發(fā)明背景癌癥是發(fā)達(dá)國家死亡的主要原因，也是發(fā)展中國家死亡的第二大原因。預(yù)計世界各地癌癥的死亡將繼續(xù)上升，到2030年估計有1200萬人死亡。雖然在開發(fā)有效的治療方面取得了實質(zhì)性進展，但仍需要針對癌癥和相關(guān)疾病的其他的治療方式。癌癥疾病的復(fù)雜性出現(xiàn)于對細(xì)胞的選擇過程之后，所述細(xì)胞具有獲得性功能能力以增強存活和/或?qū)Φ蛲龅目剐院蜔o限的增殖潛力。此外，癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的雙向相互作用提供了癌細(xì)胞存活和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移到次級器官和組織的進一步優(yōu)勢[LiottaLA,KohnEC.Themicroenvironmentofthetumour-hostinterface.Nature411：375,2001]。此外，癌癥干細(xì)胞(CSC)代表腫瘤發(fā)生、異質(zhì)性和轉(zhuǎn)移的分層模型的頂點。CSC具有不受限制的自我更新能力，產(chǎn)生子代細(xì)胞的能力，以及對細(xì)胞毒性治療的先天抗性[CorbinE.MeachamandSeanJ.Morrison.Tumourheterogeneityandcancercellplasticity.[Nature501：328,2013]。因此，需要開發(fā)用于解決確立腫瘤的不同特征的用于癌癥治療的藥物。果蠅片段極性基因Wingless與鼠癌基因Int-1具有共同起源的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了對Wnt信號傳導(dǎo)通路和19個哺乳動物Wnt和10個Wnt受體的鑒定的深入研究[RijsewijkF,SchuermannM,WagenaarE,ParrenP,WeigelD,NusseR.TheDrosophilahomologofthemousemammaryoncogeneint-1isidenticaltothesegmentpolaritygenewingless.Cell.1987；50：649-57.]。Wnt是分泌的糖蛋白，其結(jié)合細(xì)胞表面受體以啟動信號傳導(dǎo)級聯(lián)。Wnt信號傳導(dǎo)級聯(lián)分為兩類：規(guī)范的和非規(guī)范的，通過它們對β-鏈蛋白的依賴性而區(qū)分。非規(guī)范Wnt通路，如平面細(xì)胞極性(PCP)和Ca2+通路，通過β-鏈蛋白獨立機制發(fā)揮作用。當(dāng)Wnt配體與Frizzled(Fzd)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)家族的共同受體結(jié)合時，啟動規(guī)范Wnt信號傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致β-鏈蛋白穩(wěn)定化、核轉(zhuǎn)位和靶基因的活化[AngersS,MoonRT.ProximaleventsinWntsignaltransduction.NatRevMolCellBiol.2009；10：468-77.68.CadiganKM,LiuYI.Wntsignaling：complexityatthesurface.JCellSci.2006；119：395-402.69.GordonMD,NusseR.Wntsignaling：multiplepathways,multiplereceptors,andmultipletranscriptionfactors.JBiolChem.2006；281：22429-33.70.HuangH,HeX.Wnt/beta-cateninsignaling：new(andold)playersandnewinsights.CurrOpinCellBiol.2008；20：119-25.71.PolakisP.ThemanywaysofWntincancer.CurrOpinGenetDev.2007；17：45-51.72.RaoTP,KuhlM.AnupdatedoverviewonWntsignalingpathways：apreludeformore.CircRes.2010；106：1798-806.]。在不存在Wnt刺激物的情況下，通過由腺瘤性息肉病大腸桿菌(APC)、Axin、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)和酪蛋白激酶1α(CK1α)組成的多聚體“破壞(destruction)”復(fù)合物將β-鏈蛋白保持在非活性狀態(tài)。APC和Axin作為支架，允許GSK3β和CK1α介導(dǎo)的β-鏈蛋白中的關(guān)鍵殘基的磷酸化。這些磷酸化事件標(biāo)記β-鏈蛋白用于E3泛素連接酶β-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白-重復(fù)包含蛋白的泛素化識別，并導(dǎo)致隨后的蛋白酶體降解[HeX,SemenovM,TamaiK,ZengX.LDLreceptor-relatedproteins5and6inWnt/beta-cateninsignaling：arrowspointtheway.Development.131：1663,2004.KimelmanD,XuW.beta-catenindestructioncomplex：insightsandquestionsfromastructuralperspective.Oncogene25：7482,2006.]。在Wnt刺激物的存在下，Axin、GSK3β和Dvl被募集到共受體復(fù)合物Fzd和LRP5/6，并導(dǎo)致β-鏈蛋白破壞復(fù)合物的破壞。因此，β-鏈蛋白被穩(wěn)定并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。一旦在細(xì)胞核中，β-鏈蛋白與轉(zhuǎn)錄因子的T細(xì)胞因子/淋巴增強因子(TCF/LEF)家族的成員形成復(fù)合物，募集輔因子如CBP，p300，TNIK，Bcl9和Pygopus，最終驅(qū)動包括c-myc、Oct4、細(xì)胞周期蛋白D、存活素的目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。[JoshuaC.CurtinandMatthewV.Lorenzi.DrugDiscoveryApproachestoTargetWntSignalinginCancerStemCells.Oncotarget1：552,2010]。端錨聚合酶通過調(diào)節(jié)限速AXIN蛋白RNF146和端錨聚合酶本身的穩(wěn)定性在破壞復(fù)合體中起關(guān)鍵作用。E3泛素連接酶RNF146識別端錨聚合酶介導(dǎo)的PAR化(PARsylation)和耳標(biāo)AXIN，端錨聚合酶和本身用于蛋白酶體介導(dǎo)的退化。因此，端錨聚合酶控制破壞復(fù)合體的關(guān)鍵組分的蛋白穩(wěn)定性和周轉(zhuǎn)，并因此控制β-鏈蛋白的細(xì)胞水平[Shih-MinA.Huang,YujiM.Mishina,ShanmingLiu,AtwoodCheung,FrankStegmeier,etal.TankyraseinhibitionstabilizesaxinandantagonizesWntsignalling.Nature461：614,2009,YueZhang,ShanmingLiu,CraigMickanin,YanFeng,OlgaCharlat,etal.RNF146isapoly(ADP-ribose)-directedE3ligasethatregulatesaxindegradationandWntsignalling.NatureCellBiology13：623–629,2011]。Wnt/β-鏈蛋白信號傳導(dǎo)通路的異常調(diào)節(jié)是廣泛的人類癌癥的共同特征，并且成為了癌癥生物學(xué)的中心機制。首先，Wnt過表達(dá)可導(dǎo)致小鼠乳腺組織的惡變[KlausA,BirchmeierW.Wntsignallinganditsimpactondevelopmentandcancer.NatRevCancer8：387–398,2008]。第二，腫瘤基因組測序揭示了Wnt/β-鏈蛋白通路組分中的突變以及改變與Wnt/β-鏈蛋白通路相關(guān)的基因的表達(dá)的表觀遺傳機制[Ying,Y.etal.EpigeneticdisruptionoftheWNT/beta-cateninsignalingpathwayinhumancancers.Epigenetics4：307,2009]。第三，Wnt/β-鏈蛋白通路也與癌癥中的其他致癌信號通路合作并調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移[KlausA,BirchmeierW.Wntsignallinganditsimpactondevelopmentandcancer.NatRevCancer8：387–398,2008]。此外，在腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞相互作用之間存在WNT信號傳導(dǎo)會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的其他作用[ShahiP,ParkD,PondAC,SeethammagariM,ChiouS-H,ChoK,etal.ActivationofWntsignalingbychemicallyinduceddimerizationofLRP5disruptscellularhomeostasis.PLoSONE7：e30814,2012]。此外，越來越多的證據(jù)表明β-鏈蛋白在CSC中的關(guān)鍵作用[EavesCJ,HumphriesRK.AcutemyeloidleukemiaandtheWntpathway.NEnglJMed.362：2326-7,2010；NusseR,FuererC,ChingW,HarnishK,LoganC,ZengA,tenBergeD,KalaniY.Wntsignalingandstemcellcontrol.ColdSpringHarbSympQuantBiol.73：59-66,2008；ReyaT,CleversH.Wntsignallinginstemcellsandcancer.Nature434：843-50,2005]。例如，具有高水平的β-鏈蛋白信號傳導(dǎo)的干樣結(jié)腸細(xì)胞比具有低β-鏈蛋白信號傳導(dǎo)的對應(yīng)細(xì)胞具有更大的致瘤潛力[VermeulenL,DeSousaEMF,vanderHeijdenM,CameronK,deJongJH,BorovskiT,TuynmanJB,TodaroM,MerzC,RodermondH,SprickMR,KemperK,RichelDJ,StassiG,MedemaJP.Wntactivitydefinescoloncancerstemcellsandisregulatedbythemicroenvironment.NatCellBiol.12：468-76,2010]。最后，Wnt/β-鏈蛋白信號傳導(dǎo)通路的激活也是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥的主要機制之一。所有這些提供了明確的理由去開發(fā)靶向Wnt/β-鏈蛋白信號傳導(dǎo)通路的治療劑以用于治療癌癥。抑制Wnt/β-鏈蛋白信號傳導(dǎo)途徑的方法之一是靶向藥物性的端錨聚合酶。端錨聚合酶1(TNKS1)和端錨聚合酶2(TNKS2)是聚(ADP-核糖基)酶，其與酶家族的其它成員區(qū)別在于催化結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)特征，以及存在無菌的a-基序多聚化結(jié)構(gòu)域(asterilea-motifmultimerizationdomain)和錨蛋白重復(fù)蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。TNKS的抑制阻斷了AXIN1和AXIN2的PAR化，并防止其蛋白酶體降解。因此，TNKS抑制增強β-鏈環(huán)蛋白破壞復(fù)合體的活性，并抑制β-鏈蛋白核轉(zhuǎn)位和β-鏈蛋白靶基因的表達(dá)。除了在Wnt信號傳導(dǎo)中通過調(diào)節(jié)β-鏈環(huán)蛋白破壞實施其功能之外，端錨聚合酶還牽涉在其它細(xì)胞功能中，包括端粒內(nèi)穩(wěn)態(tài)、有絲分裂紡錘體形成、與葡萄糖代謝相關(guān)的囊泡轉(zhuǎn)運和病毒復(fù)制。在這些過程中，端錨聚合酶與靶蛋白相互作用，催化聚(ADP-核糖基)化，并調(diào)節(jié)蛋白相互作用和穩(wěn)定性。例如，TNKS1控制端粒穩(wěn)態(tài)，其通過PAR化TRF1促進端粒延伸。然后通過E3泛素連接酶F-box僅蛋白4(F-boxonlyprotein4)和/或環(huán)指LIM結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白(RLIM/RNF12)靶向TRF1蛋白用于酶體降解，其促進了端粒維持[DonigianJRanddeLangeT.Theroleofthepoly(ADP-ribose)polymeraseTankyrase1intelomerelengthcontrolbytheTRF1componentoftheshelterincomplex.JBiolChem282：22662,2007]。此外，端粒末端封閉還需要規(guī)范的DNA修復(fù)蛋白如DNA依賴性蛋白激酶(DNAPK)TNKS1通過PAR化穩(wěn)定DNAPK(DNAPKcs)的催化亞單元[DregallaRC,ZhouJ,IdateRR,BattagliaCL,LiberHL,BaileySM.RegulatoryrolesofTankyrase1attelomeresandinDNArepair：suppressionofT-SCEandstabilizationofDNA-PKcs.Aging2(10)：691,2010]。已經(jīng)在多種腫瘤例如，纖維肉瘤，卵巢癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，胰腺癌，乳腺癌，星形細(xì)胞瘤，肺癌，胃癌和結(jié)腸癌中，檢測到了TNKS1和/或TNKS2的表達(dá)變化以及端錨聚合酶基因座中的遺傳改變[LariLehti,Nai-WenChiandStefanKrauss.Tankyraseasdrugtargets.FEBSJournal280：3576,2013]。此外，端錨聚合酶似乎對病毒感染具有影響。例如，HSV感染，表明病毒不能在與TNKS1和TNKS2兩者耗盡的細(xì)胞中有效地復(fù)制。此外，端錨聚合酶和葡萄糖代謝之間的聯(lián)系已經(jīng)被報告了。因此，編碼端錨聚合酶/甲硫氨酸亞砜還原酶A的染色體區(qū)域中的DNA多態(tài)性與早期發(fā)生的肥胖癥強烈相關(guān)。TNKS1基因敲除小鼠似乎減少了脂肪墊，暗示了TNKS和肥胖的潛在關(guān)聯(lián)。TNKS也可在組織纖維化中起作用?？傊?，端錨聚合酶是調(diào)節(jié)WNT信號傳導(dǎo)、端粒長度(例如端?？s短和DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡)、肺纖維化、髓鞘形成和病毒感染的有前景的藥物靶點。本申請?zhí)岢龅陌l(fā)明描述了一類新的端錨聚合酶抑制劑及其用于治療多種疾病，如癌癥、衰老、代謝疾病(例如糖尿病和肥胖)、纖維化(例如肺纖維化)和病毒感染的潛在臨床效用。下列所選的文獻(xiàn)涉及文獻(xiàn)或?qū)＠忻枋龅腡NKS1和/或TNKS2的抑制劑。但是，這些文獻(xiàn)中描述的抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化合物種類完全不同于本發(fā)明中的化學(xué)結(jié)構(gòu)：CancerResearch2013,73(10)：3132,JMedChem2013,56(16)：6495,JMedChem2013,56(3)：1341,JMedChem2013,56(17)：7049,JMedChem2013,56(24)：10003,JMedChem2013,56(7)：3012,JMedChem2013,56(20)：7880,JMedChem2013,56(11)：4320,ChemMedChem2013,8(12)：1978,ACSMedChemLett2013,4(12)：1173,ACSMedChemLett2013,4(12)：1218,ActaCrystallogrSectFStructBiolCrystCommun2012,68(Part2)：115,JMedChem2012,55(3)：1360,WO2009059994,WO2013164061,WO2014023390,WO2012076898,WO2013093508,WO2013010092,WO2013189905,WO2013189865,WO2013177349,WO2013012723,WO2013134079,WO2013182546。WO2008/042283(Exelixis)公開了為JAK2調(diào)節(jié)劑的咪唑-4,5-二甲酰胺衍生物。WO2001/000575公開了雜環(huán)二甲酸二酰胺衍生物，其為殺蟲劑，包括酰胺基取代的唑類化合物。但是，上面所述的現(xiàn)有技術(shù)并沒有描述本申請中所定義的通式(I)的具體取代的酰胺基取代的唑類化合物，即在本申請中所描述和定義，并且在下文中稱為“本發(fā)明化合物”的咪唑或噁唑部分：-在其4-位，具有如下結(jié)構(gòu)的基團：其中：-*表示所述基團與該分子其余部分的連接點，和-R1表示-OR9，或-N(R10)R11，其如本申請中所定義，和-在其5-位，具有如下結(jié)構(gòu)的基團：其中：-*表示所述基團與該分子其余部分的連接點，和-X2表示CR6或N，以及R4、R5、R6、R7和R8如本申請中所定義，和-在其2-位，具有取代基R2，其中：-R2表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、或C3-C4-環(huán)烷基；或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物，或它們的藥理學(xué)活性?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述化合物具有令人驚訝的和有利的性質(zhì)，并且這構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。具體地，本發(fā)明所述化合物令人吃驚地被發(fā)現(xiàn)有效抑制TNKS1和/或TNKS2并且因此可用于治療或者預(yù)防不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答，或者不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，或者伴有不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答，或者由TNKS1和/或TNKS2介導(dǎo)的和/或由Wnt通路介導(dǎo)的不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，例如，血液學(xué)腫瘤、實體瘤和/或其轉(zhuǎn)移，例如，白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移的頭頸腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿道腫瘤、皮膚瘤，和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移。本發(fā)明化合物可另外顯示出對于TNKS1和/或TNKS2改善的選擇性(例如，相較于其他的PARP(聚(ADP-核糖)-聚合酶)酶)，通過達(dá)到充分有效劑量而又不誘導(dǎo)由例如其他PARP抑制驅(qū)動的毒性而用于治療TNKS1和/或TNKS2驅(qū)動的疾病。發(fā)明概述根據(jù)第一方面，本發(fā)明包括通式(I)化合物：其中：X1表示NR3或O，X2表示CR6或N，R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11，R2表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基，和鹵素，R6表示選自下列的基團：氫，和鹵素，R7表示氫原子，R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，R9表示選自下列的基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-羥基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R13表示選自下列的基團：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基，和羥基，R14表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，R15表示選自下列的基團：氫、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-鹵代烷基)-C(＝O)-,R16表示選自下列的基團：C1-C4-烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。定義任選地如本申請所述被取代的各個組成可以在任何可能的位置上彼此獨立地被取代(除非另有說明)一次或多次。當(dāng)任一變量在任何組成中出現(xiàn)一次以上時，各個定義是獨立的。當(dāng)任何變量在本申請所述的任一通式(I)化合物中出現(xiàn)一次以上時，各個定義是獨立的。例如，當(dāng)R9、R10、R11、R12和/或R13在任一通式(I)化合物出現(xiàn)一次以上時，R9、R10、R11、R12和R13的各個定義是獨立的。在組成前面或后面處的連字符表明了與該分子其余部分的連接點。當(dāng)環(huán)被取代基所取代時，可以發(fā)生在該環(huán)的任何位置，如果適宜的話，當(dāng)然也可以在環(huán)氮原子上。在本申請中提及的術(shù)語優(yōu)選地具有下列含義：術(shù)語“包含”當(dāng)在說明書中使用時包括“由…組成”。如果在說明書中描述的是“如上所提及”或“上述”，則指的是在任何前頁說明書中所作出的任一公開。如果在說明書中描述的是“如本申請中所提及”、“本申請所提及”、“本申請所提供”或“本申請所述”，則指的是在任何前頁或后頁說明書中所作出的任一公開。術(shù)語“鹵素”、“鹵素原子”、“鹵代-”或“Hal-”應(yīng)當(dāng)理解為氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語“C1-C6-烷基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選地指直鏈或支鏈的、飽和的、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的一價烴基團，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異-丙基、異-丁基、仲-丁基、叔丁基、異-戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基，或1,2-二甲基丁基，或其異構(gòu)體。具體地，所述基團具有1、2、3或4個碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異-丙基、異-丁基、仲-丁基、叔丁基、更具體地，具有1、2或3個碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正-丙基-或異-丙基，甚至更具體地，具有1或2個碳原子(“C1-C2-烷基”)，例如，甲基、乙基。術(shù)語“C1-C6-羥基烷基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選地指直鏈或支鏈的、飽和的、一價烴基團，其中術(shù)語“C1-C6-烷基”如上所定義，且其中一個或多個氫原子被羥基所置換，例如，羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙烷-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基。術(shù)語“C1-C6-鹵代烷基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選地指直鏈或支鏈的、飽和的、一價烴基團，其中術(shù)語“C1-C6-烷基”如上所定義，且其中一個或多個氫原子被鹵素原子相同或不同地置換，例如，一個鹵素原子彼此獨立于其他的鹵素原子。具體地，所述鹵素原子為F。所述C1-C6-鹵代烷基為例如–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3，或-CH2CH2CF3。術(shù)語“C1-C6-烷氧基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選地指直鏈或支鏈的、飽和的、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的式–O-烷基的一價烴基團，其中術(shù)語“烷基”如上所定義，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、異-戊氧基或正-己氧基，或其異構(gòu)體。術(shù)語“C1-C6-鹵代烷氧基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選地指如上所定義的直鏈或支鏈的、飽和的、一價C1-C6-烷氧基，其中一個或多個氫原子相同地或不同地被鹵素原子所置換。具體地，所述鹵素原子為F。所述C1-C6-鹵代烷氧基為例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3，或-OCH2CF3。術(shù)語“C3-C6-環(huán)烷基”應(yīng)當(dāng)理解為指飽和的、一價、單環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5或6個碳原子(“C3-C6-環(huán)烷基”)。所述C3-C6-環(huán)烷基為例如單環(huán)烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。術(shù)語“C3-C6-環(huán)烷氧基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選地指式–O-環(huán)烷基的飽和的、一價烴環(huán)，其含有3、4、5或6個碳原子，其中術(shù)語“環(huán)烷基”如上所定義，例如，環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基。術(shù)語“4-至6-元雜環(huán)烷基”應(yīng)當(dāng)理解為指飽和的、一價、單環(huán)烴環(huán)，其含有3、4或5個碳原子和選自N、NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的含雜原子基團，其中一個碳原子任選地被其他的選自NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的含雜原子基團所置換，其中R14表示氫原子或C1-C3-烷基-、C1-C3-鹵代烷基-或C3-C4-環(huán)烷基-，其中雜環(huán)烷基的另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換；所述雜環(huán)烷基可通過任一碳原子或(如果存在的話)氮原子連接至該分子的其余部分。本申請中定義的含雜原子的基團應(yīng)當(dāng)理解為是指含有雜原子的基團如NR14、S(＝O)和S(＝O)2或者單個雜原子如N、O和S。具體地，不限于此，所述雜環(huán)烷基可以為4-元環(huán)如氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基，或5-元環(huán)如四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6-元環(huán)如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。任選地，所述雜環(huán)烷基可以為苯并稠合的。具體地，不限于此，4-至6-元雜環(huán)烷基可以選自哌嗪基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基和1,1-二氧代硫嗎啉基。更具體地，不限于此，4-至6-元雜環(huán)烷基可以選自哌嗪-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、嗎啉-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、四氫呋喃-2-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基和1,1-二氧代硫嗎啉-4-基。術(shù)語“芳基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選地指一價、芳香性或部分芳香性、單-或雙環(huán)烴環(huán)，其具有6、7、8、9或10個碳原子(“C6-C10-芳基”)，具體地，具有6個碳原子的環(huán)(“C6-芳基”)，例如苯基；或具有9個碳原子的環(huán)(“C9-芳基”)，例如茚滿基或茚基，或具有10個碳原子的環(huán)(“C10-芳基”)，例如萘滿基(tetralinyl)、二氫化萘基(dihydronaphthyl)或萘基。術(shù)語“雜芳基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選地指具有5或6個環(huán)原子的一價、單環(huán)芳香性環(huán)體系(“5-至6-元雜芳基”)，其含有至少一個可以相同或不同的雜原子，所述雜原子為例如氧、氮或硫。具體地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。更具體地，不限于此，雜芳基可選自吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基。通常情況下，除非另有說明，雜芳基或亞雜芳基包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如，其位置異構(gòu)體。因此，對于一些示例性非限制性實施例，術(shù)語吡啶基或亞吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亞基、吡啶-3-基、吡啶-3-亞基、吡啶-4-基和吡啶-4-亞基；或術(shù)語噻吩基或亞噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亞基、噻吩-3-基和噻吩-3-亞基。通常情況下，除非另有說明，雜芳基包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如，其位置異構(gòu)體。因此，對于一些示例性非限制性實施例，術(shù)語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。通常情況下，除非另有說明，芳香性和非芳香性(雜)環(huán)基團可任選地如本申請所定義被取代。當(dāng)所述芳香性和非芳香性(雜)環(huán)基團作為(整體)組成存在時(例如C3-C6-環(huán)烷基、4-6-元雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基)，或作為由大于一個部分構(gòu)成的組成的一部分存在時(例如(C3-C6-環(huán)烷基)-C1-C6-烷基-、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-，和雜芳基-(C1-C6-烷基)-)，均可以存在取代基。本發(fā)明包括所有的適宜地取代的芳香性和非芳香性(雜)環(huán)基團，其既包括作為(整體)組成也包括作為由大于一個部分構(gòu)成的組成的一部分的所述基團。在此處“適宜地”應(yīng)當(dāng)理解為本領(lǐng)域技術(shù)人員知識范圍內(nèi)的方法所作出的化學(xué)上是可能的情況。在全文中，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-鹵代烷基”、“C1-C6-羥基烷基”、“C1-C6-烷氧基”，或“C1-C6-鹵代烷氧基”的定義的背景下使用的術(shù)語“C1-C6”應(yīng)當(dāng)理解為表示具有1至6，即，1、2、3、4、5或6個碳原子的限定數(shù)目的碳原子的烷基。還應(yīng)理解的是，所述術(shù)語“C1-C6”應(yīng)被解釋為其中包含的任何亞范圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；具體地，C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更具體地，C1-C4；在“C1-C6-鹵代烷基”或“C1-C6-鹵代烷氧基”的情況下，甚至更具體地，C1-C2。