氫吲哚-2-酮(367mg,1.53mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.153mmol)制備。在90℃下1.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→10:90→25:75→50:50)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.83min,MH⁺＝276.28(條件3)。

2-(3,3-二甲基-2-氧代基二氫吲哚-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，2mL)及CH₂Cl₂(4mL)中的2-(3,3-二甲基-2-氧代基二氫吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(56mg,0.20mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基二氫吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(4mL)制造5-溴-1,3,3-三甲基二氫吲哚-2-酮(170mg,0.669mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，2.6mL,1.3mmol)、Pd₂(dba)₃(31mg,0.033mmol)及Q-Phos(48mg,0.077mmol)制備。在90℃下20min后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→10:90→25:75→50:50)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.89min,MH⁺＝290.01(條件3)。

2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基二氫吲哚-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，2mL)及CH₂Cl₂(4mL)中的2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基二氫吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(90mg,0.31mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.63min,MH⁺＝275.23(條件3)。

2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(4mL)中的5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(490mg,2.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，5.1mL,2.55mmol)、Pd₂(dba)₃(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)制備。在90℃下2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→10:90→25:75→50:50)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝246.99(條件3)。

2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，2mL)及CH₂Cl₂(4mL)中的2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸叔丁基酯(44mg,0.17mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.37min,MH⁺＝191.16(條件3)。

3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧雜環(huán)丁烷.將3-(4-溴苯基)氧雜環(huán)丁-3-醇(WO2008156726,150mg,0.65mmol)溶解于DMF(2.00mL)中。將混合物冷卻至0℃，且添加NaH(29mg,0.72mmol)。在0℃下將混合物攪拌1h，且添加MeI(0.05ml,0.79mmol)。在室溫下將混合物攪拌3天以上。添加水。用醚萃取混合物。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→10:90→30:70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.80min,MH⁺＝205.30(條件3)。

2-(4-(3-甲氧基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(3mL)中的3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧雜環(huán)丁烷(100mg,0.41mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，0.9mL,0.45mmol)、Pd₂(dba)₃(19mg,0.021mmol)及Q-Phos(29mg,0.041mmol)制備。在90℃下2h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→10:90→25:75→50:50)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.87min(條件3)。

2-(4-(3-甲氧基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(1mL)中的2-(4-(3-甲氧基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯(40mg,0.14mmol)制備。在室溫下1h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.59min(條件3)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

實(shí)例232及233：N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺及N-[1-(3,4-二氟-芐基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺

藉由手性HPLC自實(shí)例202分離鏡像異構(gòu)物，產(chǎn)生實(shí)例232及233。每一鏡像異構(gòu)物的絕對(duì)構(gòu)形是任意屬性化。

乙酸4-氰基苯乙基酯.將吡啶(1.1mL,13.6mmol)及Ac₂O(0.51mL,5.44mmol)添加至4-(2-羥基乙基)苯甲腈(200mg,1.36mmol)于CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，且將殘余物在Et₂O與1M HCl水溶液之間分配。用1M HCl水溶液、10％Na₂CO₃水溶液及鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.77min(條件3)。

乙酸4-(N-羥基甲脒基)苯乙基酯.將H₂NOH.HCl(97.2mg,1.4mmol)添加至乙酸4-氰基苯乙基酯(241mg,1.27mmol)于MeOH(4.2mL)中的溶液中。在45℃下將溶液攪拌45h，且冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,24g硅膠，MeOH/CH₂Cl₂0:100→5:95)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.45min,MH⁺＝223.08(條件3)。

乙酸4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯.在100℃下，將乙酸4-(N-羥基甲脒基)苯乙基酯(50mg,0.225mmol)于Ac₂O(0.225mL)中的混合物攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。在Kugelrohr爐中干燥殘余物。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,4g硅膠，MeOH/CH2Cl2 0:100→0.5:99.5)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.81min,MH⁺＝247.22(條件3)。

2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇.在室溫下，將乙酸4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯(38.5mg,0.156mmol)、K₂CO₃(216mg,1.56mmol)、于MeOH(1.35mL)及水(0.15mL)中的混合物攪拌過夜。將混合物吸收于EtOAc中且用水洗滌兩次。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。LC-MS:t_R＝0.65min(條件3)。

2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸.在室溫下，將CrO₃(2M于H₂SO₄中，0.288mL,0.575mmol)添加至2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇(23.5mg,0.115mmol)于丙酮(1.5mL)中的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌6min，且添加水。用CH₂Cl₂(5×)萃取混合物。經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。LC-MS:t_R＝0.65min,MH⁺＝260.23(條件3)。

乙酸4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯.在100℃下，將乙酸4-(N-羥基甲脒基)苯乙基酯(50mg,0.225mmol)于HC(OEt)₃(0.225mL)中的混合物攪拌5h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。在Kugelrohr爐中干燥殘余物以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.80min(條件3)。

2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇.在室溫下，將乙酸4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯(52.2mg,0.225mmol)、K₂CO₃(311mg,2.25mmol)于MeOH(1.94mL)及水(0.22mL)中的混合物攪拌過夜。將混合物吸收于EtOAc中且用水洗滌兩次。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。LC-MS:t_R＝0.59min(條件3)。

2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸.在室溫下，將CrO₃(2M于H₂SO₄中，0.585mL,1.17mmol)添加至2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇(44.5mg,0.234mmol)于丙酮(3mL)中的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌20min，且添加水。用CH₂Cl₂(5×)萃取混合物。經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。LC-MS:t_R＝0.62min(條件3)。

2-(4-(3,3-二氟環(huán)丁基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(1mL)中的1-溴-4-(3,3-二氟環(huán)丁基)苯(US 20100197591,22mg,0.089mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，0.2mL,0.1mmol)、Pd₂(dba)₃(4.1mg,0.045mmol)及Q-Phos(6.3mg,0.089mmol)制備。在60℃下3h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 80:20)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.00min(條件3)。

2-(4-(3,3-二氟環(huán)丁基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(0.55mL)中的2-(4-(3,3-二氟環(huán)丁基)苯基)乙酸叔丁基酯(12mg,0.050mmol)制備。在室溫下2h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.78min(條件3)。

2-(4-(氧雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(1.85mL)中的3-(4-溴苯氧基)氧雜環(huán)丁烷(WO2012120397,68mg,0.30mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，0.70mL,0.35mmol)、Pd₂(dba)₃(14mg,0.015mmol)及X-Phos(7.1mg,0.015mmol)制備。在50℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,MeOH/CH₂Cl₂ 0:100 2:98)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.88min(條件3)。

2-(4-(氧雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(1.5mL)中的2-(4-(氧雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(40mg,0.15mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.60min(條件3)。

1-溴-4-(3,3-二氟環(huán)丁氧基)苯.將PPh₃(267mg,1.02mmol)溶解于無水甲苯(2mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二乙基酯(0.165mL,1.02mmol)并在0℃下將淺黃色溶液攪拌10min。添加3,3-二氟環(huán)丁醇(100mg,0.925mmol)于甲苯(0.8ml)中的溶液。在室溫下再攪拌10min后，添加4-溴酚(160mg,0.925mmol)，且在100℃下將溶液攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,40g硅膠，EtOAc/庚烷0:100→5:95)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.94min(條件3)。

2-(4-(3,3-二氟環(huán)丁氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(1.85mL)中的1-溴-4-(3,3-二氟環(huán)丁氧基)苯(78mg,0.30mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，0.74mL,0.37mmol)、Pd₂(dba)₃(14mg,0.015mmol)及X-Phos(7.1mg,0.015mmol)制備。在50℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,MeOH/CH₂Cl₂ 0:100 2:98)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.98min(條件3)。