類似地，如本申請所用，在全文中，例如在“C2-C6-烷基”和“C2-C6-羥基烷基”的定義的背景下使用的術(shù)語“C2-C6”應(yīng)被理解為表示具有2至6，即，2、3、4、5或者6個碳原子的限定數(shù)目的碳原子的烷基或羥基烷基。還應(yīng)理解的是，所述術(shù)語“C2-C6”應(yīng)被解釋為其中包含的任何亞范圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；具體地，C2-C3。此外，如本申請所用，在全文中，例如在“C3-C6-環(huán)烷基”的定義的背景下使用的術(shù)語“C3-C6”應(yīng)被理解為表示具有3至6，即，3、4、5或者6個碳原子的有限數(shù)目的碳原子的環(huán)烷基。還應(yīng)理解的是，所述術(shù)語“C3-C6”應(yīng)被解釋為其中包含的任何亞范圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；具體為C3-C6。術(shù)語"取代"是指在指定原子上的一個或者多個氫被來自指出的基團的選擇所替代，條件是不超出所指定原子在現(xiàn)狀下的正?；蟽r，和所述取代導(dǎo)致穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合是允許的，只要這種組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物。術(shù)語"任選取代"是指任選取代有指定的基團、原子團或者部分。環(huán)系統(tǒng)取代基是指連接至芳族或者非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，所述取代基例如替代環(huán)系統(tǒng)上的可用氫。本申請使用的術(shù)語“一個或者多個”，例如，在本發(fā)明通式化合物的取代基的定義中，被理解為表示“一個、兩個、三個、四個或者五個，具體為一個、兩個、三個或者四個，更具體為一個、兩個或者三個，甚至更具體為一個或者兩個”。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物所有適合的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體定義為這樣的化合物，其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子量不同于自然界中常見的或主要存在的原子量的原子替代。可以引入到本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分別例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。本發(fā)明化合物的一些同位素變體，例如其中引入一個或多個諸如3H或14C的放射性同位素的那些，可用于藥物和/或底物組織分布研究。由于易于制備和可檢測性，特別優(yōu)選氚化的和碳-14(即14C)同位素。此外，被諸如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少，并因此在一些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的同位素變體一般可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，例如使用合適試劑的適當(dāng)同位素變體通過下文實施例中描述的例證性方法或制備。當(dāng)本文中使用化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物等詞的復(fù)數(shù)形式時，應(yīng)理解為還表示單數(shù)的化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、水合物、溶劑合物等?！胺€(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”指足夠牢固，能夠經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離到有用的純度并配制成有效的治療劑的化合物。根據(jù)所需的各種取代基的位置和性質(zhì)，本發(fā)明的化合物任選包含一個或多個不對稱中心。不對稱碳原子以(R)或(S)構(gòu)型存在，在具有一個不對稱中心的情況下得到外消旋混合物，并且在具有多個不對稱中心的情況下得到非對映異構(gòu)體混合物。在某些情況下，由于圍繞特定鍵的旋轉(zhuǎn)受阻也可能存在不對稱性，例如該中心鍵連接特定化合物的兩個被取代的芳環(huán)。本發(fā)明的化合物任選包含不對稱的硫原子，例如以下結(jié)構(gòu)的不對稱亞砜：其中*指示可與分子其余部分結(jié)合的原子。環(huán)上的取代基還可以順式或反式形式存在。旨在將所有此類構(gòu)型(包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)均包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物是產(chǎn)生更期望的生物活性的那些化合物。本發(fā)明化合物的分離的、純凈的或部分純化的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、或者外消旋混合物或非對映異構(gòu)體混合物均包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。此類材料的純化和分離可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)實現(xiàn)?？筛鶕?jù)常規(guī)方法通過拆分外消旋混合物獲得旋光異構(gòu)體，例如通過使用旋光酸或堿形成非對映異構(gòu)體鹽，或者通過形成共價非對映異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)乃岬膶嵗秊榫剖?、二乙酰基酒石酸、二甲苯?；剖岷驼聊X磺酸。非對映異構(gòu)體的混合物可基于它們的物理和/或化學(xué)差異、通過本領(lǐng)域已知的方法例如通過色譜法或分級結(jié)晶而被分離成它們的各自的非對映異構(gòu)體。然后，從分離的非對映異構(gòu)體鹽中釋放旋光堿或酸。另一種不同的分離旋光異構(gòu)體的方法涉及在進行或不進行常規(guī)衍生化的條件下使用手性色譜法(例如手性HPLC柱)，其可經(jīng)過最佳選擇以將對映異構(gòu)體的分離最大化。適合的手性HPLC柱是由Daicel生產(chǎn)，例如ChiracelOD和ChiracelOJ等，所有的均可常規(guī)性選用。還可在進行或不進行衍生化的條件下使用酶法分離。同樣地，可通過使用旋光原料通過手性合成獲得本發(fā)明的旋光化合物。為了將不同類型的異構(gòu)體相互之間區(qū)分開來，參考了IUPACRulesSectionE(PureApplChem45，11-30，1976)。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，其是單一立體異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體(例如，R-或S-異構(gòu)體，或者E-或Z-異構(gòu)體)的任意比例的任意混合物。通過任意適合的現(xiàn)有技術(shù)方法(例如色譜法，特別是例如手性色譜法)實現(xiàn)本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體例如單一對映異構(gòu)體或單一非對映異構(gòu)體的分離。另外，本發(fā)明化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在。例如，包含作為雜芳基的吡唑部分的任何本發(fā)明化合物例如可以1H互變異構(gòu)體或2H互變異構(gòu)體的形式存在或甚至以任意量的所述兩種互變異構(gòu)體的混合物的形式存在，即：具體地，當(dāng)X1表示NR3，其中R3表示氫原子時，本發(fā)明化合物可以以下列互變異構(gòu)體的一種存在，或者甚至是以任何量的兩種互變異構(gòu)體的混合物存在，亦即：本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的互變異構(gòu)體，其是單一互變異構(gòu)體或所述互變異構(gòu)體的任意比例的任意混合物的形式。另外，本發(fā)明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定義為本發(fā)明化合物中的至少一個氮被氧化。本發(fā)明包括所有此類可能的N-氧化物。本發(fā)明還涉及如本文公開的化合物的有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽特別是藥學(xué)上可接受的鹽、以及共沉淀物。本發(fā)明的化合物可以水合物或溶劑合物的形式存在，其中本發(fā)明的化合物包含作為所述化合物晶格的結(jié)構(gòu)要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學(xué)計量比或非化學(xué)計量比存在。在化學(xué)計量溶劑合物例如水合物的情況下，可能分別是半(hemi-)溶劑合物或水合物、(半(semi-))溶劑合物或水合物、一溶劑合物或水合物、倍半溶劑合物或水合物、二溶劑合物或水合物、三溶劑合物或水合物、四溶劑合物或水合物、五溶劑合物或水合物等。本發(fā)明包括所有此類水合物或溶劑合物。另外，本發(fā)明的化合物可以游離形式存在，例如以游離堿、或游離酸或兩性離子的形式，或者可以鹽的形式存在。所述鹽可為任意鹽，其可為有機或無機加成鹽，特別是藥學(xué)中常用的任意藥學(xué)上可接受的有機或無機加成鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的相對無毒的、無機酸或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本發(fā)明化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽可以是例如在鏈或環(huán)中攜帶氮原子的具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與如下無機酸的酸加成鹽：例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸，或者與如下有機酸的酸加成鹽：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或硫氰酸。另外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的另一種適合的藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽或與提供生理學(xué)可接受的陽離子的有機堿形成的鹽，例如與如下物質(zhì)形成的鹽：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環(huán)己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak堿、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，堿性含氮基團可用如下試劑季銨化：低級烷基鹵，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基的溴化物等。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會認(rèn)識到，所要求保護的化合物的酸加成鹽可通過多種已知方法中的任意一種使所述化合物與適當(dāng)?shù)臒o機酸或有機酸反應(yīng)來制備?；蛘撸景l(fā)明的酸性化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽通過各種已知的方法使本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)來制備。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的鹽，其可為單一鹽或所述鹽的任意比例的任意混合物。在本文中，具體地在實驗部分中，為了合成本發(fā)明的中間體和實施例，當(dāng)化合物作為與相應(yīng)的堿或者酸的鹽形式被提及時，如通過各自的制備和/或純化方法得到的所述鹽形式的精確化學(xué)計量組成在大部分情況中是未知的。除非另外規(guī)定，化學(xué)名稱或者結(jié)構(gòu)式的后綴如"鹽酸鹽"、"三氟乙酸鹽"、"鈉鹽"或者"xHCl"、"xCF3COOH"、"xNa+"應(yīng)被理解為不是化學(xué)計量規(guī)格，而僅為鹽形式。這類似地適用于以下情況：其中合成中間體或者實施例化合物或者其鹽已經(jīng)通過所述制備和/或純化方法作為溶劑合物如水合物以(如果被限定的話)未知化學(xué)計量組成得到。本文使用的術(shù)語“體內(nèi)可水解的酯”應(yīng)理解為表示包含羧基或羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯，例如在人體或動物體內(nèi)被水解從而產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。適合羧基的藥學(xué)上可接受的酯包括例如烷基酯、環(huán)烷基酯和任選地取代的苯基烷基酯(特別是芐基酯)、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷酰氧基甲基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8環(huán)烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯)；1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethylesters)，例如5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本發(fā)明化合物的任意羧基上形成。包含羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機酸酯(例如磷酸酯)、[α]-酰氧基烷基醚和相關(guān)化合物，所述相關(guān)化合物由于所述酯的體內(nèi)水解而斷裂形成母體羥基。[α]-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲基醚和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚。與羥基形成體內(nèi)可水解的酯的基團的選擇包括烷?；?、苯甲?；?、苯基乙?；腿〈谋郊柞；捅交阴；?、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；１景l(fā)明包括所有此類酯。另外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多于一種多晶型物的任意比例的混合物。根據(jù)第一方面的第二實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-鹵代烷氧基，R6表示選自下列的基團：氫，和鹵素，R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，R9表示選自下列的基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-羥基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R13表示選自下列的基團：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基，和羥基，R14表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，R15表示選自下列的基團：氫、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-鹵代烷基)-C(＝O)-,R16表示選自下列的基團：C1-C4-烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第三實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O，X2表示CR6或N，R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11，R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R6表示選自下列的基團：氫，和鹵素，R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，R9表示選自下列的基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-羥基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R13表示選自下列的基團：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基，和羥基，R14表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，R15表示選自下列的基團：氫、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-鹵代烷基)-C(＝O)-,R16表示選自下列的基團：C1-C4-烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第四實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O，X2表示CR6或N，R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11，R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-鹵代烷氧基，R6表示選自下列的基團：氫，和鹵素，R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，R9表示C1-C6-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R13表示選自下列的基團：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基，和羥基，R14表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，R15表示選自下列的基團：氫、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-鹵代烷基)-C(＝O)-,R16表示選自下列的基團：C1-C4-烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第五實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R6表示選自下列的基團：氫，和鹵素，R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，R9表示C1-C6-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-，和芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R13表示選自下列的基團：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基，和羥基，R14表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，R15表示選自下列的基團：氫、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-鹵代烷基)-C(＝O)-,R16表示選自下列的基團：C1-C4-烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第六實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-鹵代烷氧基，R6表示選自下列的基團：氫，和鹵素，R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，R9表示C1-C6-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示氫原子,R13表示選自下列的基團：氫，和C1-C6-烷基，R14表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，R15表示選自下列的基團：氫、氰基、甲基-C(＝O)-，和三氟甲基-C(＝O)-,R16表示選自下列的基團：C1-C4-烷基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第七實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R6表示氫原子，R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、鹵素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，R9表示C1-C6-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-，和芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示氫原子,R13表示選自下列的基團：氫，和C1-C6-烷基，R14表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，R15表示選自下列的基團：氫、氰基、甲基-C(＝O)-，和三氟甲基-C(＝O)-,R16表示選自下列的基團：C1-C4-烷基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第八實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫、甲氧基、三氟甲氧基和甲基，R6表示氫或氟原子,R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基，和吡嗪基其中所述基團任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述苯基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基，R9表示C1-C2-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(嗎啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：或者其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，或R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：或者基團，其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示氫原子,R13表示甲基，R14表示氫或甲基，R15表示氫原子,R16表示乙基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第九實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C2-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫、甲氧基、三氟甲氧基和甲基，R6表示氫或氟原子,R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：苯基、吡啶基其中所述基團任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-鹵代烷基(優(yōu)選地CF3)、C1-鹵代烷氧基(優(yōu)選地–OCF3)、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NH)Et、-N(CH3)2、(哌啶-1-基)-(C2-烷氧基)-，和(CH3)2N-(C2-烷氧基)-，R9表示C1-C2-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、C2-C5-羥基烷基、CH3OCH2CH2-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C4-烷基)-、哌嗪-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(嗎啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：或者基團，其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，或R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：或者其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第十實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫，和甲基，R6表示氫原子，R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：苯基、吡唑基、噻吩基，和吡啶基，其中所述基團任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、氟、氯、溴、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述苯基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基，R9表示C1-C2-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基-、C2-羥基烷基、甲氧基-(C2-烷基)-、C1-C2-鹵代烷基、(甲基)2N(C2-C3-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-，和苯基-(C1-C2-烷基)-，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，或R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示氫原子,R13表示甲基，R14表示甲基，R15表示氫原子,R16表示乙基，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第十一實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其選自：N5-{4-[(2,3-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2,4-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-異丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-芐基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-[4-(苯甲?；被?苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2,6-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲?；鶀氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2-溴苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N5-{4-[(2-乙基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N4-甲基-N5-{4-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-環(huán)丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-環(huán)丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N5-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N5-{4-[(2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-甲基-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-乙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-異丙基-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-異丙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,N5-{6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{6-[(4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{6-[(4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{6-[(4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-羥基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-5-羥基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[4-({2-氯-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲?；鶀氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[4-({2-氯-5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(環(huán)丙基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-叔丁基-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-環(huán)丙基-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-叔丁基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-乙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(2,2-二氟乙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺,5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-異丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-異丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(2,2-二甲基丙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4，5-二甲酰胺，N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-羥基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氟-2-羥基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-乙基-N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-羥基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(2-氨基-2-甲基丙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽,N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽,5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺,5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽,N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(異丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽,N5-(2-氨基乙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2,5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3,4-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氰基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[4-(3-糠酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(5-溴-2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[3-(二甲基氨基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2,3-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(2,3,6-三氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3,5-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[4-(2-糠?；被?苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氯-2-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-溴-2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3,5-二甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(4-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-(二甲基氨基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氯-2-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-3-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(2,3,5-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-3,4-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(5-氰基-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氰基-3-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(6-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(1,2-噁唑-5-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-甲氧基-3-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[(5-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氯-2,4-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[(4-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-(4-{[(5-甲基吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氟-2-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氰基-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-3-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氰基-5-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(3-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氟-3-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-3,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氟-6-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(1,2-噁唑-3-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4,5-二氟-2-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[5-(二甲基氨基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[5-(二乙基氨基)戊烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(3-異丙氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(二異丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[4-(二乙基氨基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2,2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第十二實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其選自：N5-{4-[(2,3-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2,4-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-異丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-芐基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[4-(苯甲?；被?苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4,N4-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲?；鶀氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-溴苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N5-{4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，和N4-甲基-N5-{4-[(2,3,4-三甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。根據(jù)第一方面的第十三實施方案，本發(fā)明尤其包括通式(I)化合物，其選自：N5-{4-[(2,3-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2,4-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-異丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-芐基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲?；鶀氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2,6-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲?；鶀氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-溴苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-環(huán)丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-環(huán)丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-乙基-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；5-({4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-異丙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；5-({6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；N5-{6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{6-[(4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-羥基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-5-羥基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-[4-({2-氯-5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(環(huán)丙基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-叔丁基-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-環(huán)丙基-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-叔丁基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-乙基-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(2,2-二氟乙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-異丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-異丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(2,2-二甲基丙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺酰基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-乙基-N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-羥基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(2-氨基-2-甲基丙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽；N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽；5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽；N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(異丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽；N5-(2-氨基乙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2,5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3,4-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(5-溴-2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-(4-{[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2,3-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-{4-[(2,3,6-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氯-2-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-溴-2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氯-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-3-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-3,4-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(5-氰基-2-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氰基-3-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-甲基-N5-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(3-氯-2,4-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氰基-2-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-3-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-(4-{[(3-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4-氟-3-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-3,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氟-6-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(4,5-二氟-2-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[5-(二甲基氨基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[5-(二乙基氨基)戊烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(二異丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[4-(二乙基氨基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2,2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：X1表示NR3。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：X1表示O。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：X2表示CR6,優(yōu)選地CH。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：X2表示N。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：X1表示NR3，和X2表示CR6,優(yōu)選地CH。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R1表示-OR9。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R1表示-N(R10)R11。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R2表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，優(yōu)選地氫和C1-C3-烷基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R2表示氫。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R2表示C1-C3-烷基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R2表示C1-C2-烷基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R3表示氫原子。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R4表示氫原子。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R5表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基，和鹵素，優(yōu)選地氫,C1-C3-烷基，更優(yōu)選地氫，和甲基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R5表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-鹵代烷氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R5表示選自下列的基團：氫、甲氧基、三氟甲氧基和甲基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R5表示選自下列的基團：C1-C3-烷氧基和C1-C3-鹵代烷氧基，優(yōu)選地選自下列的基團：甲氧基和三氟甲氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R5表示氫。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R6表示選自下列的基團：氫，和鹵素，優(yōu)選地氫。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R6表示鹵素,優(yōu)選地氟原子。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R7表示氫原子。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、鹵素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13，其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：苯基、吡唑基、噻吩基，和吡啶基，其中所述基團任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、氟、氯、溴、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述苯基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：苯基、吡唑基，和吡啶基，其中所述基團任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、氟、氯、溴、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-和苯基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示芳基，優(yōu)選地苯基，任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、鹵素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示芳基，優(yōu)選地苯基，任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、鹵素、-N(R10)R11和R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示雜芳基，優(yōu)選地吡唑基或吡啶基，任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、鹵素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示雜芳基，優(yōu)選地吡唑基或吡啶基，任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、鹵素和苯基，優(yōu)選地C1-C3-烷基、氯和苯基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基被一個選自下列的取代基所取代：C1-C3-鹵代烷氧基、碘、氰基和羥基，和其中芳基和雜芳基任選地進一步被一個或兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基其中所述基團任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述苯基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示：苯基其中所述苯基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述苯基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示：苯基其中所述苯基被一個選自下列的取代基所取代：C1-C3-鹵代烷氧基、碘、羥基和氰基，和其中所述苯基任選地進一步被一個或兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述苯基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基，和吡嗪基其中所述基團任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基，和吡嗪基其中所述基團被一個選自下列的取代基所取代：C1-C3-鹵代烷氧基、碘、羥基和氰基，和其中所述基團任選地進一步被一個或兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基其中所述基團被一個選自下列的取代基所取代：C1-C3-鹵代烷氧基、碘、羥基和氰基，和其中所述基團任選地進一步被一個或兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自：C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述苯基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示雜芳基，優(yōu)選地吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或吡嗪基，任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示雜芳基，優(yōu)選地呋喃基、噻唑基、噁唑基或吡嗪基，任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示雜芳基，優(yōu)選地吡唑基、噻吩基或吡啶基，所述基團被一個選自下列的取代基所取代：C1-C3-鹵代烷氧基、碘、氰基，和羥基，所述雜芳基任選地進一步被一個或兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示芳基，其中芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示芳基，其中芳基被一個選自下列的取代基所取代：C1-C3-鹵代烷氧基、碘、氰基和羥基，和其中芳基任選地進一步被一個或兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基、或丁烷-1,4-二基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示雜芳基，優(yōu)選地吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或吡嗪基，任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、鹵素和苯基，優(yōu)選地C1-C3-烷基、氯和苯基。在本申請中描述的所有方面的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：芳基和雜芳基，優(yōu)選地選自苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基，其中芳基和雜芳基在所述基團與該分子的其余部分連接點的鄰近(例如，鄰位)的環(huán)碳原子處被一個鹵素原子,優(yōu)選地氟、氯或溴,更優(yōu)選地氯和溴所取代，其中芳基和雜芳基任選地進一步被一個或兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。在本申請中描述的所有方面的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個如上述所有方面中所定義的取代基所取代，其中當(dāng)所述芳基和雜芳基被鹵素原子取代時，所述鹵素原子連接至與所述基團與該分子的其余部分連接點鄰近(例如，鄰位)的環(huán)碳原子。優(yōu)選地所述鹵素原子選自氟、氯和溴,更優(yōu)選地所述鹵素原子為氯或溴。應(yīng)當(dāng)理解，所述芳基和雜芳基可任選地進一步被一個或兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自如上所述各個方面所定義的取代基，包括一個或兩個其他的鹵素原子。例如，所述芳基和雜芳基可任選地進一步被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R8表示選自下列的基團：苯基、吡啶基，其中所述基團任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-鹵代烷基(優(yōu)選地CF3)、C1-鹵代烷氧基(優(yōu)選地–OCF3)、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NH)Et、-N(CH3)2，(哌啶-1-基)-(C2-烷氧基)-，和(CH3)2N-(C2-烷氧基)-。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R9表示選自下列的基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-羥基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R9表示C1-C6-烷基，優(yōu)選地C1-C2-烷基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH鹵素、氰基-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子和氰基，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2,R11彼此獨立地選自：(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C6-烷基)-條件是其不為環(huán)丙基甲基-，(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-條件是其不為甲氧基-(C2-烷基)-，H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、4-6元雜環(huán)烷基、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-，和雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，條件是當(dāng)(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-為(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-時，所述基團的哌啶-1-基環(huán)被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子和氰基，和，其中芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(嗎啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟,其中所述任選取代的4-6-元雜環(huán)烷基選自哌嗪-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、嗎啉-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、四氫呋喃-2-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基和1,1-二氧代硫嗎啉-4-基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(嗎啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)、(氮雜環(huán)丁烷基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟,其中所述任選取代的4-6-元雜環(huán)烷基選自哌嗪基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基和1,1-二氧代硫嗎啉基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(嗎啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)、(氮雜環(huán)丁烷基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R11彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(嗎啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)、(氮雜環(huán)丁烷基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(嗎啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)-、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)-、(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-(C2-烷基)-、(四氫-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基)-,其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟,R11彼此獨立地選自：(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-條件是其不為環(huán)丙基甲基-、C3-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-條件是其不為甲氧基-(C2-烷基)-、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-條件是其不為(甲基)2N(C2-C3-烷基)-、哌嗪-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(嗎啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)-、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)-、(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)-(C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基)-,其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟，條件是(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-在哌啶-1-基環(huán)被一個或兩個取代基所取代，該取代基彼此獨立地選自C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(嗎啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)-、(氮雜環(huán)丁烷基)-(C2-烷基)-、(四氫-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基)-,其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟,R11彼此獨立地選自：(C3-C5-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)-條件是其不為環(huán)丙基甲基-、C3-C5-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-條件是其不為甲氧基-(C2-烷基)-、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-條件是其不為(甲基)2N(C2-C3-烷基)-、哌嗪基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(嗎啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)、(氮雜環(huán)丁烷基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟,條件是當(dāng)(哌啶基)-(C2-烷基)-為(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-時，則該基團的哌啶-1-基環(huán)被一個或兩個取代基所取代，該取代基彼此獨立地選自C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10為氫。