2-(4-(3,3-二氟環(huán)丁氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中的2-(4-(3,3-二氟環(huán)丁氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(66mg,0.22mmol)制備。在室溫下40min后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.77min(條件3)。

4-甲苯磺酸(3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)甲基酯.在室溫下，將對(duì)甲苯磺酰氯(2.17g,11.4mmol)溶解于CH₂Cl₂(9.5mL)中。添加吡啶(1.53mL,19mmol)，然后添加3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷甲醇(0.977mL,9.5mmol)。在室溫下將溶液攪拌4h。用CH₂Cl₂稀釋溶液且用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO₃水溶液洗滌。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→60:40)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.80min,MH⁺＝257.17(條件3)。

3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環(huán)丁烷.在130℃下，將4-甲苯磺酸(3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)甲基酯(500mg,1.95mmol)、4-溴酚(371mg,2.15mmol)、KI(139mg,0.839mmol)及K₂CO₃(539mg,3.9mmol)于DMF(2.8mL)中的混合物攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g柱，EtOAc/庚烷0:100→30:70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.87min(條件3)。

2-(4-((3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(4.9mL)中的3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環(huán)丁烷(200mg,0.778mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，2.34mL,1.17mmol)、Pd₂(dba)₃(36mg,0.039mmol)及X-Phos(19mg,0.039mmol)制備。在室溫下1.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,MeOH/CH₂Cl₂ 0:100 2:98)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.93min(條件3)。

2-(4-((3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(3.4mL)中的2-(4-((3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(105mg,0.36mmol)制備。在室溫下1.5h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.68min(條件3)。

4-甲苯磺酸氧雜環(huán)丁-3-基甲基酯.將對(duì)甲苯磺酰氯(370mg,1.94mmol)溶解于吡啶(1.62mL,20mmol)中。添加3-氧雜環(huán)丁烷甲醇(150mg,1.62mmol)。在室溫下將溶液攪拌3h。用EtOAc稀釋溶液，且用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO₃水溶液洗滌。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→50:50)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.75min,MH⁺＝243.12(條件3)。

3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氧雜環(huán)丁烷.在130℃下，將4-甲苯磺酸氧雜環(huán)丁-3-基甲基酯(300mg,1.24mmol)、4-溴酚(236mg,1.36mmol)、KI(88mg,0.43mmol)及K₂CO₃(342mg,2.48mmol)于DMF(1.8mL)中的混合物攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g硅膠，EtOAc/庚烷0:100→30:70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.82min(條件3)。

2-(4-(氧雜環(huán)丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(4.7mL)中的3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氧雜環(huán)丁烷(182mg,0.749mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，2.2mL,1.1mmol)、Pd₂(dba)₃(34mg,0.037mmol)及X-Phos(18mg,0.037mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,MeOH/CH₂Cl₂ 0:100 2:98)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.89min(條件3)。

2-(4-(氧雜環(huán)丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(1.3mL)中的2-(4-(氧雜環(huán)丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(95mg,0.34mmol)制備。在室溫下2h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.62min(條件3)。

4-甲苯磺酸(3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲基酯.將對(duì)甲苯磺酰氯(252mg,1.32mmol)溶解于吡啶(1.1mL)中。添加(3,3-二氟-1-甲基-環(huán)丁基)甲醇(150mg,1.10mmol)。在室溫下將溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋溶液，并用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO₃水溶液洗滌。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.93min,MH⁺＝243.12(條件3)。

1-溴-4-((3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲氧基)苯.在130℃下，將4-甲苯磺酸(3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲基酯(232mg,0.799mmol)、4-溴酚(152mg,0.879mmol)、KI(57mg,0.34mmol)及K₂CO₃(221mg,1.60mmol)于DMF(1.2mL)中的混合物攪拌2.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g硅膠，EtOAc/庚烷0:100→30:70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.01min(條件3)。

2-(4-((3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(3.3mL)中的1-溴-4-((3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲氧基)苯(152mg,0.522mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.57mL,0.78mmol)、Pd₂(dba)₃(24mg,0.026mmol)及X-Phos(12.4mg,0.026mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,MeOH/CH₂Cl₂ 0:100 2:98)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.04min(條件3)。

2-(4-((3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(1.2mL)中的2-(4-((3,3-二氟-1-甲基環(huán)丁基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(100mg,0.306mmol)制備。在室溫下2h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.85min(條件3)。

4-甲苯磺酸(3,3-二氟環(huán)丁基)甲基酯.將對(duì)甲苯磺酰氯(281mg,1.47mmol)溶解于吡啶(1.23mL)中。添加(3,3-二氟環(huán)丁基)甲醇(150mg,1.23mmol)。在室溫下將溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋溶液，并用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO₃水溶液洗滌。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.90min(條件3)。

1-溴-4-((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)苯.在130℃下，將4-甲苯磺酸(3,3-二氟環(huán)丁基)甲基酯(227mg,0.822mmol)、4-溴酚(156mg,0.904mmol)、KI(59mg,0.35mmol)及K₂CO₃(227mg,1.64mmol)于DMF(1.2mL)中的混合物攪拌2.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g硅膠，EtOAc/庚烷0:100→30:70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.97min(條件3)。

2-(4-((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(2.3mL)中的1-溴-4-((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)苯(102mg,0.368mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.52mL,0.76mmol)、Pd₂(dba)₃(17mg,0.018mmol)及X-Phos(8.8mg,0.018mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 10:90)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.00min(條件3)。

2-(4-((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(0.87mL)中的2-(4-((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(72mg,0.231mmol)制備。在室溫下2h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.80min(條件3)。

4-甲苯磺酸(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)甲基酯.將對(duì)甲苯磺酰氯(216mg,1.13mmol)溶解于CH₂Cl₂(0.95mL)中。添加吡啶(0.152mL,1.89mmol)及(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)甲醇(WO 2011084402,100mg,0.943mmol)。在室溫下將溶液攪拌6h。用CH₂Cl₂稀釋溶液，且用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO₃水溶液洗滌。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.80min,MH⁺＝261.13(條件3)。

3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氟氧雜環(huán)丁烷.在130℃下，將4-甲苯磺酸(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)甲基酯(138mg,0.530mmol)、4-溴酚(101mg,0.583mmol)、KI(38mg,0.23mmol)及K₂CO₃(147mg,1.06mmol)于DMF(0.75mL)中的混合物攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g硅膠，EtOAc/庚烷0:100→30:70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.84min(條件3)。

2-(4-((3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(2.0mL)中的3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氟氧雜環(huán)丁烷(84mg,0.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.28mL,0.64mmol)、Pd₂(dba)₃(15mg,0.016mmol)及X-Phos(7.6mg,0.016mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,MeOH/CH₂Cl₂ 0:100→2:98)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.91min(條件3)。

2-(4-((3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中的2-(4-((3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(63mg,0.21mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.65min(條件3)。

5-溴-2-(3-甲氧基氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶.向3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環(huán)丁-3-醇(US 14/018,993,1.34g,5.82mmol)于DMF(30mL)中的冰冷卻溶液中添加NaH(60％于油中，303mg,7.57mmol)，且在0℃下將混合物攪拌30min。添加MeI(0.44mL,6.99mmol)，并在室溫下將混合物攪拌過夜。用水(100mL)及EtOAc(100mL)稀釋混合物。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水及鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Flashmaster，管柱100g，流速：45mL/min,EtOAc/庚烷0:100→50:50)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.66min,MH⁺＝244.06(條件3)。

2-(6-(3-甲氧基氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-2-(3-甲氧基氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶(366mg,1.50mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd₂(dba)₃(69mg,0.075mmol)及X-Phos(37mg,0.075mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝280.29(條件3)。

2-(6-(3-甲氧基氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中的2-(6-(3-甲氧基氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.18mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.40min,MH⁺＝224.20(條件3)。

6-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚.向6-溴-3-甲基吲哚(1.00g,4.76mmol)于DMF(20mL)中的冰冷卻溶液中添加NaH(60％于油中，381mg,9.52mmol)，且在0℃下將混合物攪拌30min。添加MeI(0.449mL,7.14mmol)并在室溫下將混合物攪拌2h。用水(100mL)及EtOAc(100mL)稀釋混合物。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水及鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.95min(條件3)。

2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的6-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚(300mg,1.34mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，5.4mL,2.7mmol)、Pd₂(dba)₃(61mg,0.067mmol)及X-Phos(33mg,0.067mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.98min,MH⁺＝260.29(條件3)。

2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中的2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.19mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.75min,MH⁺＝204.28(條件3)。

2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚(Repka,L.M.；Ni,J.；Reisman,S.E.J.Am.Chem.Soc.,2010,132,14418,300mg,1.34mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，5.4mL,2.7mmol)、Pd₂(dba)₃(61mg,0.067mmol)及X-Phos(33mg,0.067mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.98min,MH⁺＝260.30(條件3)。

2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中的2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.19mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.75min,MH⁺＝204.30(條件3)。

2-(4-(1-(三氟甲基)環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的1-溴-4-(1-(三氟甲基)環(huán)丙基)苯(1.00g,3.77mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，10.6mL,5.3mmol)、Pd₂(dba)₃(69mg,0.076mmol)及X-Phos(37mg,0.076mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100至45:55)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.02min(條件3)。

2-(4-(1-(三氟甲基)環(huán)丙基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(2.3mL)中的2-(4-(1-(三氟甲基)環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(100mg,0.33mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.82min(條件3)。

5-溴-2-(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶.向3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環(huán)丁-3-醇(2.50g,10.9mmol)于CH₂Cl₂(60mL)中的在-78℃下冷卻的溶液中逐滴添加(二乙基氨基)三氟化硫(1.72mL,13mmol)。在-78℃下將所得混合物攪拌90min，在0℃下再攪拌20min。用飽和NaHCO₃水溶液(100mL)小心地驟冷混合物。分離各層且用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水相。用鹽水(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Flash master，管柱100g，流速45mL/min,EtOAc/庚烷0:100→25:75)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.72min,MH⁺＝232.04(條件3)。

2-(6-(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-2-(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶(600mg,2.59mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，10.4mL,5.2mmol)、Pd₂(dba)₃(118mg,0.129mmol)及X-Phos(64mg,0.129mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→20:80)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.80min,MH⁺＝268.20(條件3)。

2-(6-(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(5.0mL)中的2-(6-(3-氟氧雜環(huán)丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.748mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.50min,MH⁺＝212.12(條件3)。

5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶.將NaH(60％于油中，284mg,7.11mmol)添加至5-溴-3-甲基-7-氮雜吲哚(1.0g,4.74mmol)于THF(12mL)中的冰冷卻溶液中。在室溫下將混合物攪拌15min，然后再冷卻至0℃。添加MeI(1.19mL,19mmol)，且在0℃下將所得混合物攪拌10min，然后在室溫下攪拌過夜。緩慢添加水，然后添加MgSO₄。將混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，管柱40g，流速40mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.87min,MH⁺＝226.94(條件3)。

2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(30mL)中的5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,1.98mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.00mL,4.00mmol)、Pd₂(dba)₃(91mg,0.099mmol)及X-Phos(49mg,0.099mmol)制備。在75℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 30:70)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.76min,MH⁺＝261.16(條件3)。

2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中的2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯(375mg,1.41mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.50min,MH⁺＝205.18(條件3)。

5-溴-3-環(huán)丁基-1H-吲哚.在70℃下，向Et₃SiH(2.45mL,15mmol)及三氯乙酸(0.75mL,7.36mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中逐滴添加5-溴吲哚(990mg,5mmol)及環(huán)丁酮(0.374mL,5mmol)于甲苯(2.5mL)中的溶液。在此溫度下將所得混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，并添加10％Na₂CO₃。添加Et₂O，且分離各層。用Et₂O(2×)萃取水層且經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.96min,MH⁺＝250.07(條件3)。

5-溴-3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚.將NaH(60％于油中，175mg,4.38mmol)添加至5-溴-3-環(huán)丁基-1H-吲哚(820mg,2.92mmol)于THF(7.1mL)中的冰冷卻溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15min，且再冷卻至0℃。添加MeI(0.734mL,11.7mmol)，并在0℃下將所得混合物攪拌10min，然后在室溫下過夜。緩慢添加水，然后添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→15:85)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.02min,MH⁺＝264.08(條件3)。

2-(3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(36mL)中的5-溴-3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚(790mg,2.39mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，9.7mL,4.85mmol)、Pd₂(dba)₃(94mg,0.102mmol)及X-Phos(59mg,0.119mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 15:85)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.04min,MH⁺＝300.14(條件3)。

2-(3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中的2-(3-環(huán)丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(538mg,1.41mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.84min,MH⁺＝244.21(條件3)。

5-溴-3-異丙基-1H-吲哚.在70℃下，向Et₃SiH(2.45mL,15mmol)及三氯乙酸(0.75mL,7.36mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中逐滴添加5-溴吲哚(990mg,5mmol)及丙酮(0.532mL,7.25mmol)于甲苯(2.5mL)中的溶液。在此溫度下將所得混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，并添加10％Na₂CO₃。添加Et₂O，且分離各層。用Et₂O(2×)萃取水層且經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→35:65)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.94min,MH⁺＝238.11(條件3)。

5-溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚.將NaH(60％于油中，782mg,7.06mmol)添加至5-溴-3-異丙基-1H-吲哚(1.12g,4.70mmol)于THF(11.5mL)中的冰冷卻溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15min，且再冷卻至0℃。添加MeI(1.18mL,18.8mmol)，并在0℃下將所得混合物攪拌10min，然后在室溫下攪拌過夜。緩慢添加水，然后添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→30:70)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.00min,MH⁺＝252.14(條件3)。

2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(31mL)中的5-溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚(570mg,2.05mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.3mL,4.15mmol)、Pd₂(dba)₃(94mg,0.102mmol)及X-Phos(59mg,0.119mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100至20:80)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.02min,MH⁺＝288.20(條件3)。

2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中的2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(423mg,1.41mmol)制備。在室溫下3h后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.82min,MH⁺＝232.23(條件3)。

5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈.將NaH(60％于油中，600mg,15mmol)添加至5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(2.26g,10.0mmol)于THF(24mL)中的冰冷卻溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15min，且再冷卻至0℃。添加MeI(2.52mL,40.0mmol)，并在0℃下將所得混合物攪拌10min，然后在室溫下攪拌過夜。緩慢添加水，然后添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→40:60)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.86min,MH⁺＝276.06(條件3)。

2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(104mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(2.13g,8.87mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，36mL,18mmol)、Pd₂(dba)₃(218mg,0.443mmol)及X-Phos(406mg,0.443mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 35:65)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.91min,MH⁺＝271.19(條件3)。

2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.75mL)及CH₂Cl₂(0.77mL)中的2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.654mmol)制備。在室溫下1h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.67min,MH⁺＝215.19(條件3)。