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R11為氫。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C5-烷基、環(huán)丙基、C2-C5-羥基烷基、CH3OCH2CH2-、C1-C2-鹵代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C4-烷基)-、哌嗪-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(嗎啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氫-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氫呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),其中4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C2-烷基、甲氧基、羥基和氟。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在該雜環(huán)烷基中另外一個環(huán)原子任選地被C(＝O)所置換,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子和氰基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14和O。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14和O,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子和氰基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14和O,所述4-6-元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C4-環(huán)烷基、C3-C4-環(huán)烷氧基、氨基、羥基、鹵素原子，和氰基，條件是所述4-6-元雜環(huán)烷基不為未取代的或者基團，其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14和O,所述4-6-元雜環(huán)烷基被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：氨基和鹵素原子，例如氟。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：或者其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：或者其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，其中R14表示氫。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：或者其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14和O。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：或者基團。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成：基團。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R12表示選自下列的基團：氫，和C1-C3-烷基、優(yōu)選地氫。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R13表示選自下列的基團：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基，和羥基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R13表示選自下列的基團：氫和C1-C6-烷基，優(yōu)選地C1-C6-烷基，更優(yōu)選地甲基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R14表示選自下列的基團：氫、C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基，和C3-C4-環(huán)烷基，優(yōu)選地氫、C1-C3-烷基，更優(yōu)選地甲基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R14表示氫。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R15表示選自下列的基團：氫、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-和(C1-C3-鹵代烷基)-C(＝O)-。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R15表示選自下列的基團：氫、氰基、甲基-C(＝O)-，和三氟甲基-C(＝O)-，優(yōu)選地氫原子。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R16表示選自下列的基團：C1-C4-烷基，和C3-C4-環(huán)烷基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：R16表示C1-C4-烷基，優(yōu)選地乙基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示選自下列的基團：氫和C1-C3-烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫和C1-C3-烷基，R6表示氫,R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、鹵素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基，R9表示C1-C6-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6-環(huán)烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羥基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成4-6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示氫,R13表示C1-C6-烷基，R14表示C1-C3-烷基，R15表示氫,R16表示C1-C4-烷基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示氫,R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫和C1-C3-烷基，R6表示氫,R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基，和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、鹵素、硝基、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13,其中如果所述芳基的兩個取代基彼此之間處于鄰位，則可以以下面的方式彼此連接：它們共同形成甲烷二基二氧基，R9表示C1-C6-烷基、R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R12表示氫,R13表示C1-C6-烷基、R14表示C1-C3-烷基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O,X2表示CR6或N,R1表示選自下列的基團：-OR9，和-N(R10)R11,R2表示氫,R3表示氫原子，R4表示氫原子,R5表示選自下列的基團：氫和C1-C3-烷基，R6表示氫,R7表示氫原子,R8表示選自下列的基團：芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基所取代：C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、鹵素、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-和苯基，R9表示C1-C6-烷基，R10和R11彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元雜環(huán)烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-，或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成6-元雜環(huán)烷基，其中一個碳原子任選地被其他選自下列的含雜原子基團所置換：NR14、O,或,R10和R11與和它們相連的氮原子一起形成選自下列的基團：其中*表示所述基團與該分子的其余部分的連接點，R14表示C1-C3-烷基。在上述各方面中的其他實施方案中，本發(fā)明涉及上述任一實施方案的式(I)化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明尤其涉及本發(fā)明通式(I)化合物的任一實施方案或方面內(nèi)的任一亞組合。更具體地，本發(fā)明還特別包括本申請中實施例部分中描述的通式(I)化合物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明包括制備本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括本申請實驗部分所描述的步驟。本發(fā)明的另一方面為中間體(II)：其中X1表示N，R1和R2尤其如通式(I)化合物所定義。本發(fā)明的另一方面為中間體(IV)：其中X1表示N，X2、R2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義。本發(fā)明的另一方面為中間體(VI)：其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義。本發(fā)明的另一方面為中間體(VIII)：其中：X1表示N,R17表示OR18,R18表示氫或苯基，和R2尤其如通式(I)化合物所定義。本發(fā)明的另一方面為中間體(IX)：其中：X1表示NR3,R17表示OR18,R18表示氫或苯基，和X2、R2、R3、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義。在其他方面中，本發(fā)明包括通式(II)中間體化合物在制備如本申請所定義的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽中的用途：其中X1表示N，R1和R2尤其如通式(I)化合物所定義。在其他方面中，本發(fā)明包括通式(IV)中間體化合物在制備如本申請所定義的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽中的用途：其中X1表示N，X2、R2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義。在其他方面中，本發(fā)明包括通式(VI)中間體化合物在制備如本申請所定義的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽中的用途：其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義。在其他方面中，本發(fā)明包括通式(VIII)中間體化合物在制備如本申請所定義的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽中的用途：其中：X1表示N,R17表示OR18,R18表示氫或苯基，和R2尤其如通式(I)化合物所定義。在其他方面中，本發(fā)明包括通式(IX)中間體化合物在制備如本申請所定義的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽中的用途：其中：X1表示NR3,R17表示OR18,R18表示氫或苯基，和X2和R2、R3、R5、R8尤其如通式(I)化合物所定義。本發(fā)明的另一方面涉及本申請中描述的中間體及其在制備本申請中所述的式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽中的用途。如下所述的用于合成權(quán)利要求1-6的化合物的中間體以及它們在合成權(quán)利要求1-6的化合物中的用途構(gòu)成了本發(fā)明的一個其他方面。優(yōu)選的中間體為下述的中間體實施例。實施例部分下表列出了在該部分以及中間體實施例和實施例部分中使用的縮寫，只要它們沒有在文本正文中解釋。NMR峰形式如其在波譜中出現(xiàn)時所述，可能的較高級效應(yīng)未被考慮?；瘜W(xué)名稱使用ACD/NameBatchVersion12.01./BatchVersion12.02生成。在一些情況下，使用商購可得的試劑的普遍接受的名稱代替ICS命名工具生成的名稱。其它縮寫具有本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的含義。通過以下實施例說明本申請中描述的本發(fā)明的各個方面，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。1.化合物的合成(概述)：本發(fā)明的化合物可以如下面部分所述制備。反應(yīng)路線1至5和下述的步驟說明了本發(fā)明通式(I)化合物的通用合成路線，并不意在限制。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，反應(yīng)路線1至5中舉例說明的轉(zhuǎn)化順序可以以多種方式進行修改。因此，反應(yīng)路線1至5中舉例說明的轉(zhuǎn)化順序并于意欲進行限制。此外，任何取代基R1、R2、R5和R8的相互轉(zhuǎn)化可以在示例的轉(zhuǎn)化之前和/或之后實現(xiàn)。這些修飾可以是例如引入保護基團，裂解保護基團，交換，官能團的還原或氧化，鹵化，金屬化，取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入允許取代基進一步相互轉(zhuǎn)化的官能團的那些轉(zhuǎn)化。合適的保護基團及其引入和裂解是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(參見，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)。具體實施例在隨后的段落中描述。此外，可以進行兩個或更多個連續(xù)步驟，而不在所述步驟之間進行后處理，例如，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的“一鍋”反應(yīng)。用于制備本發(fā)明化合物的所有試劑可商購得到或可如所述制備。1.1芳香胺的合成用于本發(fā)明化合物的合成的中間體芳香胺是商購可得的或者可以按照反應(yīng)路線1所示的那樣合成。反應(yīng)路線1反應(yīng)路線1：合成芳香胺，其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義，其中PG表示保護基團，如BOC基團，W表示羥基或氯原子。由類型1-1的芳香胺起始，其中氨基官能團的對位為第二個被保護的氨基(帶有保護基團，例如BOC基團)或硝基(作為第二氨基官能團的前體)，通過標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成反應(yīng)，例如與類型1-4的羧酸在偶聯(lián)試劑如HATU或類型1-4的相應(yīng)酰氯的存在下進行反應(yīng)，得到類型1-2的化合物。保護胺的脫保護，在BOC-保護基團的情況下，例如使用TFA或鹽酸，或硝基-部分的還原，例如利用氯化錫(II)或鈀/炭催化劑使用氫氣，得到通式(III)的化合物，其可然后按照例如反應(yīng)路線3中所描述的那樣進一步轉(zhuǎn)化。1.2咪唑衍生物的合成本發(fā)明化合物的一種可能的合成路線描述于反應(yīng)路線2和3。反應(yīng)路線2反應(yīng)路線2：合成3,4二羧酸取代的咪唑，其中X1表示NR3，R2和R3尤其如通式(I)化合物所定義。商購可得的苯-1,2-二胺2-1可以與羧酸在溫度升高下反應(yīng)，得到類型2-2的化合物?；衔?-2例如使用過氧化氫在酸性條件下和溫度升高下處理，得到化合物2-3。本發(fā)明中要求保護的一些化合物的合成利用反應(yīng)路線3中描述的類型2-3的二羧酸。反應(yīng)路線3反應(yīng)路線3：由二羧酸前體起始合成化合物，其中X1表示NR3，除了化合物3-1和(II)(其中X1表示N)，以及X2，和R1、R2、R3、R5、R8、R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定義，其中PG表示保護基團，如BOC基團，其中YH表示醇R9OH或胺R11(R10)NH2，其中R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定義，W表示羥基或氯原子。由相應(yīng)的1H-咪唑-4,5-二羧酸衍生物2-3出發(fā)合成，使用二氯亞砜在溫度升高處理后，得到類型3-1的5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯。類型3-1的化合物可以與適宜的親核試劑，例如通式(V)的胺或醇在適宜的堿，例如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺的存在下反應(yīng)，得到通式(II)的化合物。類型(II)的化合物可以作為起始原料用于幾類轉(zhuǎn)化：通式(I)的化合物可以通過通式(II)化合物與完全修飾的通式(III)的芳香胺在溫度升高下直接反應(yīng)而獲得。或者，類型3-4的中間體可以通過將式(II)化合物與類型3-5的適宜取代的芳香二胺在溫度升高下反應(yīng)得到，然后通過標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成反應(yīng)，例如與類型3-7的甲酸在偶聯(lián)試劑，例如HATU或類型3-7的相應(yīng)酰氯的存在下反應(yīng)，得到類型(I)的化合物。另一種替代合成路線利用通式(II)化合物在類型3-6的芳香胺的存在下與適宜保護的第二個胺官能團(例如BOC-保護基團)，或硝基(作為第二個胺官能團的前體(N-PG))在溫度升高下反應(yīng)，得到類型3-3的化合物。保護胺的脫保護，在BOC-保護基團的情況下，例如利用TFA或鹽酸，或硝基-部分的還原，例如利用氯化錫(II)或鈀/炭催化劑利用氫氣，得到類型3-4的化合物，其可然后如上所述進一步轉(zhuǎn)化。通式(I)的酯(R1＝OR9)可以被轉(zhuǎn)化為通式(I)的酰胺(R1＝N(R10)R11)，根據(jù)本發(fā)明，例如通過使用不同的胺處理，任選地在堿(例如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺)的存在下或者以酯水解的兩步方法，例如利用氫氧化鈉，接著在胺和偶聯(lián)試劑如HATU的存在下的標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成反應(yīng)，或者以三步方法，在酯水解后，形成相應(yīng)的酰氯，例如利用二氯亞砜以及與胺在堿性條件下在例如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺的存在下反應(yīng)。本發(fā)明的咪唑衍生物的替代性合成路線描述于反應(yīng)路線4中。反應(yīng)路線4反應(yīng)路線4：替代性合成咪唑衍生物，其中X1表示NR3，除了化合物3-1和(IV)(其中X1表示N)，以及X2、R1、R2、R3、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義，其中YH表示醇R9OH或胺R11(R10)NH2，其中R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定義。起始于類型3-1化合物，通過與通式(III)的芳香胺在堿如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺的存在下反應(yīng)，可以得到通式(IV)的化合物。通式(IV)化合物可以被轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物，通過與通式(V)的親核試劑，例如胺或醇，任選地在堿例如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺的存在下反應(yīng)。1.3噁唑衍生物的合成另一個合成本發(fā)明化合物的可能合成路線描述于反應(yīng)路線5中。反應(yīng)路線5反應(yīng)路線5：合成本發(fā)明的噁唑衍生物，其中X1表示O，X2、R1、R2、R5、R8、R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定義。類型(III)的化合物可以通過與草酰氯反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為類型(VI)化合物。通式(VI)與通式(VII)的異氰基乙酸烷基酯，在例如咪唑和三乙胺存在下反應(yīng)，得到本發(fā)明要求保護的通式的酯。通式(I)的酯(R1＝OR9)可以被轉(zhuǎn)化為通式(I)的酰胺(R1＝N(R10)R11)，根據(jù)本發(fā)明，例如通過使用不同的胺處理，任選地在堿如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺的存在下，或者以酯的水解構(gòu)成的兩步方法，例如利用氫氧化鈉，接著在胺和偶聯(lián)試劑如HATU的存在下的標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成反應(yīng)，或者以三步方法，酯的水解后，形成相應(yīng)的酰氯，例如利用二氯亞砜以及與胺在堿性條件下在例如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺的存在下反應(yīng)。反應(yīng)路線6反應(yīng)路線6：由二羧酸前體起始合成化合物，其中X1表示NR3，除了化合物3-1和(VIII)(其中X1表示N)，R17表示OR18，其中R18表示氫或苯基，X2以及R2、R3、R5、R8、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定義，其中ZH表示醇R18OH或氨基甲酸酯，如氨基甲酸叔丁基酯。起始于相應(yīng)的1H-咪唑-4,5-二甲酸衍生物2-3，使用二氯亞砜在溫度升高處理后，得到類型3-1的5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯。類型3-1的化合物可以與適宜的親核試劑如氨基甲酸酯(氨基甲酸叔丁酯)或通式(X)的醇，在適宜堿如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺的存在反應(yīng)，得到式(VIII)化合物。類型(VIII)的化合物可以與通式(III)的完全修飾的芳香胺在室溫或溫度升高下進行反應(yīng)，得到通式(IX)化合物。通式(IX)化合物(R17＝OR18)可以被轉(zhuǎn)化為通式(I)的酰胺(R17＝N(R10)(R11))，根據(jù)本發(fā)明，例如通過使用式HN(R10)(R11)的不同胺處理，任選地在堿如N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺的存在下，或者，如果R18為氫，則通過在式HN(R10)R11)的胺和偶聯(lián)試劑如HATU的存在下的標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成反應(yīng)。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明還涉及制備尤其如上所定義的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(II)的中間體化合物與通式(III)的化合物反應(yīng)，從而得到通式(I)化合物的步驟：其中X1表示N，R1和R2尤其如通式(I)化合物所定義，其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義，其中X1表示NR3，X2、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8尤其如通式(I)化合物所定義。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明還涉及制備尤其如上所定義的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(IV)的中間體化合物與通式(V)化合物反應(yīng)，從而得到通式(I)化合物的步驟：其中X1表示N，以及X2、R2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義，其中YH表示醇R9OH或胺R11(R10)NH2，其中R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定義，其中X1表示NR3，X2、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8尤其如通式(I)化合物所定義。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明還涉及制備尤其如上所定義的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(VI)的中間體化合物與通式(VII)的化合物反應(yīng)，從而得到通式(I)化合物的步驟：其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定義，其中R1和R2尤其如通式(I)化合物所定義，其中X1表示O，X2、R1、R2、R4、R5、R7和R8尤其如通式(I)化合物所定義。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明還涉及制備尤其如上所定義的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(IX)中間體化合物與式HN(R10)(R11)的化合物反應(yīng)，從而得到通式(I)化合物的步驟：其中X1表示NR3,R17表示OR18,R18表示氫或苯基、X2和R2、R3、R5、R8、R9如權(quán)利要求1-6中任一項的通式(I)化合物所定義,在式HN(R10)(R11)的化合物中：R10、R11尤其如通式(I)化合物所定義，其中X1表示NR3，R1表示-NR10R11，X2、R2、R4、R5、R7和R8尤其如通式(I)化合物所定義。2.通用部分HPLC方法：方法1：設(shè)備：WatersAcquityUPLCMS；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μL。方法2：設(shè)備：WatersAcquityUPLCMS；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μL。方法3：設(shè)備：WatersAcquityUPLCMS；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μL。方法4：設(shè)備：WatersAcquityUPLCMS；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：1μL。方法5：設(shè)備：WatersAcquityUPLCMS；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.2vol％氨水(32％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：1μL。方法6：設(shè)備：具有MSD6140的AgilentLC-MS1200rapidResolution；柱：AscentisExpressC182.7μm,30x2.1mm；洗脫液A：水+0.1vol％甲酸(95％),洗脫液B：甲醇+0.1vol％甲酸；梯度：0-1.0min5％B,1.0-4.0min5-100％B；4.0-6.0100-5％B,流速0.8ml/min；溫度：30℃；注射：1μL。方法7設(shè)備：WatersAcquityUPLCMSSingleQuad；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。方法8設(shè)備：WatersAcquityUPLCMSSingleQuad；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.2vol％氨水(32％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。方法9設(shè)備：WatersAcquityUPLCMSSingleQuad；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脫液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。方法10設(shè)備：WatersAcquityUPLCMSSingleQuad；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脫液A：水+0.2vol％氨水(32％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。方法11設(shè)備：WatersAcquityUPLCMSTof；柱：KinetexC18(Phenomenex)2.6μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.05Vol-％甲酸(99％),洗脫液B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-0.2min98％A,0.2-1.7min98-10％A,1.7-1.9min10％A,1.9-2.0min10-98％A,2.0-2.5min98％A；流速1.3ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。方法12設(shè)備：Agilent1290UHPLCMSTof；柱：BEHC18(Waters)1.7μm,50x2.1mm；洗脫液A：水+0.05Vol-％甲酸(99％),洗脫液B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-1.7min98-10％A,1.7-2.0min10％A,2.0-2.5min10-98％A,流速1.2ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。方法13設(shè)備：WatersAcquityUPLC-SQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脫液A：水+0.2％Vol.氨水(32％),洗脫液B：甲醇；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSDMSESI-pos/neg.,掃描范圍：160-1000m/z。