(外消旋)-5-溴-3-羥基-1-甲基-3-(三氟甲基)二氫吲哚-2-酮.在室溫下，向5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮(3.60g,15.0mmol)于THF(100mL)中的溶液中依序添加(三氟甲基)三甲基硅烷(4.43mL,30.0mmol)及CsF(91.1mg,0.60mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。用冷水(100mL)驟冷混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，管柱80g，流速60mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)純化殘余物，產(chǎn)生三甲基硅基經(jīng)保護(hù)的產(chǎn)物。向此經(jīng)分離化合物于MeOH(50mL)中的溶液中添加2M HCl水溶液(40mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用CH₂Cl₂(100mL)稀釋反應(yīng)物。分離各層且用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水相。用鹽水(1×50mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.79min(條件3)。

(外消旋)-5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)二氫吲哚-3-醇.向(外消旋)-5-溴-3-羥基-1-甲基-3-(三氟甲基)二氫吲哚-2-酮(2.42g,7.80mmol)于THF(100mL)中的冰冷卻溶液中逐滴添加BH₃(1M于THF中，24mL,24mmol)。將溶液升溫至室溫過夜。在0℃下小心地逐滴添加2M HCl水溶液(40mL)。在室溫下將兩相系統(tǒng)攪拌5min。在0℃下逐滴添加2M NaOH水溶液(40mL)。用EtOAc(100mL)稀釋所得混合物。分離各層，且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用飽和NaHCO₃水溶液(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.85min(條件3)。

5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚.向(外消旋)-5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)二氫吲哚-3-醇(3.32g,11.2mmol)于吡啶(40mL)中的冰冷卻溶液中逐滴添加SOCl₂(1.22mL,16.8mmol,1.5當(dāng)量)。將溶液升溫至室溫過夜。在0℃下小心地添加2M HCl水溶液(40mL)。在室溫下將兩相系統(tǒng)攪拌5min。用EtOAc(100mL)稀釋所得混合物。分離各層，且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用飽和NaHCO₃水溶液(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，管柱80g，流速60mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.96min(條件3)。

2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(50mL)中的5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚(850mg,3.06mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd₂(dba)₃(140mg,0.153mmol)及X-Phos(75.1mg,0.153mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100至25:75)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.99min(條件3)。

2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5mL)中的2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.638mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.79min(條件3)。

2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(110mL)中的1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(2.40g,8.79mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，35.2mL,17.6mmol)、Pd₂(dba)₃(402mg,0.44mmol)及X-Phos(216mg,0.44mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100至25:75)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.98min(條件3)。

2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，15mL)中的2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(2.60g,8.43mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.76min(條件3)。

2-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(30mL)中的五氟(4-碘苯基)-λ⁶-硫烷(660mg,2.00mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.0mL,4.0mmol)、Pd₂(dba)₃(92mg,0.10mmol)及X-Phos(49mg,0.10mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.89min(條件3)。

2-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(3.0mL)中的2-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)乙酸叔丁基酯(103mg,0.30mmol)制備。在室溫下30min后完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.79min(條件3)。

2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(30mL)中的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(462mg,2.00mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.0mL,4.0mmol)、Pd₂(dba)₃(92mg,0.10mmol)及X-Phos(49mg,0.10mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.94min,MH⁺＝260.25(條件3)。

2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH₂Cl₂(0.35mL)中的2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁基酯(77.8mg,0.30mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。在減壓下移除溶劑，產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.70min(條件3)。

2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯.向4-羥基-3-甲基苯乙酸甲酯(0.33mL,2mmol)及Cs₂CO₃(1.30g,4.00mmol)于DMF(5.3mL)中的冰冷卻溶液逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.46mL,3.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌3天以上，同時(shí)升溫至室溫。將混合物自水(10mL)與EtOAc(10mL)之間分配。分離各層。用EtOAc(2×5mL)萃取水層。用水(2×10mL)及鹽水(1×10mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.90min(條件3)。

2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.向2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯(710mg,2.59mmol)于THF(8.2mL)及MeOH(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(2.8mL)。在室溫下將溶液攪拌1h。在減壓下移除溶劑。用水稀釋殘余物且用EtOAc(1×)洗滌。用1M HCl水溶液酸化水相。用CH₂Cl₂(3×)萃取混合物。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.80min(條件3)。

5-溴-3-氟-2-(吡咯啶-1-基)吡啶.向5-溴-2,3-二氟吡啶(680mg,3.51mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加吡咯啶(0.307mL,3.68mmol)，且然后添加DBU(1.10mL,7.36mmol)。將混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌一天。將混合物冷卻至室溫。用飽和NaHCO₃水溶液(200mL)及EtOAc(200mL)稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(1×100mL)萃取水層。用飽和NaHCO₃水溶液(2×200mL)及鹽水(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.85min,MH⁺＝245.09(條件3)。

2-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-3-氟-2-(吡咯啶-1-基)吡啶(504mg,2.06mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.22mL,4.11mmol)、Pd₂(dba)₃(94mg,0.10mmol)及X-Phos(50mg,0.10mmol)制備。在50℃下1h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.66min,MH⁺＝281.22(條件3)。

2-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，10mL)中的2-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.713mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.44min,MH⁺＝225.16(條件3)。

4-溴甲基-2,6-二氟苯甲腈.將2,6-二氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(WO2003101423,2.97g,17.6mmol)溶解于THF(80mL)中。添加PPh₃(5.07g,19.3mmol)且將混合物冷卻至0℃。逐份添加CBr₄(7.28g,22.0mmol)。將混合物攪拌20h，同時(shí)升溫至室溫。將混合物過濾，且將濾液在EtOAc與飽和NH₄Cl水溶液之間分配。經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,50g硅膠，流速26mL/min,EtOAc/庚烷1:99→3:97→8:92→15:85)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.85min(條件3)。

2,6-二氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈.其是根據(jù)一般程序4，自丙酮(7mL)中的K₂CO₃(2.13g,15.4mmol)、4-溴甲基-2,6-二氟苯甲腈(716mg,3.09mmol)、5-硝基-1H-吡唑(349mg,3.09mmol)及Bu₄NBr(114mg,0.309mmol)制備。在1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→10:90→20:80→50:50→80:20,24g硅膠，流速35mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.81min,MH⁺＝242.22(條件3)。

4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2,6-二氟苯甲腈.其是根據(jù)一般程序5，自EtOH及水的2:1混合物(21mL)中的Fe(粉末，358mg,6.42mmol)、2,6-二氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(565mg,2.14mmol)及NH₄Cl(572mg,10.7mmol)制備。在85℃下45min后完成反應(yīng)。此產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.60min,MH⁺＝276.16(條件3)。

2-(4-(1-氰基環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(15mL)中的1-(4-溴苯基)環(huán)丙烷-1-甲腈(227mg,1.00mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd₂(dba)₃(46mg,0.05mmol)及X-Phos(25mg,0.05mmol)制備。在45℃下2天后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.92min,MH⁺＝258.14(條件3)。

2-(4-(1-氰基環(huán)丙基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH₂Cl₂(0.35mL)中的2-(4-(1-氰基環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(77.4mg,0.030mmol)制備。在0℃下2.5h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.68min(條件3)。

2-(4-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(15mL)中的(1-(4-溴苯基)環(huán)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(Isabel,E.；Bateman,K.P.；Chauret,N.；Cromlish,W.；Desmarais,S.；Duong,Le T.；Falgueyret,J.-P.；Gauthier,J.Y.；Lamontagne,S.；Lau,C.K.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,887,200mg,0.601mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，2.40mL,1.20mmol)、Pd₂(dba)₃(28mg,0.030mmol)及X-Phos(15mg,0.030mmol)制備。在45℃下2天后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.13min(條件3)。

2-(4-(1-羥基環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.向2-(4-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.534mmol)于THF(12mL)中的冰冷卻溶液添加四丁基氟化銨(1.0M于THF中，1.7mL,1.7mmol)。在0℃下將所得溶液攪拌30min。用EtOAc(10mL)稀釋溶液且添加飽和NH₄Cl水溶液(25mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Flash Master,25g硅膠，流速30mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.83min(條件3)。

2-(4-(1-羥基環(huán)丙基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH₂Cl₂(0.35mL)中的2-(4-(1-羥基環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(75mg,0.030mmol)制備。在0℃下2.5h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.55min(條件3)。

乙酸(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯.在120℃下，向Ac₂O(8.08mL,84.7mmol)中添加2-氰基-3,6-二甲基吡啶1-氧化物(WO2006066968,2.27g,14.9mmol)。在120℃下將所得溶液攪拌5min，且加熱至回流并保持1h。將混合物冷卻至室溫，并傾倒至冰(63g)中。然后用NaHCO₃中和混合物。添加Et₂O(70mL)，且分離各層。用Et₂O(2×35mL)萃取水相，且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC藉由(Flash Master，管柱100g，流速45mL/min,EtOAc/庚烷0:100→40:60)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.69min,MH⁺＝191.95(條件3)。

6-(羥基甲基)-3-甲基吡啶甲腈.將K₂CO₃(41.7mg,0.302mmol)添加至乙酸(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯(1.79g,9.37mmol)于MeOH(12.6mL)中的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。添加水(25mL)，且用5％AcOH水溶液中和混合物。添加CH₂Cl₂，且分離各相。用CH₂Cl₂(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生至粗標(biāo)題化合物。LC-MS:t_R＝0.51min,MH⁺＝149.18(條件3)。

6-(氯甲基)-3-甲基吡啶甲腈.在室溫下，將6-(羥基甲基)-3-甲基吡啶甲腈(1.49g,9.35mmol)及SOCl₂(1.61mL,9.35mmol)于CH₂Cl₂(35.2mL)中的溶液攪拌6h。在減壓下移除溶劑。添加甲苯(20mL)，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.74min,MH⁺＝167.09(條件3)。

3-甲基-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈.其是根據(jù)一般程序4，自DMF(6mL)中的K₂CO₃(1.26g,9.13mmol)、6-(氯甲基)-3-甲基吡啶甲腈(1.64g,9.19mmol)、5-硝基-1H-吡唑(859mg,7.60mmol)制備。過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→40:60,40g硅膠，流速40mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.75min,MH⁺＝244.18(條件3)。

6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲基吡啶甲腈.其是根據(jù)一般程序5，自EtOH及水的2:1混合物(43mL)中的Fe(粉末，1.03g,18.3mmol)、3-甲基-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈(1.90g,6.09mmol)及NH₄Cl(1.23g,30.4mmol)制備。在100℃下過夜完成反應(yīng)。此產(chǎn)生粗標(biāo)題化合物。

2-(4-(1-甲基環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的1-溴-4-(1-甲基環(huán)丙基)苯(500mg,2.37mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，9.50mL,4.75mmol)、Pd₂(dba)₃(108mg,0.118mmol)及X-Phos(58mg,0.12mmol)制備。在50℃下2h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.01(條件3)。

2-(4-(1-甲基環(huán)丙基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(17mL)中的2-(4-(1-甲基環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(500mg,2.03mmol)制備。在0℃下2.5h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.79min(條件3)。

2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(32mL)中的1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯(WO 2013011033,575mg,2.11mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.40mL,4.20mmol)、Pd₂(dba)₃(97mg,0.105mmol)及X-Phos(52mg,0.105mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.02(條件3)。

2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.23mL)及CH₂Cl₂(0.23mL)中的2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁基酯(63mg,0.20mmol)制備。在0℃下2.5h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.82min(條件3)。

2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(468mg,2.06mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.24mL,4.12mmol)、Pd₂(dba)₃(94mg,0.103mmol)及X-Phos(51mg,0.103mmol)制備。在50℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.96,MH⁺＝263.28(條件3)。

2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸叔丁基酯(300mg,1.14mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.71min,MH⁺＝207.20(條件3)。

2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(468mg,2.06mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.24mL,4.12mmol)、Pd₂(dba)₃(94mg,0.103mmol)及X-Phos(51mg,0.103mmol)制備。在50℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.96(條件3)。

2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸叔丁基酯(300mg,1.14mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.72min,MH⁺＝207.20(條件3)。

2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(30mL)中的6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(Wang,X.；Lu,Y.；Dai,H.-X.；Yu,J.-Q.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132,12203,480mg,2.11mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，8.46mL,4.23mmol)、Pd₂(dba)₃(97mg,0.106mmol)及X-Phos(52mg,0.106mmol)制備。在50℃下2h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.96(條件3)。

2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酸叔丁基酯(300mg,1.14mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.72min,MH⁺＝207.19(條件3)。

4-溴-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯.向5-溴-2-甲基酚(1.87g,10mmol)及Cs₂CO₃(4.23g,13mmol)于DMF(20mL)中的冰冷卻溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.67mL,11mmol)。將混合物攪拌過夜，同時(shí)升溫至室溫。將混合物在水(100mL)與EtOAc(100mL)之間分配。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水(3×100mL)及鹽水(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.96min(條件3)。

2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(20mL)中的4-溴-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(800mg,2.97mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，12.0mL,6.00mmol)、Pd₂(dba)₃(136mg,0.150mmol)及X-Phos(73mg,0.150mmol)制備。在50℃下2h后完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.00(條件3)。

2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(300mg,0.986mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.81min(條件3)。

2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯.向2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酸乙酯(Cho,Y.；Kim,M.S.；Kim,Ho S.；Ann,J.；Lee,J.；Pearce,L.V.；Pavlyukovets,V.A.；Morgan,M.A.；Blumberg,P.M.；Lee,J.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,5227,2.87g,14.5mmol)及Cs₂CO₃(6.13g,18.8mmol)于DMF(20mL)中的冰冷卻溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(2.42mL,15.9mmol)。將混合物攪拌過夜，同時(shí)升溫至室溫。將混合物在水(100mL)與EtOAc(100mL)之間分配。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水(3×100mL)及鹽水(1×100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.91min(條件3)。

2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.向2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(2.00g,7.14mmol)于THF(50mL)及MeOH(10mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(10mL)。在室溫下將溶液攪拌1h。在減壓下移除溶劑。用水稀釋殘余物并用EtOAc(1×)洗滌。用2MHCl水溶液酸化水相。用CH₂Cl₂(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.77min(條件3)。

外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(7.7mL)中的外消旋-1-溴-4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)環(huán)丙基)苯(0.156mL,0.896mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，3.20mL,1.60mmol)及雙(tri-叔丁基膦)鈀(0)(45.8mg,0.0896mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.01(條件3)。

外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)環(huán)丙基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.23mL)及CH₂Cl₂(0.23mL)中的外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(61mg,0.20mmol)制備。在0℃下3h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.82min(條件3)。

一般程序10，用于芳基乙酸衍生物的制備.在室溫與90℃之間攪拌溴芳基/溴雜芳基(1當(dāng)量)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.2當(dāng)量))、Pd₂(dba)₃(0.05當(dāng)量)及Q-Phos或X-Phos(0.1當(dāng)量)于二噁烷(0.5M)中的溶液直至起始材料耗盡(0.33-18h)。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。層析純化產(chǎn)生芳基乙酸叔丁基酯。