方法14設(shè)備：WatersAcquityUPLC-SQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脫液A：水+0.2％Vol.氨水(32％),洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSDMSESI-pos/neg.,掃描范圍：160-1000m/z。方法15MS設(shè)備：WatersZQ；HPLC設(shè)備：WatersUPLCAcquity；柱：AcquityBEHC18(Waters),50mmx2.1mm,1.7μm；洗脫液A：水+0.1vol％甲酸,洗脫液B：乙腈(LichrosolvMerck)；梯度：0.0min99％A-1.6min1％A-1.8min1％A-1.81min99％A-2.0min99％A；溫度：60℃；流速：0.8mL/min；UV檢測PDA210-400nm。旋光：設(shè)備：JASCOP2000Polarimeter；波長589nm；溫度：20℃；積分時間10s；路徑長度100mm。NMR數(shù)據(jù)：所選樣品的1H-NMR數(shù)據(jù)以1H-NMR峰列表的形式給出。對于每個信號峰，給出δ值(ppm)，峰的強度報道于圓括號內(nèi)。不同峰的δ值-信號強度由逗號隔開。因此，峰列表通常表示為：δ1(強度1),δ2(強度2),...,δi(強度i),...,δn(強度n)。尖銳信號的強度與打印的NMR波譜中的信號的高度(以cm計)相關(guān)。當(dāng)與其他信號比較時，該數(shù)據(jù)可以與信號強度的實際比率相關(guān)。在寬信號的情況下，給出了多于一個峰或信號的中心及其與波譜中顯示的最強信號相比的相對強度。1H-NMR峰列表與經(jīng)典的1H-NMR讀數(shù)類似，因此通常包含在經(jīng)典NMR解譜中列出的所有峰。此外，與傳統(tǒng)的1H-NMR輸出類似，峰列表可以顯示溶劑信號，目標(biāo)化合物的立體異構(gòu)體(也是本發(fā)明的主題)的信號和/或雜質(zhì)峰。與目標(biāo)化合物的峰(例如，純度>90％)相比，立體異構(gòu)體的峰和/或雜質(zhì)的峰通常以較低的強度顯示。這樣的立體異構(gòu)體和/或雜質(zhì)對于特定的制造方法可以是典型的，因此基于“副產(chǎn)品指紋”，它們的峰可以有助于鑒定我們的制造方法的再現(xiàn)。通過已知方法(MestReC，ACD模擬或通過使用經(jīng)驗評估的期望值)計算目標(biāo)化合物的峰的專家可以根據(jù)需要分離目標(biāo)化合物的峰，任選地使用另外的強度過濾器。這種操作將類似于傳統(tǒng)1H-NMR解釋中的峰值采集。以峰列表的形式報告的NMR數(shù)據(jù)的詳細(xì)描述可以在出版物"CitationofNMRPeaklistDatawithinPatentApplications"(cf.ResearchDisclosureDatabaseNumber605005,2014,01Aug2014，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)中找到。在峰值采集程序中，如ResearchDisclosureDatabaseNumber605005中所述，參數(shù)“MinimumHeight”可以在1％和4％之間調(diào)整。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或取決于測量化合物的濃度，可以合理地設(shè)置參數(shù)“最小高度(MinimumHeight)”<1％。3.中間體中間體0015,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯在干燥燒瓶中，向于334mL甲苯中的25g(157mmol)1H-咪唑-4,5-二甲酸，添加12.1mLDMF和94mL(1.29mol)二氯亞砜。混合物在80℃攪拌24h?；旌衔镌跍p壓下濃縮。添加100mL甲苯，混合物在減壓下濃縮，得到35.5g標(biāo)題化合物，為粗物質(zhì)，其在當(dāng)天不經(jīng)進一步純化用于隨后的步驟。中間體002N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺向于460mLTHF中的35g(粗產(chǎn)物)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)滴加153mL(307mmol)2M甲基胺的THF溶液和68mL(391mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺。得到的混合物在室溫攪拌20h。沉淀濾出，使用二氯甲烷洗滌。得到的固體物質(zhì)溶于甲醇，真空干燥，得到15.2g標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。中間體003N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向于260mLTHF中的5.31g(47.6mmol)苯-1,4-二胺添加12g(粗產(chǎn)物)N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體002)和6.64mL(47.6mmol)三乙胺?；旌衔镌谑覝財嚢?0min。不溶物質(zhì)濾出，使用THF洗滌。合并的有機層濃縮。得到的固體物質(zhì)溶于二氯甲烷，真空干燥，得到10.2g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。LCMS(方法3)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)m/z＝260[M+H]+。中間體004N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺步驟1：向于81mLDMF中的10g(48mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯添加21.7mL(125mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺,9.64g(55.2mmol)2-氯-4-氟-苯甲酸和34.3mL(57.6mmol)的50％的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物的DMF溶液。得到的混合物在室溫攪拌23h。混合物傾倒至水。沉淀濾出，用水洗滌，凍干。得到BOC-保護的標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在步驟2中使用。步驟2：向于214mL二氯甲烷中的步驟1的粗物質(zhì)添加107mL三氟乙酸?；旌衔镌谑覝財嚢?0min。添加水。添加110mL25％氨水溶液。得到的溶液用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉干燥，得到9.2g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.02(s,1H),7.59(dd,1H),7.53(dd,1H),7.35-7.28(m,3H),6.56-6.47(m,2H),4.92(s,2H)。LCMS(方法1)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝265[M+H]+。中間體005N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺向于2mlTHF中的150mg(0.48mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)添加254mg(0.96mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和200μL(1.44mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30min。得到的反應(yīng)混合物不經(jīng)后處理而在后一反應(yīng)中使用。中間體006({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基)(氧代)乙酰氯將1.50mL(17.47mmol)草酰氯和300mg(1.13mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)于4mL三氯甲烷中的混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物然后在真空下濃縮，得到400mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。中間體0074-氟-2,6-二甲基苯甲酰氯向169mg(1.00mmol)4-氟-2,6-二甲基苯甲酸和112μL(1.30mmol)草酰氯于5mL干燥二氯甲烷的溶液中，在氬氣氛下添加幾滴DMF。在室溫攪拌2小時后，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到187mg標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進一步純化而使用。中間體0083-氯吡啶-4-甲酰氯向121mg(0.77mmol)3-氯吡啶-4-甲酸和349μL(9.77mmol)草酰氯于4mL干燥二氯甲烷的溶液中，在氬氣氛下添加幾滴DMF。在室溫攪拌3小時后，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到136mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。中間體0092-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰氯步驟1：將640mg(3.43mmol)2-氯-4-羥基苯甲酸甲基酯,739mg(5.14mmol)2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽和2.31g(16.7mmol)碳酸鉀懸浮于12mLDMF。在室溫攪拌2天后，添加15mL水，混合物使用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相用硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下除去。粗產(chǎn)物通過層析純化，得到523mg標(biāo)題化合物，為油狀物。LC-MS(方法6)：Rt＝2.05min；MS(ESIpos)m/z＝258.3[M+H]+。步驟2：向517mg(2.01mmol)2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸甲基酯于2mL甲醇的溶液中，添加3.01mL(3.01mmol)1N氫氧化鈉溶液。在室溫攪拌2.5h后，添加3.01mL(3.01mmol)1N鹽酸水溶液，溶劑在減壓下除去，得到654mg標(biāo)題化合物(含有27％氯化鈉)，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。LC-MS(方法6)：Rt＝0.25min；MS(ESIpos)m/z＝244.3[M+H]+。步驟3：向200mg(0.82mmol)2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸(含有27％氯化鈉)和112μL(1.30mmol)草酰氯于2mL干燥四氫呋喃的溶液中，在氬氣氛下添加幾滴DMF。在室溫攪拌3小時后，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進一步純化而使用。LC-MS(方法6)：Rt＝2.0min；MS(ESIpos)m/z＝258.3[M+H]+(甲基酯)。中間體0102-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰氯步驟1：將740mg(3.97mmol)2-氯-4-羥基苯甲酸甲基酯,1.40g(5.94mmol)1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪和2.68g(19.4mmol)碳酸鉀懸浮于14mLDMF中。在室溫攪拌2天后，添加15mL水，混合物使用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相用硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下除去。粗產(chǎn)物通過層析純化，得到400mg標(biāo)題化合物，為油狀物。LC-MS(方法6)：Rt＝2.3min；MS(ESIpos)m/z＝313.3[M+H]+。步驟2：向391mg(1.25mmol)2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酸甲基酯于2mL甲醇的溶液中添加1.88mL(1.88mmol)1N氫氧化鈉溶液。在室溫攪拌2.5h后，添加1.88mL(1.88mmol)1N鹽酸水溶液，溶劑在減壓下除去，得到454mg標(biāo)題化合物(含有32％氯化鈉)，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。LC-MS(方法6)：Rt＝0.4min；MS(ESIpos)m/z＝299.3[M+H]+。步驟3：向200mg(0.67mmol)2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酸和86μL(1.00mmol)草酰氯于2mL干燥四氫呋喃的溶液中，在氬氣氛下添加幾滴DMF。在室溫攪拌3小時后，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。LC-MS(方法6)：Rt＝2.35min；MS(ESIpos)m/z＝313.3[M+H]+(甲基酯)。中間體013N4-甲基-N5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將392mg(2.573mmol)3-甲基-4-硝基苯胺,500mg(70％純,1.158mmol)N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體002)和0.54mL(3.860mmol)三乙胺于14.1mL二氯甲烷中的混合物依次在室溫攪拌1h，在45℃攪拌2h，在室溫攪拌過夜。得到的沉淀濾出，使用二氯甲烷洗滌，得到497mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。LC-MS(方法4)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝304[M+H]+。中間體014N5-(4-氨基-3-甲基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向于50mL乙酸乙酯中的490mg(1.616mmol)N4-甲基-N5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體013),添加50mg鈀/炭(10％w/w)，混合物在氫氣氛室溫下攪拌3h。然后，添加10mL甲醇，混合物再在氫氣氛室溫下攪拌17h。再添加50mg鈀/炭(10％w/w)，混合物在氫氣氛室溫下攪拌5h。將固體濾出，使用乙酸乙酯洗滌，合并的濾液在真空下濃縮，得到490mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。LC-MS(方法3)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)m/z＝274[M+H]+。中間體0155-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向257mg(2.301mmol)苯-1,4-二胺混于13mL二氯甲烷中的混合物中，依次添加350mg(1.150mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二甲基酯[描述于WO2006/58630A1,第34-35頁]和0.32mL(2.301mmol)三乙胺，混合物在40℃攪拌3h。反應(yīng)混合物然后在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，得到粗產(chǎn)物，其進一步通過快速柱層析純化(二氯甲烷/2-丙醇-梯度)，得到281mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝261[M+H]+。中間體016N5-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向152mg(1.390mmol)吡啶-2,5-二胺于8mL二氯甲烷中的混合物，依次添加300mg(70％純,0.70mmol)N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體002)和0.19mL(1.390mmol)三乙胺，混合物在40℃攪拌3h。反應(yīng)混合物然后在真空下濃縮，殘余物使用甲醇洗滌，得到165mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。LCMS(方法5)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)m/z＝261[M+H]+。中間體017N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺步驟1：向80mLDMF中的10g(48mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯添加21.7mL(125mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺,7.74g(55.2mmol)4-氟-苯甲酸和34.3mL(57.6mmol)50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物的DMF溶液。得到的混合物在室溫攪拌20h?；旌衔飪A倒至水。沉淀濾出，用水洗滌，凍干。得到BOC-保護的標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在步驟2中使用。步驟2：向步驟1的粗產(chǎn)物于300mL二氯甲烷中添加150mL三氟乙酸。混合物在室溫攪拌30min。添加水。添加150mL25％氨水溶液。得到的溶液用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉干燥，得到9.9g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.87(s,1H),7.98(dd,2H),7.38-7.28(m,4H),6.53(d,2H),4.99(br.s.,2H)。LCMS(方法2)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝231[M+H]+。中間體018N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺向3mlTHF中的62mg(0.2mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)添加96mg(0.4mmol)N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺(中間體017)和84μL(0.6mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30min。得到的反應(yīng)混合物不經(jīng)后處理而在后一反應(yīng)中使用。中間體0195,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二甲基酯將2.00g(粗產(chǎn)物)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)懸浮于10mL甲醇。得到的混合物在室溫攪拌3h。沉淀濾出，使用甲醇洗滌。得到的固體物質(zhì)在真空下50℃干燥，得到1.98g標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。中間體0205,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯基酯將20.0g(粗產(chǎn)物)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)和12.6g(0.13mol)苯酚懸浮于380mL二氯甲烷。得到的混合物冷卻至0℃，滴加10.8mL(0.13mol)吡啶。反應(yīng)在室溫攪拌3h。沉淀濾出，使用二氯甲烷洗滌。得到的固體物質(zhì)在真空下50℃干燥，得到21.6g標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。中間體0215-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯向476mg(1.80mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和385mg(0.90mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯基酯(中間體020)于30mL四氫呋喃中的懸浮液中添加0.75mL(5.40mmol)三乙胺?；旌衔镌?0℃攪拌2h。反應(yīng)混合物分為六份，每份不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。LCMS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝478.8[M+H]+。中間體0225-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯向1.13g(4.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4,5-二氟苯甲酰胺(中間體004)和856mg(2.00mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯基酯(中間體020)于50mL四氫呋喃中的懸浮液中添加1.67mL(12.0mmol)三乙胺。混合物在50℃攪拌2h。反應(yīng)混合物分為十份，每份不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。LCMS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝497.1[M+H]+。中間體0233,8-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯向懸浮于1.5mL氯仿中的128mg(0.75mmol)2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸中添加1.50mL(20.7mmol)二氯亞砜和1μLDMF。得到的混合物在65℃攪拌20分鐘，在75℃攪拌2小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。中間體0242-乙基-1H-苯并咪唑向5.50g(50.8mmol)苯-1,2-二胺于8mL(107.2mmol)丙酸的懸浮液中，添加0.1mL(1.8mmol)硫酸(96％ig)。得到的混合物溫?zé)嶂?00℃，攪拌3小時以蒸餾出揮發(fā)性組分。冷卻至室溫后，添加50mL水。沉淀濾出，自20ml甲醇和40mL水重結(jié)晶，得到4.20g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法6)：Rt＝0.32min；MS(ESIpos)m/z＝147[M+H]+。中間體0252-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酸向4.00g(50.8mmol)2-乙基-1H-苯并咪唑(中間體024)中添加60mL硫酸(96％ig)。得到的混合物使用冰床冷卻，滴加20mL過氧化氫溶液(35％)。得到的混合物溫?zé)嶂?20℃，攪拌3小時。使用冰床冷卻后，分批添加500mL冰水。沉淀濾出，使用10mL水洗滌五次。沉淀在真空下干燥，得到3.86g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.27(t,3H),2.81-2.88(q,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝0.20min；MS(ESIpos)m/z＝185.3[M+H]+。中間體0263,8-二乙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯向懸浮于1.5mL氯仿中的185mg(1.00mmol)2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酸(中間體025)添加1.50mL(20.7mmol)二氯亞砜和2μLDMF。得到的混合物在65℃攪拌20分鐘，在75℃攪拌2小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。中間體0275-[(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向于160mLDMF中的1.59g(6.76mmol)2-氯-4-(甲磺?；?苯甲酸添加2.57g(6.76mmol)HATU和3.21mLN,N-二異丙基乙胺。在攪拌5分鐘后，添加1.60g(6.15mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體015)，混合物在室溫攪拌4小時。反應(yīng)傾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有機層使用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去，得到粗物質(zhì)，其使用甲醇研磨，得到2.25g(93％ig)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LCMS(方法5)(：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝477.0[M+H]+。中間體0285-({4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向于10mLDMF中的341mg(1.24mmol)4-氟-2-碘苯甲酸中添加472mg(1.24mmol)HATU和590μL(3.40mmol)N,N-二異丙基乙胺。在攪拌5分鐘后，添加300mg(1.13mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體015)，混合物在室溫攪拌8小時。反應(yīng)傾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有機層使用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去，得到粗物質(zhì)，其通過快速柱層析純化，得到518mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。中間體0295-[(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向于10mLDMF中的365mg(1.24mmol)2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸中添加472mg(1.24mmol)HATU和590μL(3.40mmol)N,N-二異丙基乙胺。在攪拌5分鐘后，添加300mg(1.13mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體015)，混合物在室溫攪拌8小時。反應(yīng)傾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有機層使用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去，得到粗物質(zhì)，其通過快速柱層析純化，得到584mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝528.8[M+H]+。中間體0305-[(3-氟-4-硝基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯步驟A：向于18mLTHF中的1.81g(5.77mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)中滴加1.80g(11.53mmol)3-氟-4-硝基苯胺和2.21mLN,N-二異丙基乙胺。得到的混合物在氬氣氛下室溫攪拌30分鐘。步驟B將2mL甲醇加至混合物中，反應(yīng)在70℃攪拌1小時。沉淀濾出，使用甲醇(3mL)洗滌三次。得到的固體物質(zhì)在真空下干燥，得到3.20g標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.72(s,1H),12.12(s,1H),8.22(t,1H),8.04-7.96(m,2H),7.58(s,1H),3.89(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.35min；MS(ESIpos)m/z＝309.2[M+H]+。中間體0315-[(4-氨基-3-氟苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向3.41g(11.06mmol)5-[(3-氟-4-硝基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體030)于40mL二氯甲烷和20mL乙酸乙酯的溶液中添加1.00g鈀/炭(10％w/w)，混合物在氫氣氛(4bar)下室溫攪拌2h，在4.5bar攪拌1小時。固體濾出，使用四氫呋喃(15mL)洗滌四次，合并的濾液在真空下濃縮，得到2.89g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.54(s,1H),11.69(s,1H),7.89(s,1H),7.63-7.51(d,1H),7.08-6.99(m,1H),6.79(t,1H),5.05(s,1H),3.91(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.65min；MS(ESIpos)m/z＝279.3[M+H]+。中間體0325-[(3-甲基-4-硝基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯步驟A：向于15mL四氫呋喃中的1.50g(4.79mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)中滴加1.32g(9.58mmol)3-甲基-4-硝基苯胺和1.84mLN,N-二異丙基乙胺。得到的混合物在氬氣氛下室溫攪拌1小時。步驟B：將5mL甲醇添加至混合物，反應(yīng)在70℃攪拌1小時。沉淀濾出，使用甲醇(3mL)洗滌三次。得到的固體物質(zhì)在真空下干燥，得到2.39g標(biāo)題化合物。LC-MS(方法6)：Rt＝3.50min；MS(ESIpos)m/z＝305.3[M+H]+。中間體0335-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向2.39g(7.85mmol)5-[(3-甲基-4-硝基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體032)于40mL二氯甲烷和20mL乙酸乙酯中添加750mg鈀/炭(10％w/w)，混合物在氫氣氛(4bar)下室溫攪拌2h。固體濾出，使用四氫呋喃/甲醇(3：1,1L)洗滌。合并的濾液在減壓下濃縮，得到1.90g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。LC-MS(方法6)：Rt＝2.17min；MS(ESIpos)m/z＝275.3[M+H]+。中間體034(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯向15.0g(89.2mmol)2-甲氧基-4-硝基苯胺于150mL二氯甲烷中的懸浮液中添加20.4g(93.5mmol)焦炭酸二叔丁酯和30mg(0.2mmol)4-甲基氨基吡啶，混合物回流2小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/環(huán)己烷)，得到11.6g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.80min；MS(ESIpos)m/z＝267.2[M+H]+。中間體0354-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯步驟A：向11.5g(42.9mmol)(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(中間體034)于170mL乙酸乙酯中的溶液中添加1.70g鈀/炭(10％w/w)，混合物在氫氣氛下(3bar)室溫攪拌1h。