在0℃下制備芳基乙酸叔丁基酯于視情況含有CH₂Cl₂的酸(HCl/二噁烷或HCOOH)中的溶液。在0℃下攪拌此混合物，視情況升溫至室溫，直至起始材料耗盡。在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗期望芳基乙酸衍生物。

遵循一般程序10，已制備以下實(shí)例

2-(4-(1-甲氧基環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(44mL)中的1-溴-4-(1-甲氧基環(huán)丙基)苯(790mg,2.92mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，11.7mL,5.80mmol)、Pd₂(dba)₃(133mg,0.146mmol)及X-Phos(72mg,0.15mmol)制備。在45℃下2.5h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，丙酮/庚烷0:100→85:15,40g硅膠，流速40mL/min)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.94min,MH⁺＝263.25(條件3)。

2-(4-(1-甲氧基環(huán)丙基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH₂Cl₂(0.35mL)中的2-(4-(1-甲氧基環(huán)丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(84mg,0.30mmol)制備。在0℃下2.5h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.70min(條件3)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

實(shí)例385：N-[1-(5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺及實(shí)例386：N-[1-(5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.在室溫下，向?qū)嵗?1(205mg,0.57mmol)及二氟甲烷亞磺酸鋅(355mg,1.14mmol)于DMSO(3.2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.0446mL,0.57mmol)。在劇烈攪拌的同時(shí)緩慢添加TBH70X(叔丁基氫過氧化物；于水中的70重量％溶液，0.23mL,1.71mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。再添加二氟甲烷亞磺酸鋅(355mg,1.14mmol)及TBH70X。在室溫下將混合物攪拌4夜以上。將反應(yīng)混合物在CH₂Cl₂(5mL)與飽和NaHCO₃水溶液(5mL)之間分配。分離各層,且用萃取水相CH₂Cl₂(3×5mL)。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由制備型HPLC(管柱：Waters XBridge,30×75mm,10μm,UV/MS，堿性條件)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS分別為：t_R＝0.90min,MH⁺＝410.18及t_R＝0.89min,MH⁺＝410.19(條件3)。

2-(1λ4-二氮烯亞基)-1-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙-1-酮及(外消旋)-2-(1λ4-二氮烯亞基)-1-(3-甲基苯并二氫吡喃-7-基)乙-1-酮.在-5℃下，向3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸(710mg,3.69mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的混合物中添加草酰氯(0.474mL,5.54mmol)及4滴DMF。將混合物升溫至室溫保持2h以上。在真空中濃縮混合物(用N₂回填)。將所得油狀物溶解于THF(20mL)中且冷卻至-5℃。添加(三甲基硅基)重氮甲烷(2.0M于己烷中，4.15mL,8.31mmol)并將混合物升溫至室溫過夜。在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash，庚烷→EtOAc/庚烷1:3，管柱：80g，流速：60mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生兩種標(biāo)題產(chǎn)物的混合物?；旌衔锏腖C-MS:t_R＝0.80min,MH⁺＝217.20(條件3)。

2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酸乙酯及(外消旋)-2-(3-甲基苯并二氫吡喃-7-基)乙酸乙酯.向先前混合物(280mg,1.29mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中逐滴添加苯甲酸銀(178mg,0.777mmol)于Et₃N(5.0mL)中的溶液。在室溫下將所得黑色溶液攪拌19h。經(jīng)由硅藻土過濾黑色懸浮液。用EtOAc沖洗墊。在真空中濃縮濾液。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生兩種單獨(dú)的標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS分別為：t_R＝0.90min,MH⁺＝235.22及t_R＝0.90min(條件3)。

(外消旋)-2-(3-甲基苯并二氫吡喃-7-基)乙酸.向(外消旋)-2-(3-甲基苯并二氫吡喃-7-基)乙酸乙酯(38mg,0.162mmol)于DMF(1.00mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M,0.5mL)。在室溫下將所得溶液攪拌4h。用甲酸(0.5mL)中和溶液，過濾且然后藉由制備型HPLC純化，以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.74min(條件3)。

5-溴-3-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(25mL)中的K₂CO₃(1.87g,13.6mmol)、5-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(760mg,2.71mmol)及5-硝基-1H-吡唑(313mg,2.71mmol)制備。在2h后完成反應(yīng)。粗制物未經(jīng)純化。LC-MS:t_R＝0.78min,MH⁺＝302.98(條件3)。

5-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈.向5-溴-3-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.02g,3.04mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(6.2mL)中的溶液中依序添加Zn(CN)₂(196mg,1.67mmol)、Pd₂(dba)₃(60.7mg,0.066mmol)、1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵(45.5mg,0.082mmol)及聚(甲基氫硅氧烷)(PMHS)(0.067mL)。在150℃下在微波中在40min期間攪拌所得混合物。將混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→40:60，管柱24g，流速35mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.70min,MH⁺＝248.17(條件3)。

6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟煙腈.在N₂下，向5-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)煙腈(260mg,0.899mmol)于EtOAc(9.22mL)中的溶液中添加Pd(10wt.％于活性炭上，52mg,0.489mmol)。將燒瓶小心地抽空且用H₂(3×)回填。在室溫下在H₂氣氛下將黑色懸浮液攪拌30h。經(jīng)由硅藻土過濾黑色懸浮液，且用EtOAc沖洗硅藻土。在真空中濃縮濾液。在N₂下，向先前殘余物于THF(9.22mL)中的溶液中添加Pd(10wt.％于活性炭上，52mg,0.49mmol)。將燒瓶小心地抽空且用H₂(3×)回填。在室溫下在H₂氣氛下將黑色懸浮液攪拌過夜。藉由HPLC純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.40min,MH⁺＝218.16(條件3)。

2-(4-(1-氰基-3,3-二氟環(huán)丁基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自THF(2.9mL)中的1-(4-溴苯基)-3,3-二氟環(huán)丁烷-1-甲腈(WO2012027322,92.7mg,0.337mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.4mL,0.70mmol)、Pd₂(dba)₃(15.4mg,0.017mmol)及X-Phos(8.3mg,0.017mmol)制備。在45℃下過夜完成反應(yīng)。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.95min,MH⁺＝308.13(條件3)。

2-(4-(1-氰基-3,3-二氟環(huán)丁基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.15mL)及CH₂Cl₂(0.15mL)中的2-(4-(1-氰基-3,3-二氟環(huán)丁基)苯基)乙酸叔丁基酯(42mg,0.13mmol)制備。在0℃下3h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.74min(條件3)。

2-溴-3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(26mL)中的K₂CO₃(2.01g,14.6mmol)、2-溴-6-(溴甲基)-3-氟吡啶(799mg,2.91mmol)及5-硝基-1H-吡唑(336mg,2.91mmol)制備。在2h后完成反應(yīng)。粗制物未經(jīng)純化。LC-MS:t_R＝0.80(條件3)。

3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈.向2-溴-3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.13g,3.51mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(7.2mL)中的溶液中依序添加Zn(CN)₂(226mg,1.93mmol)、Pd₂(dba)₃(70.1mg,0.0766mmol)、1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵(52.6mg,0.0948mmol)及聚(甲基氫硅氧烷)(PMHS)(0.077mL)。在150℃下在微波中將混合物攪拌40min。經(jīng)硅藻土過濾混合物，且用EtOAc沖洗硅藻土。在真空中濃縮濾液。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→30:70，管柱24g，流速35mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.74,MH⁺＝248.20(條件3)。