固體濾出，使用乙酸乙酯(30mL)洗滌三次。濾液不經(jīng)進一步純化而使用。步驟B：添加6.60g(21.1mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)和10mL(57.4mmol)N,N-二異丙基乙胺，得到的混合物在室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物，為固體物質(zhì)，其不經(jīng)進一步純化而使用。步驟C：向步驟B的殘余物中添加200mL四氫呋喃和50mL甲醇，混合物回流1小時。添加400ml三氯甲烷，懸浮液通過硅藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，殘余物懸浮于100mL甲醇。沉淀濾出，使用甲醇洗滌(三次,10mL)和真空干燥后得到10.3g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.74min；MS(ESIpos)m/z＝391.3[M+H]+。中間體0364-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽向10.3g(26.4mmol)4-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(中間體035)于50mL二氯甲烷中的懸浮液中添加25mL(324mmol)三氟乙酸，混合物在室溫攪拌3小時。反應(yīng)在減壓下濃縮，殘余物懸浮于200mL乙醚，攪拌1小時。沉淀濾出，使用乙醚洗滌(三次,25mL)和真空干燥后，得到10.6g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.14min；MS(ESIpos)m/z＝291.3[M+H]+。中間體0374-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯向5.00g(12.4mmol)2-甲氧基-4-({[5-(甲氧基羰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)苯胺三氟乙酸鹽(中間體036)中添加200mL氯仿和300mL飽和碳酸氫鈉溶液。分離各相，水相使用400mL氯仿/甲醇(98：2)萃取四次。合并的有機相使用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，溶液在真空下濃縮。在0℃靜置過夜后，得到的沉淀濾出。固體使用甲醇洗滌兩次(5mL)，真空干燥后得到2.76g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.47(s,1H),11.61(s,1H),7.89(s,1H),7.31(m,1H),6.96(m,1H),6.64(m,1H),4.66(s,2H),3.91(s,3H),3.78(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.18min；MS(ESIpos)m/z＝291.3[M+H]+。中間體0382-異丙基-1H-苯并咪唑向5.50g(50.8mmol)苯-1,2-二胺于50mL甲苯中的懸浮液中添加5.5mL(1.8mmol)2-甲基丙醛。得到的混合物在室溫于開口燒瓶中攪拌18小時。沉淀濾出，固體使用甲苯(10mL)洗滌三次，真空干燥后得到6.50g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法6)：Rt＝0.41min；MS(ESIpos)m/z＝161[M+H]+。中間體0392-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酸向4.40g(27.5mmol)2-異丙基-1H-苯并咪唑(中間體038)添加60mL硫酸(96％ig)。得到的混合物使用冰床冷卻，滴加20mL過氧化氫溶液(35％)。得到的混合物溫?zé)嶂?20℃，反應(yīng)攪拌3小時。使用冰床冷卻后，分批添加500mL冰水。沉淀濾出，使用10mL水洗滌五次。沉淀在真空下干燥，得到1.12g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。中間體0403,8-二異丙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯向懸浮于1.5mL氯仿中的149mg(1.00mmol)2-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酸(中間體039)添加1.50mL(20.7mmol)二氯亞砜和1μLDMF。得到的混合物在75℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。中間體0415-[(6-硝基吡啶-3-基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯步驟A：向3.50g(11.2mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于60mLTHF中的溶液中添加3.10g(22.4mmol)6-硝基吡啶-3-胺和5.00mLN,N-二異丙基乙胺。得到的混合物在室溫在氬氣氛下攪拌1小時。步驟B將10mL甲醇添加至混合物，反應(yīng)回流1小時。冷卻至室溫后，沉淀濾出，固體使用甲醇(25mL)和乙醚洗滌三次。得到的固體物質(zhì)在真空下干燥，得到5.12g標(biāo)題化合物。LC-MS(方法6)：Rt＝2.90min；MS(ESIpos)m/z＝292.0[M+H]+。中間體0425-[(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向5.00g(17.1mmol)5-[(6-硝基吡啶-3-基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體041)于200mL二氯甲烷/甲醇(1:1)和5mL三氟乙酸中的溶液中添加1.00g鈀/炭(10％w/w)。混合物在氫氣氛(3bar)下在室溫攪拌19小時。固體濾出，使用甲醇(20mL)洗滌三次。合并的濾液在真空下濃縮，殘余物使用80mL飽和氯化鈉溶液和20mL飽和碳酸氫鈉溶液處理。混合物使用四氫呋喃(250mL)萃取三次，合并的有機相用硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下除去，得到2.30g(89％ig)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法6)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)m/z＝262.3[M+H]+。中間體0435-({6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將496mg(1.90mmol)5-[(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體42)和1.65mL(9.5mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于300mL四氫呋喃。在30分鐘期間，在50℃滴加稀釋于5mL的279μL(2.09mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物在50℃攪拌1小時。溶劑在減壓下除去，將20mL水添加至殘余物。沉淀濾出，固體用水和甲醇洗滌，真空干燥后得到600mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)(含有20％的二?；a(chǎn)物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.6(s,1H),11.05(s,1H),8.74-8.66(m,1H),8.29-8.13(m,2H),7.96(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.35-7.20(m,1H),3.91(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.44min；MS(ESIpos)m/z＝418.2[M+H]+。中間體0445-({6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將714mg(2.70mmol)5-[(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體042)和2.50mL(13.6mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于400mL干燥四氫呋喃。在30分鐘期間，在50℃滴加稀釋于5mL四氫呋喃中的335μL(3.00mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在50℃攪拌1小時。經(jīng)30分鐘的期間，滴加使用4mL四氫呋喃稀釋的120μL(1.00mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在50℃攪拌2小時。溶劑在減壓下除去，將20mL水添加至殘余物。沉淀濾出，固體用水和甲醇洗滌，得到803mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)(含有20％二酰化產(chǎn)物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.6(s,1H),11.9(s,1H),10.9(s,1H),8.74(s,1H),8.24-8.09(m,4H),7.96(s,1H),7.37-7.27(m,2H),3.91(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.44min；MS(ESIpos)m/z＝384.2[M+H]+。中間體0455-({4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向于20mLDMF中的227mg(1.18mmol)2-氯-4,6-二氟苯甲酸添加448mg(1.18mmol)HATU和560μLN,N-二異丙基乙胺。在攪拌5分鐘后，添加300mg(1.07mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體015)，混合物在室溫攪拌24小時。反應(yīng)傾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有機層使用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去，得到粗物質(zhì)，其使用乙醚研磨，得到450mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LCMS(方法4)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝435.1[M+H]+。中間體0475-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸步驟1：向234mg(2.00mmol)氨基甲酸叔丁基酯于10mL四氫呋喃中的溶液中添加871μL(5mmol)N,N二異丙基乙胺和447mg(1mmol70％ig)粗5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001))。得到的混合物在室溫攪拌5h。反應(yīng)混合物分為兩份，每份不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。步驟2：向粗反應(yīng)混合物添加378mg(1.53mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-苯甲酰胺(中間體51)，混合物攪拌30分鐘。沉淀濾出，得到的溶液通過HPLC色譜純化，得到77mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)m/z＝385.1[M+H]+。中間體0485-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸步驟1：向234mg(2.00mmol)氨基甲酸叔丁基酯于10mL四氫呋喃中的溶液中添加871μL(5mmol)N,N二異丙基乙胺和447mg(1mmol70％ig)粗5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001))。得到的混合物在室溫攪拌5h。反應(yīng)混合物分為兩份，每份不經(jīng)進一步純化而在隨后步驟中使用。步驟2：向粗反應(yīng)混合物添加265mg(1mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)，混合物攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于10mL4MHCl的二噁烷溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化，得到274mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LCMS(方法5)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)m/z＝403.1[M+H]+。中間體0492-氯-4-羥基苯甲酰氯向1.30g(7.38mmol)2-氯-4-羥基苯甲酸于15mL干燥二氯甲烷中的溶液中，在氬氣氛下添加兩滴DMF和9.23mL(18.45mmol)草酰氯(2M二氯甲烷溶液)。在40℃攪拌3小時后，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進一步純化而使用。中間體0502-氯-5-羥基苯甲酰氯向1.00g(5.80mmol)2-氯-5-羥基苯甲酸于30mL干燥二氯甲烷中的溶液中，在氬氣氛下添加0.1mLDMF和7.24mL(14.5mmol)草酰氯(2M二氯甲烷溶液)。在40℃攪拌3小時后，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到1.15g標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進一步純化而使用。中間體051N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺步驟1：向于81mLDMF中的10.5g(50.7mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯添加22.9mL(131mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺,9.12g(58.2mmol)2-氯-苯甲酸和36.2mL(60.8mmol)的50％的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物的DMF溶液。得到的混合物在室溫攪拌18h。將混合物傾倒至350mL水。沉淀濾出，用水洗滌，凍干。得到BOC-保護的標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而在步驟2中使用。步驟2：向于238mL二氯甲烷中的步驟1的粗物質(zhì)添加119mL三氟乙酸?；旌衔镌谑覝財嚢?0min。添加水。添加170mL25％氨水溶液。得到的溶液用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉干燥。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化，得到3.98g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.03(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.34(d,2H),6.52(d,2H),4.92(s,2H)。LCMS(方法1)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos)m/z＝246.9[M+H]+。中間體052N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺向于3mlTHF中的62mg(0.2mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)添加103mg(0.4mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中間體051)和84μL(0.6mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30min。得到的反應(yīng)混合物不經(jīng)后處理而在后一反應(yīng)中使用。中間體053N-(4-氨基苯基)-2-氯-4,5-二氟苯甲酰胺向于125mLDMF中的2.00g(10.4mmol)2-氯-4,6-二氟苯甲酸添加4.34g(11.4mmol)HATU和5.4mLN,N-二異丙基乙胺。在攪拌5分鐘后添加5.62g(51.9mmol)苯-1,4-二胺，混合物在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將水添加至剩余的物質(zhì)中，沉淀濾出，干燥后得到1.9g標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LCMS(方法5)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝283.0[M+H]+。中間體054N-(4-氨基苯基)-2-溴-4-氟苯甲酰胺鹽酸鹽步驟1：向于39mLDMF中的1.32g(6.16mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(CASNo.71026-66-9)和1.35g(6.16mmol)2-溴-4-氟苯甲酸(CASNo.1006-41-3)添加3.22mL(18.5mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺和3.05g(8.01mmol)HATU。混合物在室溫攪拌3h，然后傾倒至100mL水。由此形成的沉淀通過過濾收集，50℃真空干燥過夜，得到{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯(2.44g)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.34(s,1H),9.30(s,1H),7.48-7.81(m,4H),7.24-7.48(m,3H),1.46(s,9H)。步驟2：將22mL(88mmol)4M鹽酸的二噁烷溶液在冷卻下添加至2.40g(5.86mmo){4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯于50mL二氯甲烷和50mL乙醇的混合物中的懸浮液中，混合物在室溫攪拌3天。沉淀通過過濾收集，50℃真空干燥，得到1.9g標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56(s,1H),7.77-7.60(m,4H),7.44-7.33(m,1H),7.20(d,2H)。LC-MS(OA01a01)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝309.0[M+H]+。中間體055N-[4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺步驟1：將1.17g(5.27mmol)4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(CASNo.1261753-88-1)和1.02g(5.27mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯(CASNo.21900-54-9)于12mL鄰二甲苯中的混合物在微波反應(yīng)器中在160℃加熱8h。冷卻后，沉淀通過過濾收集，使用甲苯洗滌。濾液濃縮，殘余物與甲醇攪拌。形成的沉淀通過過濾收集，使用乙醇洗滌，干燥，得到2-氯-4-氟-N-[4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺(325mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.93(s,1H),8.51-8.31(m,2H),8.25(d,1H),7.71-7.58(m,2H),7.39(td,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)m/z＝377.0[M+H]+。步驟2：將4.0mL(8.0mmol)2M鹽酸在冰冷卻下添加至304mg(0.803mmol)2-氯-4-氟-N-[4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺和262mg(4.01mmol)鋅粉于9.1mL乙醇中的混合物中。得到的混合物在室溫攪拌12h，濾液通過硅藻土墊過濾，使用乙醇和乙酸乙酯的混合物洗滌。將水和飽和碳酸氫鈉溶液添加至濾液中，沉淀通過過濾收集。沉淀溶于二氯甲烷，有機相用水洗滌(3x)，通過有機硅過濾器過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(276mg)，其不經(jīng)進一步純化而使用。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.82(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.38-7.29(m,1H),7.21(d,1H),6.61-6.52(m,2H),5.49(s,2H)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝349.1[M+H]+。中間體056N5-(4-氨基苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將2.50g(9.61mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體015)于144mL(288mmol)2M乙胺的THF溶液中于密封試管中在室溫攪拌過夜?；旌衔锶缓笤跍p壓下濃縮，殘余物自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.73g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.00-12.50(m2H),9.04-8.38(m,1H),7.87(s,1H),7.38(d,2H),6.57(d,2H),4.98(br.s.,2H),3.47-3.21(m,2H),1.15(t,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝274.1[M+H]+。中間體0572-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺步驟1：將1.50g(9.52mmol)4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(CASNo.144230-52-4),0.698mL(10.5mmol)溴乙腈和3.29g(23.8mmol)碳酸鉀于乙腈中的混合物在60℃攪拌過夜。固體濾出，濾液濃縮，殘余物通過層析純化(Snapcartdrige,己烷/乙酸乙酯1:1)，得到1.23g(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝3.58(s,2H),2.77-2.69(m,4H),2.16-2.01(m,4H)。步驟2：將1.23g(7.65mmol)(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈于30mL7M氨的甲醇溶液中的溶液在高壓釜(20bar氫壓)中在室溫于1.5gRaney-Nickel催化劑(50％濕)的存在下氫化16h。對于后處理，催化劑濾出，濾液在減壓下濃縮，得到1.19g標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進一步純化而使用。中間體0582-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用1.00g(10.1mmol)(S)-(+)-2-甲基哌啶(CASNo.3197-42-0)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(1.01g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.95-2.82(m,2H),2.82-2.67(m,2H),2.39-2.24(m,2H),2.13(td,1H),1.74-1.47(m,6H),1.39-1.25(m,2H),1.08(d,3H)。中間體0592-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用1.00g(10.1mmol)(2R)-2-甲基哌啶(CASNo.1722-95-7)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(0.87g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.93-2.82(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.33-2.19(m,2H),2.13(t,1H),1.73-1.45(m,5H),1.39-1.20(m,3H),1.10(d,3H)。中間體0602-(3-氟哌啶-1-基)乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用2.00g(14.2mmol)3-氟哌啶鹽酸鹽(CASNo.737000-77-0)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(1.70g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝4.76-4.54(m,1H),2.89-2.71(m,3H),2.56-2.35(m,4H),2.34-2.19(m,1H),1.98-1.75(m,2H),1.69-1.49(m,2H)。中間體0612-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用1.00g(7.96mmol)(3S)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(CASNo.136725-53-6)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(0.85g)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝5.42-4.99(m,1H),3.01-2.53(m,7H),2.46(m,1H),2.32-1.94(m,2H)。中間體0622-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用1.00g(7.96mmol)(3R)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(CASNo.136725-55-8)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物.1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝5.39-5.01(m,1H),3.01-2.52(m,7H),2.52-2.39(m,1H),2.30-1.93(m,2H)。中間體0632-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用1.01g(6.2mmol)3,3-二氟哌啶鹽酸鹽(CASNo.496807-97-7)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(0.94g)。步驟1((3,3-二氟哌啶-1-基)乙腈)的NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.81(s,2H),2.72(t,2H),1.95-1.81(m,2H),1.72-1.62(m,2H)。中間體0642-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙胺步驟1：將3.2g(15.9mmol)(3R)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁基酯于80mL二氯甲烷中的溶液冷卻至-78℃。添加2.5mLg(19mmol)N-乙基-N-(三氟-λ4-硫基)乙胺(DAST)。混合物在室溫攪拌75min。反應(yīng)混合物傾倒至冰水，用二氯甲烷萃取。合并的有機層通過有機硅過濾器過濾，在減壓下濃縮。殘余物通過在硅膠上快速層析純化(洗脫液：己烷/乙酸乙酯4：1)，得到(3S)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(773mg)。步驟2：向773mg(3.80mmol)(3S)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步驟1)于45mL二氯甲烷中的懸浮液中添加9.5mL(38mmol)4M鹽酸的二噁烷溶液?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后在減壓下濃縮，得到粗(3S)-3-氟哌啶鹽酸鹽(531mg)，其不經(jīng)純化而在下一步驟中使用。步驟3和4：2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙胺然后以2步，自476mg(3.41mmol)(3S)-3-氟哌啶鹽酸鹽(步驟2)以類似于合成中間體057而制備，得到標(biāo)題化合物(255mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝4.79-4.50(m,1H),3.13.-1.39(m,14H)。中間體0652-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙胺以類似于中間體068的合成制備，利用3.2g(15.9mmol)(3S)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CASNo.143900-44-1)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(223mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝4.81-4.48(m,1H),2.90-2.71(m,3H),2.56-2.38(m,4H),2.38-2.24(m,1H),1.96-1.77(m,2H),1.65-1.48(m,4H)。中間體066(3S)-1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇以類似于中間體057的合成制備，利用2.00g(14.5mmol)(3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(CASNo.475058-41-4)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(1.56g)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝3.93-3.63(m,1H),2.89-2.64(m,2H),2.61-2.38(m,4H),2.36-2.23(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.72-1.39(m,3H)中間體067(3R)-1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇以類似于中間體057的合成制備，利用2.00g(14.5mmol)(3R)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(CASNo.198976-43-1)作為起始原料和5.02g(36.3mmol,2.5eq.)K2CO3，得到標(biāo)題化合物(1.38g)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝3.92-3.66(m,1H),2.89-2.65(m,2H),2.60-2.38(m,4H),2.36-2.20(m,1H),1.90-1.73(m,1H),1.72-1.44(m,3H)中間體0682-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用1.02g(7.1mmol)3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(CASNo.163457-23-6)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(0.78g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.92(t,2H),2.86-2.71(m,4H),2.57(t,2H),2.37-2.18(m,2H)。中間體0692-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用1.62g(16.3mmol)(3R)-3-甲基哌啶(CASNo.16078-25-4)，得到標(biāo)題化合物(0.55g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.88-2.72(m,4H),2.42-2.34(m,2H),1.87(td,1H),1.76-1.47(m,7H),0.95-0.79(m,4H)。中間體702-(4-氟哌啶-1-基)乙胺以類似于中間體057的合成制備，利用338mg(2.35mmol)4-氟哌啶鹽酸鹽(CASNo.57395-89-8)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(185mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝4.82-4.49(m,1H),3.00-2.11(m,8H),2.02-1.76(m,2H),1.74-1.32(m,4H)。中間體071(3S)-3-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯步驟1：將159mg(0.60mmol,2.0當(dāng)量)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和125μL(0.90mmol,3.0當(dāng)量)三乙胺添加至93.9mg(0.300mmol,1.0當(dāng)量)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于4.5mLTHF中的懸浮液中，混合物在室溫攪拌2.5h，得到N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺。反應(yīng)混合物在下一步驟中直接使用。步驟2：將114mg(0.600mmol)(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和125μL(0.90mmol,3.equiv.)三乙胺添加至步驟1的反應(yīng)混合物中，混合物在室溫攪拌過夜?；旌衔餄饪s，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(86.0mg)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.14min；MS(ESIneg)m/z＝569.3[M-H]-。中間體072(3R)-3-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯以類似于中間體71的合成制備，利用114mg(0.600mmol)(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(CASNo.147081-49-0)作為起始原料和157μL(0.900mmol)N,N-二異丙基乙胺作為堿(在第二步中)，得到標(biāo)題化合物(120mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.81-13.03(m,1H),10.52(s,1H),9.35-8.73(m,1H),7.94(s,1H),7.82-7.54(m,6H),7.35(td,1H),4.50(br.s.,1H),3.67-3.50(m,1H),3.47-3.37(m,2H),3.29-3.21(m,1H),2.21-1.90(m,2H),1.41(s,9H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝571.2[M+H]+。中間體073[4-({[4-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯將148mg(0.600mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中間體051)和157μL(0.900mmol)N,N-二異丙基乙胺添加至93.9mg(0.300mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于4.5mLTHF中的懸浮液中，混合物在室溫攪拌6h。添加143mg(0.600mmol)(4-氨基-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽和209μL(1.2mmol)N,N-二異丙基乙胺?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜?；旌衔餄饪s，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(97.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.21(m,2H),10.51(s,1H),9.09-8.14(m,1H),7.91(s,1H),7.78-7.66(m,4H),7.65-7.56(m,2H),7.55-7.43(m,2H),6.47(br.s.,1H),1.97-1.81(m,2H),1.38(s,9H),1.23(s,6H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝569.3[M+H]+。中間體0742-[({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯以類似于中間體071的合成制備，利用120mg(0.600mmol)2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(CASNo.177911-87-4)作為起始原料和157μL(0.900mmol)N,N-二異丙基乙胺作為堿(在第二步中)，得到標(biāo)題化合物(106mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.20(m,2H),10.51(s,1H),9.40-8.50(m,1H),7.90(s,1H),7.84-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(dt,1H),4.02-3.93(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.29-3.20(m,2H),1.93-1.72(m,4H),1.41(s,9H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝585.3[M+H]+。中間體075(1-{[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯以類似于中間體071的合成制備，利用112mg(0.600mmol)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(CASNo.99724-19-3)作為起始原料和157μL(0.900mmol)N,N-二異丙基乙胺作為堿(在第二步中)，得到標(biāo)題化合物(87.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.69-12.89(m,2H),10.62-10.29(m,1H),8.00-7.86(m,1H),7.75-7.63(m,5H),7.62-7.53(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.29-7.12(m,1H),4.22-3.94(m,2H),3.92-3.45(m,3H),2.16-1.96(m,1H),1.92-1.77(m,1H),1.46-1.32(m,9H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝571.2[M+H]+。中間體076[4-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯以類似于中間體73的合成制備，利用159mg(0.600mmol,2.0當(dāng)量)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(33.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.92-12.77(m,2H),10.60-10.48(m,1H),8.96-8.48(m,1H),7.92(s,1H),7.77-7.65(m,5H),7.63-7.57(m,1H),7.43-7.31(m,1H),6.47(br.s.,1H),1.94-1.83(m,2H),1.38(s,9H),1.30-1.18(m,6H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)m/z＝587.4[M+H]+。中間體077[2-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯以類似于中間體071的合成制備，利用107mg(0.600mmol)(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(CASNo.121492-06-6)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(62.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.20-12.92(m,1H),10.96-10.09(m,2H),9.04-8.70(m,1H),8.10-7.52(m,8H),7.42-7.30(m,1H),2.96-2.71(m,3H),1.65-0.83(m,8H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝559.3[M+H]+。中間體0784-{[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯以類似于中間體071的合成制備，利用113mg(0.600mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(CASNo.5726-71-6)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(12.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.72-7.63(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(dt,1H),3.74-3.64(m,2H),3.50-3.35(m,4H),1.41(s,9H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg)m/z＝571.3[M-H]-.中間體079[2-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯以類似于中間體071的合成制備，利用98.1mg(0.60mmol)(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(CASNo.57260-73-8)作為起始原料，得到標(biāo)題化合物(37.0mg)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝545.3[M+H]+。中間體0802-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲酸步驟1(2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸甲基酯)：將3.30g(15.2mmol)2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸(CASNo.13205-49-7)于15mL甲醇和16μL濃硫酸的混合物中加熱回流過夜。混合物然后濃縮,使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，使用乙酸乙酯萃取。有機相通過有機硅過濾器過濾，濃縮。殘余物通過快速層析純化(25gSnap柱,己烷/乙酸乙酯梯度)，得到1.40g2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸甲基酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝7.80(d,1H),7.32(s,1H),7.17(d,1H),3.03(q,2H),1.61(s,1H),1.39(t,3H)。步驟2(2-氯-4-(乙基亞磺?；?苯甲酸甲基酯)：將1.77g(65％純度,6.68mmol)3-氯過氧苯甲酸在冷卻下添加至1.40g(6.07mmol)2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸甲基酯于25mL二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物在4℃攪拌2h。反應(yīng)混合物然后使用二氯甲烷稀釋，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，通過有機硅過濾器過濾。濾液濃縮，殘余物通過快速層析純化(25gSnap柱,己烷/乙酸乙酯梯度)，得到0.71g2-氯-4-(乙基亞磺酰基)苯甲酸甲基酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝7.89(d,1H),7.64(d,1H),7.45(dd,1H),3.90(s,3H),2.97-2.83(m,1H),2.75-2.64(m,1H),1.16(t,3H)LC-MS(方法8)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝247.0[M+H]+。步驟3(2-氯-4-[S-乙基-N-(三氟乙?；?亞氨代磺?；鵠苯甲酸甲基酯)：將1.43g(4.34mmol)雙(乙?；趸?(苯基)-λ3-碘(CASNo.3240-34-4)添加至713mg(2.89mmol)2-氯-4-(乙基亞磺?；?苯甲酸甲基酯,674mg(5.78mmol)2,2,2-三氟乙酰胺,466mg(11.6mmol)氧化鎂和醋酸銠(2+)(CASNo.5503-41-3)于30mL二氯甲烷中的混合物中，混合物在氬氣氛下在室溫攪拌18h?；旌衔锶缓笸ㄟ^硅藻土墊過濾，濾液濃縮。殘余物通過快速層析純化(25gSnap柱,己烷/乙酸乙酯梯度)，得到757mg2-氯-4-[S-乙基-N-(三氟乙?；?亞氨代磺?；鵠苯甲酸甲基酯。步驟4(2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲酸)：將750mg(2.10mmol)2-氯-4-[S-乙基-N-(三氟乙酰基)亞氨代磺?；鵠苯甲酸甲基酯于5.2mL1M氫氧化鋰水溶液,3.8mL四氫呋喃和15.3mL甲醇的混合物中攪拌2h。混合物然后濃縮，使用水稀釋，使用2M鹽酸酸化，使用二氯甲烷和2-丙醇的混合物(4：1)萃取數(shù)次。合并的有機相通過有機硅過濾器過濾，濃縮，得到523mg粗2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲酸，其不經(jīng)進一步純化而使用。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.08-7.83(m,3H),3.30(q,2H),1.08(t,3H)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝248.0[M+H]+。4.實施例實施例1N5-{4-[(2,3-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向200mg(80％純,0.617mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)于12.5mLTHF中的混合物，依次添加0.09mL(0.617mmol)三乙胺和0.09mL(0.617mmol)2,3-二氯苯甲酰氯，混合物再在室溫攪拌90min.。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/丙酮-梯度)。收集含有產(chǎn)物的洗脫液，真空下濃縮，其得到懸浮液。沉淀過濾，使用二氯甲烷洗滌，高真空下干燥，得到120mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.72-13.62(m,1H),13.40(br.s.,1H),10.57(s,1H),8.87-8.75(m,1H),7.91(s,1H),7.76(dd,1H),7.70(s,4H),7.59-7.53(m,1H),7.52-7.44(m,1H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝432[M+H]+。實施例2N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和67.9mg(0.39mmol)2-氯煙酰氯，混合物在室溫攪拌2小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到61mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.69(s,1H),13.42(br.s.,1H),10.64(s,1H),8.83(d,1H),8.52(dd,1H),8.08(dd,1H),7.92(s,1H),7.70(s,4H),7.56(dd,1H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝399.2[M+H]+。實施例3N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺于5.00mLDMF中，將200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),161mg(0.771mmol)2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸,293mg(0.771mmol)HATU和0.40mL(2.314mmol)N,N-二異丙基乙胺的混合物在室溫攪拌3天。得到的沉淀濾出，固體隨后使用DMSO和水處理，過濾和真空干燥后，得到109mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.68-13.56(m,1H),13.44-13.35(m,1H),9.79-9.63(m,1H),8.88-8.71(m,1H),7.90(s,1H),7.75-7.61(m,4H),7.57(t,1H),6.48-6.39(m,1H),6.38-6.30(m,1H),3.29-3.26(m,4H),2.86(d,3H),2.01-1.90(m,4H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)m/z＝451[M+H]+。實施例4N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺于5.00mLDMF中，將200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),154mg(0.771mmol)2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲酸,293mg(0.771mmol)HATU和0.40mL(2.314mmol)N,N-二異丙基乙胺的混合物在室溫攪拌3天。得到的沉淀濾出，通過制備型HPLC純化，得到37mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.71-13.54(m,1H),13.41(br.s.,1H),10.17(s,1H),8.95-8.71(m,1H),7.91(s,1H),7.77-7.59(m,4H),7.41(d,1H),6.78-6.64(m,2H),2.96(s,6H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法3)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝441[M+H]+。實施例5N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺于14.83mLTHF中，將200mg(0.732mmol)N5-(4-氨基-3-甲基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),0.10mL(0.732mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯和0.10mL(0.732mmol)三乙胺的混合物在室溫攪拌3天。得到的沉淀濾出，通過制備型HPLC純化，得到26mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.75-13.51(m,1H),13.43-13.33(m,1H),9.92(s,1H),8.96-8.68(m,1H),7.91(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.64-7.52(m,3H),7.43(s,2H),2.87(d,3H),2.29(s,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝430[M+H]+。實施例6N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向200mg(0.77mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)于6mL干燥四氫呋喃中的懸浮液中，添加672μL(3.85mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺和136mg(0.77mmol)3-氯吡啶-4-甲酰氯于5mL干燥THF中的溶液。在室溫攪拌1小時后，將7ml水和7mL飽和碳酸鈉水溶液添加至反應(yīng)，混合物再攪拌10分鐘。懸浮液過濾，得到194mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.86(s,3H),7.63-7.86(7H),8.64-8.69(d,1H),8.78(s,1H),9.02(s,1H),10.69(s,1H),13.19(s,1H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.2min；MS(ESIpos)m/z＝399.2[M+H]+。實施例7N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺向80mg(0.19mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)于1mL甲醇中的懸浮液中，添加445μL(3.45mmol)丁烷-2-胺，反應(yīng)在室溫攪拌5小時。溶劑在減壓下除去，殘余物使用3mL乙醚處理。得到的沉淀過濾，得到33mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝0.88(t,3H),1.21(d,3H),1.64(m,2H),4.04(m,1H),7.28-7.40(m,1H),7.48-7.60(m,1H),7.60-7.80(m,5H),8.79(s,1H),8.89(d,1H),10.53(s,1H),13.28(s,1H)。實施例8N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺向90mg(0.22mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)于1mL甲醇中的懸浮液中，添加445μL(3.45mmol)1-苯基乙胺，反應(yīng)在室溫攪拌5小時。反應(yīng)使用30mL乙酸乙酯稀釋，有機層使用1N鹽酸水溶液洗滌三次，使用飽和碳酸鈉溶液洗滌一次。有機相用硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下除去，得到66mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.57(d,3H),5.30(t,1H),7.22-7.42(4H),7.42-7.53(2H),7.53-7.77(6H),8.81(s,1H),9.53(d,1H),10.52(s,1H),13.07(s,1H)。實施例9N5-{4-[(2,4-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺于15.64mLTHF中，將200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基-3-甲基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),0.11mL(0.771mmol)2,4-二氯苯甲酰氯和0.11mL(0.771mmol)三乙胺的混合物在室溫攪拌3天。得到的沉淀濾出，通過制備型HPLC純化，得到135mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.73-13.62(m,1H),13.42(br.s.,1H),10.54(s,1H),8.90-8.77(m,1H),7.91(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.74-7.66(m,4H),7.65-7.60(m,1H),7.58-7.51(m,1H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝432[M+H]+。實施例10N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體005)的粗反應(yīng)混合物，添加411μL(4.80mmol)異丙基胺，反應(yīng)在60℃攪拌48小時。反應(yīng)混合物吸附至硅膠上，通過快速層析純化，得到49mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.22(d,6H),4.17(m,1H),7.34(m,1H),7.57(m,1H),7.62-7.84(5H),7.91(s,1H),8.50(s,1H),10.50(s,1H),13.34(s,1H),13.59(s,1H)。實施例11N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺將90mg(0.22mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)懸浮于5mL(10mmol)2M甲基胺的甲醇溶液，反應(yīng)在室溫攪拌5小時。沉淀過濾，使用甲醇洗滌，得到80mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.89(d,3H),7.35(m,1H),7.56(m,1H),7.61-7.83(5H),8.76(s,1H),9.12(s,1H),10.53(s,1H),13.28(s,1H)。實施例12N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺于720mLTHF中，將8.09g(40.7mmol)N5-(4-氨基-苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),5.59mL(40.7mmol)2-氯-4-氟-苯甲酰氯和5.15mL(37mmol)三乙胺的混合物在室溫攪拌2h。添加300mLTHF,3.6mL三乙胺和2.5mL2-氯-4-氟-苯甲酰氯，繼續(xù)攪拌1.5h。添加2.5mL三乙胺和2.5mL2-氯-4-氟-苯甲酰氯，繼續(xù)攪拌另外1.5h。懸浮液濃縮，真空干燥。沉淀懸浮于500mL1N氫氧化鈉水溶液和300mL甲醇的混合物，在0℃攪拌30min(水浴)?；旌衔锏膒H通過添加3N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至7。沉淀濾出，用水洗滌，干燥。粗物質(zhì)通過快速層析純化，得到物質(zhì)，將其溶于甲醇，得到7.59g(49％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.86(d,3H),7.34(td,1H),7.57(dd,1H),7.64-7.74(m,5H),7.91(s,1H),8.81(d,1H),10.49(s,1H),13.40(s,1H),13.66(s,1H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝416[M+H]+。實施例135-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯向281mg(1.079mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體015)于15.8mLTHF中的混合物，依次添加0.17mL(1.187mmol)三乙胺和0.16mL(1.187mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物再在室溫攪拌2h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗滌后得到69mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.67-13.50(m,1H),11.94-11.78(m,1H),10.51(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.75-7.64(m,5H),7.61-7.55(m,1H),7.37-7.29(m,1H),3.91(br.s.,3H)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝417[M+H]+。實施例145-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯向400mg(1.11mmol)({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-苯基}氨基)(氧代)乙酰氯(中間體006)于5mL二噁烷中的懸浮液中，依次添加90mg(1.32mmol)咪唑,0.5mL(3.60mmol)三乙胺和0.1mL(1.11mmol)異氰基乙酸甲基酯，混合物在90℃攪拌2小時。反應(yīng)然后冷卻至室溫，添加50mL水。固體濾出，使用水洗滌(4次)。殘余物溶于75mL甲醇和75mL二氯甲烷。懸浮液通過硅藻土墊過濾。濾液濃縮至10mL，固體濾出，使用甲醇洗滌后得到128mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.91(s,3H),7.35(m,1H),7.57(m,1H),7.62-7.82(5H),8.72(s,1H),10.54(s,1H),11.16(s,1H)。實施例15N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-異丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺向60mg(0.14mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)于1mL甲醇中的懸浮液中，添加0.2mL(2.33mmol)異丙基胺，反應(yīng)在室溫攪拌8小時。沉淀濾出，使用甲醇洗滌，得到40mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.23(d,6H),4.24(m,1H),7.29-7.40(m,1H),7.53-7.61(1H),7.63-7.83(m,5H),8.78(s,1H),8.89-9.02(m,1H),10.53(s,1H),13.28(s,1H)。實施例16N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向180mg(0.692mmol)N5-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體016)于10.1mLTHF中的混合物，依次添加0.11mL(0.761mmol)三乙胺和0.10mL(0.761mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物再在室溫攪拌3h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇洗滌后得到11mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.93-13.80(m,1H),13.58-13.40(m,1H),11.13-10.98(m,1H),8.94-8.84(m,1H),8.77-8.63(m,1H),8.32-8.06(m,2H),7.95(s,1H),7.69-7.61(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.36-7.23(m,1H),2.90-2.83(m,3H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝417[M+H]+。