6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟吡啶甲腈.在N₂下，向3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈(320mg,1.08mmol)于EtOAc(11.1mL)中的溶液中添加Pd(10wt.％于活性炭上，64mg,0.56mmol)。將燒瓶小心地抽空且用H₂(3×)回填。在室溫下在H₂氣氛下將黑色懸浮液攪拌過夜。經(jīng)由硅藻土過濾黑色懸浮液，且用EtOAc沖洗硅藻土。在真空中濃縮濾液。藉由HPLC純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.48min,MH⁺＝218.18(條件3)。

2-(3-氰基-4-異丁基苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中的5-溴-2-異丁基苯甲腈(136mg,0.57mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.24mL,0.62mmol)、Pd₂(dba)₃(26.2mg,0.0286mmol)及Q-Phos(41.1mg,0.0571mmol)制備。在85℃下30min后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→60:40)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.00min,MH⁺＝273.97(條件4)。

2-(3-氰基-4-異丁基苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，7mL)及CH₂Cl₂(1.4mL)中的2-(3-氰基-4-異丁基苯基)乙酸叔丁基酯(33mg,0.12mmol)制備。在室溫下過夜完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.73min(條件3)。

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

實(shí)例394：N-[1-(5-氮雜環(huán)丁-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.向?qū)嵗?4(80mg,0.192mmol)、Pd₂(dba)₃(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子篩(4A粉末，100mg)于甲苯(2.00mL)中的脫氣混合物中添加氮雜環(huán)丁烷(0.04mL,0.57mmol)。在密閉瓶中在95℃下將反應(yīng)物攪拌17h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.74min,MH⁺＝390.20(條件3)。

實(shí)例395：2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.向?qū)嵗?4(80mg,0.192mmol)、Pd₂(dba)₃(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子篩(4A粉末，100mg)于甲苯(2.00mL)中的脫氣混合物中添加吡咯啶(0.05mL,0.57mmol)。在密閉瓶中在110℃下將反應(yīng)物攪拌17h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.75min,MH⁺＝404.23(條件3)。

實(shí)例396：N-{1-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙酰胺.向?qū)嵗?4(80mg,0.192mmol)、Pd₂(dba)₃(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子篩(4A粉末，100mg)于甲苯(2.00mL)中的脫氣混合物中添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(57.6mg,0.57mmol)。在密閉瓶中在110℃下將反應(yīng)物攪拌17h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.78min,MH⁺＝440.17(條件3)。

2-(4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中的4-溴-1-(環(huán)丙基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯(146mg,0.47mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.04mL,0.52mmol)、Pd₂(dba)₃(22mg,0.020mmol)及Q-Phos(34mg,0.050mmol)制備。在85℃下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→60:40)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.04min,MH⁺＝223.23(條件4)。

2-(4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(0.60mL)中的2-(4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(30mg,0.087mmol)制備。在室溫下2h后完成反應(yīng)。

4-溴-5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物.向乙酰溴(10.7mL,143mmol)于AcOH(22.3mL)中的攪拌溶液中逐份添加5-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2500mg,14.5mmol)。在室溫下將混合物攪拌2.5h。將混合物小心地傾倒至冰上，且小心地逐份添加固體K₂CO₃。用EtOAc(95mL)萃取水層且用鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層。用NaCl飽和合并的水層，且添加CH₂Cl₂/iPrOH 3/1(100mL)。在室溫下將混合物攪拌2h。分離各層，且用CH₂Cl₂/iPrOH 3/1(2×100mL)及CH₂Cl₂(1×200mL)萃取水相。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.51min,MH⁺＝206.06(條件3)。

乙酸(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基酯.在120℃下，向Ac₂O(7.39mL,77.5mmol)中添加4-溴-5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(2.98g,13.6mmol)。在120℃下將所得溶液攪拌5min，且在回流下攪拌30min。將混合物冷卻至室溫，并傾倒至冰(57g)上。用NaHCO₃中和混合物。添加Et₂O(60mL)，且分離各層。用Et₂O(2×30mL)萃取水相，且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→30:70，管柱80g，流速60mL/min)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.73min,MH⁺＝248.08(條件3)。

(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇.將K₂CO₃(25.9mg,0.187mmol)添加至乙酸(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基酯(1680mg,5.82mmol)于MeOH(7.8mL)中的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。再添加K₂CO₃(1674mg,12.1mmol,2.082當(dāng)量)，且在室溫下將混合物攪拌1h。添加水(16mL)，且用5％AcOH水溶液中和混合物。添加CH₂Cl₂，且分離各層。用CH₂Cl₂(2×)萃取水相，且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.55min,MH⁺＝206.06(條件3)。

4-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶.向(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(810mg,3.76mmol)于DMF(4.8mL)中的升溫(50℃)混合物中添加PBr₃(0.389mL,4.14mmol)。在50℃下將混合物攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫，用水(240mL)稀釋且用飽和NaHCO₃水溶液堿化。添加EtOAc，并分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層，且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并在真空中濃縮以獲得粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.78min,MH⁺＝269.97(條件3)。

4-溴-5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根據(jù)一般程序4，使用丙酮(31mL)中的K₂CO₃(2.38g,17.3mmol)、4-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶(952mg,3.45mmol)及5-硝基-1H-吡唑(399mg,3.45mmol)制備。在3h后完成反應(yīng)。粗制物未經(jīng)純化。LC-MS:t_R＝0.78,MH⁺＝301.02(條件3)。

5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)異煙腈.向4-溴-5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.38g,4.15mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(8.5mL)中的溶液中依序添加Zn(CN)₂(268mg,2.28mmol)、Pd₂(dba)₃(83mg,0.091mmol)、1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵(62.3mg,0.112mmol)及聚(甲基氫硅氧烷)(0.091mL)。在150℃下在微波中將混合物攪拌40min。經(jīng)硅藻土過濾混合物，且用EtOAc沖洗硅藻土。在真空中濃縮濾液。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→70:30，管柱24g，流速35mL/min)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.72(條件3)。

2-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟異煙腈.向5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)異煙腈(815mg,2.35mmol)于EtOAc(24mL)中的溶液中添加炭載Pd(10wt.％,163mg,1.53mmol)。將燒瓶小心地抽空且用H₂(3×)回填。在室溫下在H₂氣氛下將黑色懸浮液攪拌過夜。經(jīng)由硅藻土過濾黑色懸浮液。用EtOAc沖洗硅藻土。在真空中濃縮濾液。藉由HPLC純化約300mg殘余物。合并所得部分且添加CH₂Cl₂。分離各層，且用CH₂Cl₂(2×)萃取水相。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在真空中濃縮溶劑以獲得粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.45,MH⁺＝218.18(條件3)。

2-(4-(1-氰基環(huán)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中的1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷-1-甲腈(WO2006018725,170mg,0.59mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.28mL,0.64mmol)、Pd₂(dba)₃(27mg,0.029mmol)及Q-Phos(42mg,0.059mmol)制備。在85℃下1h后完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→50:50)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.91min,MH⁺＝326.04(條件4)。

2-(4-(1-氰基環(huán)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自TFA(0.36mL)及CH₂Cl₂(0.35mL)中的2-(4-(1-氰基環(huán)丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(36mg,0.11mmol)制備。在0℃下2.5h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.65(條件4)。

2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸甲酯.向2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(200mg,1.11mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(470mg,1.44mmol)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加甲磺酸3,3,3-三氟丙基酯(853mg,4.44mmol)。將混合物攪拌過夜，同時(shí)升溫至室溫。再添加Cs₂CO₃(1.88g,5.76mmol)及甲磺酸3,3,3-三氟丙基酯(853mg,4.44mmol)。將混合物攪拌過夜。添加水，且用EtOAc(2×)萃取混合物。在減壓下移除溶劑。藉由FC(EtOAc/庚烷10:90→20:80→25:75→50:50→75:25→100:0)純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸.向2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸甲酯(50.0mg,0.18mmol)于THF(1.00mL)及MeOH(0.15mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.23mL)。在室溫下將混合物攪拌過夜，且在真空中移除有機(jī)揮發(fā)物。用水稀釋殘余物并用EtOAc(1×)洗滌。用1M HCl水溶液酸化水層。用CH₂Cl₂(3×)萃取混合物。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。

4-溴-2-環(huán)丙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯.向4-溴-2-環(huán)丙基酚(240mg,1.13mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(550mg,1.69mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.555mL,5.63mmol)。在90℃下將混合物攪拌2h，且冷卻至室溫。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷1:1)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(3-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的4-溴-2-環(huán)丙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(144mg,0.488mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，2.20mL,1.10mmol)、Pd₂(dba)₃(22mg,0.024mmol)及Q-Phos(23mg,0.049mmol)制備。在85℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→50:50)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(3-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中的2-(3-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(30mg,0.091mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.77(條件4)。

2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(300mg,1.18mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，3.40mL,1.70mmol)、Pd₂(dba)₃(54mg,0.059mmol)及Q-Phos(56mg,0.118mmol)制備。在85℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→100:0)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.02(條件4)。

2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中的2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(32mg,0.11mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.77(條件4)。

4-溴-2-乙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯.向4-溴-2-乙基酚(300mg,1.49mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(632mg,1.94mmol)。將混合物冷卻至0℃，且添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.215mL,1.49mmol)。將混合物攪拌90min，同時(shí)升溫至室溫。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生粗標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.99(條件3)。

2-(3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的4-溴-2-乙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(100mg,0.353mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.40mL,0.70mmol)、Pd₂(dba)₃(16mg,0.018mmol)及X-Phos(17mg,0.035mmol)制備。在85℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→80:20)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.02(條件4)。

2-(3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中的2-(3-乙基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(86mg,0.27mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.77(條件4).

5-溴-1,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯.向4-溴-2,6-二甲基苯酚(300mg,1.49mmol,1當(dāng)量)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(632mg,1.94mmol)。將混合物冷卻至0℃，且添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.215mL,1.49mmol)。將混合物攪拌過夜，同時(shí)升溫至室溫。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并在減壓下移除溶劑。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→100:0)純化粗制物，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。

2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的5-溴-1,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(100mg,0.353mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，1.40mL,0.70mmol)、Pd₂(dba)₃(16mg,0.018mmol)及X-Phos(17mg,0.035mmol)制備。在85℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→80:20)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝1.01(條件4)。

2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中的2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(96mg,0.30mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.76(條件4).

2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根據(jù)一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(334mg,1.17mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化鋅(II)(0.5M于Et₂O中，3.40mL,1.70mmol)、Pd₂(dba)₃(54mg,0.058mmol)及X-Phos(56mg,0.117mmol)制備。在85℃下過夜完成反應(yīng)。藉由自動(dòng)化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→80:20)純化，產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS:t_R＝0.97(條件4)。

2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸.其是根據(jù)一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中的2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(92mg,0.30mmol)制備。在室溫下2.5h后完成反應(yīng)。LC-MS:t_R＝0.70(條件4).

以下實(shí)例是根據(jù)一般程序3，自適宜羧酸及氨基吡唑制備：

活體外方法-藉助FLIPR分析量測鈣通道通量.

使用鈣指示劑染料Fluo-4-AM(Molecular Devices)及FLIPR技術(shù)(熒光成像板讀數(shù)器，Molecular Devices)(Xie X、Van Deusen AL、Vitko I、Babu DA、Davies LA、Huynh N、Cheng H、Yang N、Barrett PQ、Perez-Reyes E.Validation of high throughput screening assays against three subtypes of Ca(v)3T-type channels using molecular and pharmacologic approaches.Assay and Drug Development Technologies 2007,5(2),191-203)，分析重組表現(xiàn)電壓依賴性T型鈣信道亞單位α-1G(Cav3.2)或電壓依賴性L型鈣信道亞單位α-1C(Cav1.2)的HEK293細(xì)胞的鈣通量。將重組表現(xiàn)Cav3.2的HEK293細(xì)胞維持在補(bǔ)充有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素(penicilin，Life Technologies)、100μg/ml鏈霉素(streptomycin，Life Technologies)及1mg/ml G418(Life Technologies)的DMEM生長培養(yǎng)基(Life Technologies)中。將重組表現(xiàn)Cav1.2的HEK293細(xì)胞維持在補(bǔ)充有10％FBS、0.1mg/ml G418(Life Technologies)、0.1mg/ml潮霉素(hygromycin，Life Technologies)及40μg/ml博來霉素(zeocin，Life Technologies)的DMEM生長培養(yǎng)基(Life technologies)中。

用PBS將細(xì)胞洗滌一次，然后在0.25％胰蛋白酶/EDTA(Life Technologies)中解離，且以30,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種至聚-D-離胺酸包覆的384孔黑色透明底板(BD Biosciences)中。在37℃下將所接種的板培育過夜。

在即將實(shí)施分析之前，移除培養(yǎng)基且在37℃下用負(fù)載緩沖液將細(xì)胞處理1小時(shí)，該負(fù)載緩沖液含有HBSS 1×(137mM NaCl；5.4mM KCl；0.25mM Na₂HPO₄；1.3mM CaCl₂；0.4mM MgSO₄；0.5mM MgCl₂；0.4mM KH₂PO₄，pH 7.4)、0.375g/L NaHCO₃、20mM Hepes，補(bǔ)充有3μM Fluo-4-AM及0.15％Pluronic(Life Technologies)。然后用分析緩沖液(HBSS 1×；0.375g/L NaHCO₃；20mM Hepes；1％FBS；pH 7.4)將細(xì)胞洗滌三次，且在50μl洗滌緩沖液中靜置30分鐘。

將測試化合物的原液制備成于DMSO中的10mM濃度。對(duì)于Cav3.2分析，在TEAC緩沖液(100mM四乙基氯化銨；20mM Hepes；2.5mM CaCl₂；5mM KCl；1mM MgCl₂；1％FBS；pH 7.2)中制備化合物的連續(xù)稀釋物，對(duì)于Cav1.2分析，在分析緩沖液中制備連續(xù)稀釋物。將測試化合物添加至細(xì)胞中以獲得10μM至0.05nM的3倍稀釋范圍。將化合物與細(xì)胞一起培育3分鐘，且藉由添加CaCl₂至10mM的最終濃度(Cav3.2分析)或藉由添加KCl至20mM的最終濃度(Cav1.2分析)來刺激Ca²⁺進(jìn)入。記錄每孔的熒光增加的動(dòng)力學(xué)，且使用針對(duì)每一化合物濃度的熒光跡線下面積、使用非線性回歸S型濃度-反應(yīng)曲線分析及內(nèi)部軟件產(chǎn)生抑制曲線。計(jì)算IC₅₀值且其代表抑制50％的在媒劑而非測試化合物存在下獲得的信號(hào)所需的化合物濃度。以類似方式，已量測所有所例示化合物對(duì)Cav3.1及Cav3.3通道的拮抗活性(IC₅₀值)。對(duì)于Cav3.1，所有所例示化合物的拮抗活性(IC₅₀值)介于0.3nM至1210nM范圍內(nèi)；且對(duì)于Cav3.3，介于0.8nM至1280nM范圍內(nèi)。

在下表中，呈現(xiàn)針對(duì)Cav3.2通道產(chǎn)生的IC₅₀值。