實施例17N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺于5.00mLDMF中，將200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),183mg(0.771mmol)5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸,293mg(0.771mmol)HATU和0.40mL(2.314mmol)N,N-二異丙基乙胺的混合物在室溫攪拌3天。得到的沉淀濾出，通過制備型HPLC純化，得到117mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.68-13.58(m,1H),13.39(br.s.,1H),10.40(s,1H),8.88-8.73(m,1H),7.90(s,1H),7.72-7.60(m,6H),7.44-7.31(m,3H),3.91(s,3H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法3)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝478[M+H]+。實施例18N4-芐基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體005)的粗反應(yīng)混合物添加210μL(1.92mmol)芐胺，反應(yīng)在室溫攪拌48小時。反應(yīng)混合物吸附至硅膠上，通過快速層析純化，得到68mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝4.57(d,2H),7.25(m,1H),7.30-7.45(5H),7.57(m,1H),7.62-7.79(5H)7.95(s,1H),9.50(s,1H),10.49(s,3H),13.38(s,1H)。實施例19N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺于15.64mLTHF中，將200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基-苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),0.10mL(0.771mmol)2-甲基苯甲酰氯和0.11mL(0.771mmol)三乙胺的混合物在室溫攪拌3天。得到的沉淀濾出，通過制備型HPLC純化，得到60mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.72-13.56(m,1H),13.46-13.36(m,1H),10.29(s,1H),8.91-8.75(m,1H),7.91(s,1H),7.79-7.63(m,4H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.24(m,2H),2.86(d,3H),2.38(s,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝378[M+H]+。實施例20N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將260mg(1.00mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于10mL干燥四氫呋喃，添加7.5mL(45.5mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺。在室溫攪拌10分鐘后，添加476mg(3.00mmol)4-氟苯甲酰氯，反應(yīng)在室溫攪拌1小時。添加10mL5N氫氧化鈉溶液，混合物再攪拌30分鐘。分離各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去。粗產(chǎn)物通過快速層析純化，得到267mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.87(d,3H),7.34-7.39(2H),7.69(d,2H),7.78(d,2H),7.92(s,1H),8.03-8-07(2H),8.84(d,1H),10.29(s,1H),13.43(s,1H),13.69(s,1H)。實施例21N5-[4-(苯甲?；被?苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將260mg(1.00mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于10mL干燥四氫呋喃，添加7.5mL(45.5mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺。在室溫攪拌10分鐘后，添加248μL(3.00mmol)苯甲酰氯，反應(yīng)在室溫攪拌1小時。添加10mL5N氫氧化鈉溶液，混合物再攪拌30分鐘，分離各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去。粗產(chǎn)物通過快速層析純化，得到310mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.88(d,3H),7.51-7.61(3H),7.70(bd,2H),7.79(d,2H),7.91(s,1H),7.96-7.98(2H),8.81(bs,1H),10.25(s,1H),13.40(bs,1H),13.66(bs,1H)。實施例22N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將123mg(0.16mmol)N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體005)懸浮于174μL(1.6mmol)N,N-二甲基-乙二胺。混合物在室溫攪拌4天。反應(yīng)混合物濃縮，得到的粗物質(zhì)通過制備型HPLC純化，得到30mg(39％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.68-13.24(m,2H),10.49(s,1H),8.73-8.47(m,1H),7.90(s,1H),7.78-7.64(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),3.43(q,2H),2.19(s,6H),1.23(br.s.,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝473[M+H]+。實施例23N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將260mg(1.00mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于10mL干燥四氫呋喃，添加7.5mL(45.5mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺。在室溫攪拌10分鐘后，添加187mg(1.00mmol)4-氟-2,6-二甲基苯甲酰氯，反應(yīng)在室溫攪拌16小時。將10mL5N氫氧化鈉溶液添加至反應(yīng)，混合物再攪拌10分鐘，分離各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去。粗產(chǎn)物通過快速層析純化，得到60mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.87(d,3H),6.68(d,2H),7.70-7.73(4H),7.91(s,1H),8.80(bs,1H),10.36(s,1H),13.39(bs,1H),13.65(bs,1H)。實施例24N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4,N4-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體005)的粗反應(yīng)混合物，添加2.4mL(4.8mmol)2M二甲基胺的四氫呋喃溶液，反應(yīng)在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物吸附至硅膠上，通過快速層析純化，得到106mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.08(s,3H),3.31(s,3H),7.27-7.42(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.62-7.77(m,5H)7.88(s,1H),10.48(s,1H),12.23(s,1H),13.30(s,1H)。實施例25N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將166mg(0.64mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加402μL(2.30mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺和121mg(0.64mmol)2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰氯于5mL干燥四氫呋喃中的溶液。在室溫攪拌16小時后，將7ml水和7mL飽和碳酸鈉溶液添加至反應(yīng)，混合物再攪拌10分鐘。分離各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下除去。粗產(chǎn)物通過快速層析純化，得到100mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.21(s,5H),2.61-2.67(t,2H),2.84-2.91(d,3H),3.24(s,2H),4.40-4.17(t,2H),6.99-7.05(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.50-7.56(d,1H),7.67-7.80(4H),7.90(s,1H),8.87(s,1H),10.36(s,1H),13.45(s,1H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.9min；MS(ESIpos)m/z＝485.3[M+H]+。實施例26N5-{4-[(2,6-二氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向200mg(80％純,0.617mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)于12.5mLTHF中的混合物，依次添加0.09mL(0.617mmol)三乙胺和0.09mL(0.617mmol)2,6-二氯苯甲酰氯，混合物再在室溫攪拌90min。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/丙酮-梯度)。收集含有產(chǎn)物的洗脫液，真空下濃縮，得到懸浮液。沉淀過濾，使用二氯甲烷洗滌，該高真空下干燥，得到92mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.74-13.59(m,1H),13.40(br.s.,1H),10.72(s,1H),8.89-8.73(m,1H),7.91(s,1H),7.75-7.65(m,4H),7.61-7.54(m,2H),7.52-7.45(m,1H),2.87(d,3H)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝433[M+H]+。實施例27N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將130mg(0.50mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于10mL干燥四氫呋喃，添加3.75mL(22.7mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺。在室溫攪拌10分鐘后，添加190μL(1.50mmol)2-氯苯甲酰氯，反應(yīng)在室溫攪拌1小時。將10mL5N氫氧化鈉溶液添加至反應(yīng)，混合物再攪拌30分鐘，分離各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去。粗產(chǎn)物通過快速層析純化，得到170mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.87(d,3H),7.47(m,1H),7.49-7.49(m,1H),7.56-7.602H),7.69-7.74(4H),8.85(bs,1H),10.52(s,1H),13.41(bs,1H),13.65(bs,1H)。實施例28N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將120mg(0.46mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加402μL(2.30mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺和215mg(0.46mmol)2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰氯(含有32％氯化鈉)于5mL干燥DCM中的溶液。在室溫攪拌16小時后，將7mL水和7mL飽和碳酸鈉溶液添加至反應(yīng)，混合物再攪拌10分鐘。分離各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下除去。粗產(chǎn)物通過快速層析純化，得到104mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.14(s,3H),2.31(s,4H),2.48(s,2H),2.65-2.73(t,2H),2.84-2.91(d,3H),3.13-3.28(2H),4.12-4.22(t,2H),6.99-7.05(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.48-7.55(d,1H),7.67-7.76(4H),7.89(s,1H),9.05(s,1H),10.34(s,1H),13.18(s,1H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.9min；MS(ESIpos)m/z＝540.3[M+H]+。實施例29N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺將123mg(0.16mmol)N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體005)懸浮于27μL(0.32mmol)嗎啉和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺?；旌衔镌谑覝財嚢?天。反應(yīng)混合物濃縮，得到的粗物質(zhì)通過制備型HPLC純化，得到38mg(50％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.41(br.s.,1H),12.44(br.s.,1H),10.48(s,1H),7.89(s,1H),7.78-7.51(m,6H),7.41-7.22(m,1H),4.12(br.s.,1H),3.70(br.s.,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+。實施例30N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將123mg(0.16mmol)N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體005)懸浮于25μL(0.32mmol)2,2,2-三氟乙胺和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺?；旌衔镌谑覝財嚢?天。反應(yīng)混合物濃縮，得到的粗物質(zhì)通過制備型HPLC純化，得到41mg(53％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.55(br.s.,1H),10.51(s,1H),7.98(s,1H),7.74-7.64(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),4.25-4.10(m,2H)LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝484[M+H]+。實施例31N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺向于2mL甲醇中的63mg(0.112mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)添加61μL(0.56mmol)N,N-二甲基-乙二胺?；旌衔镌谑覝財嚢?8h。反應(yīng)混合物濃縮，得到的粗物質(zhì)通過制備型HPLC純化，得到18mg(34％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.26(s,1H),10.56(s,1H),8.96(t,1H),8.79(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.72-7.65(m,3H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.46(q,2H),2.49-2.44(m,2H),2.20(s,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝474[M+H]+。實施例32N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將123mg(0.16mmol)N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體005)懸浮于46μL(0.32mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺?；旌衔镌谑覝財嚢?天。反應(yīng)混合物濃縮，得到的粗物質(zhì)通過制備型HPLC純化，得到22mg(27％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.46(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.67(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.75-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.51-3.44(m,2H),2.48-2.40(m,2H),1.52(br.s.,2H),1.41(d,1H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝513[M+H]+。實施例33N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將112mg(0.16mmol)N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體018)懸浮于46μL(0.32mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺?；旌衔镌谑覝財嚢?天。反應(yīng)混合物濃縮，得到的粗物質(zhì)通過制備型HPLC純化，得到77mg(99％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.51(d,2H),10.41-10.23(m,1H),8.17-7.90(m,3H),7.85-7.63(m,4H),7.38(t,2H),3.54(br.s.,2H),1.78-1.33(m,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)m/z＝479[M+H]+。實施例34N-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺將112mg(0.16mmol)N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中間體018)懸浮于61mg(0.32mmol)2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺?；旌衔镌谑覝財嚢?天。反應(yīng)混合物濃縮，得到的粗物質(zhì)通過制備型HPLC純化，得到27mg(37％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(s,1H),13.47(s,1H),10.35-10.19(m,1H),8.12-8.00(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.67(d,2H),7.37(t,2H),4.83(s,2H),4.77-4.67(m,4H),4.33(s,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝450[M+H]+。實施例35N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于10mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和64.3μL(0.39mmol)2,4,6-三甲基苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌2天。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到61mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.76(br.s.,1H),13.41(br.s.,1H),10.29(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.77-7.58(m,4H),6.91(s,2H),2.86(d,3H),2.26(s,3H)m,2.23(m,6H)。LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)m/z＝406.3[M+H]+。實施例36N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和93.7mg(0.39mmol)2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌2天。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到30mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.69(br.s.,1H),13.43(br.s.,1H),10.74(br.s.,1H),8.88-8.80(m,1H),7.95-7.93(m,2H),7.89-7.83(m,1H),7.69(d,5H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝466.1[M+H]+。實施例37N5-{4-[(2-溴苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。依次添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和84.7mg(0.39mmol)2-溴苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌4小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到72mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.65(br.s.,1H),13.40(br.s.,1H),10.48(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.77-7.64(m,5H),7.58-7.53(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.44-7.37(m,1H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝441.9[M+H]+。實施例38N5-{4-[(2,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和68.1mg(0.39mmol)2,6-二氟苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌4小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到45mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.71(s,1H),13.44(br.s.,1H),10.80(s,1H),8.86-8.84(m,1H),7.93(s,1H),7.74-7.66(m,4H),7.64-7.55(m,1H),7.30-7.22(m,2H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝400.2[M+H]+。實施例39N5-{4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和65.0mg(0.39mmol)2-乙基苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌18小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到51mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.65(s,1H),13.42(s,1H),10.35(s,1H),8.83(d,1H),7.93(s,1H),7.80-7.59(m,4H),7.49-7.39(m,2H),7.37-7.22(m,2H),2.88(d,3H),2.75(q,2H),1.18(t,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝392.3[M+H]+。實施例40N4-甲基-N5-{4-[(2,3,4-三甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和88.9mg(0.39mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌4小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到73mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.64(s,1H),13.40(br.s.,1H),10.08(s,1H),8.80(d,1H),7.91(s,1H),7.77-7.62(m,4H),7.42(d,1H),6.93(d,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝454.2[M+H]+。實施例41N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.28mmol,中間體021)的粗反應(yīng)混合物中添加37.9mg(0.34mmol)3-氟氮雜環(huán)丁烷和39μL(0.28mmol)三乙胺，混合物在50℃攪拌36小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇和二異丙基醚(1:10)洗滌后得到47mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58-13.40(m,2H),10.49(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.62(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),5.53-5.38(m,1H),5.04-4.92(m,1H),4.74-4.62(m,1H),4.55-4.44(m,1H),4.25-4.13(m,1H)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝459.9[M+H]+。實施例42N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.28mmol,中間體021)的粗反應(yīng)混合物中添加38.4mg(0.34mmol)2-環(huán)戊基乙胺，混合物在50℃攪拌36小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，得到30mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.64(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.97-8.70(m,1H),7.92(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.40-3.34(m,2H),1.80(br.s.,3H),1.64-1.55(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.29-1.06(m,2H)。LC-MS(方法11)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)m/z＝498[M+H]+。實施例43N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.30mmol,中間體021)的粗反應(yīng)混合物中添加30.7mg(0.36mmol)2-環(huán)丙基乙胺和40μL三乙胺，混合物在50℃攪拌36小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，干燥后得到47mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.65(br.s.,1H),13.43(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.79(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.78-7.64(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.43(q,2H),1.49(q,2H),1.24(br.s.,1H),0.74(br.s.,1H),0.47-0.37(m,2H),0.09(d,2H)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝470.2[M+H]+。實施例45N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-環(huán)丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.30mmol,中間體021)的粗反應(yīng)混合物中添加20.6mg(0.36mmol)環(huán)丙胺，混合物在50℃攪拌36小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，真空干燥后得到64mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.41(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.73-7.65(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),2.93(br.s.,1H),2.51(br.s.,1H),0.80-0.60(m,4H)。LC-MS(方法11)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)m/z＝442[M+H]+。實施例46N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.30mmol,中間體21)的粗反應(yīng)混合物中添加56.6mg(0.18mmol)2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)和84μL(0.60mmol)三乙胺。在50℃攪拌3天后，添加56.6mg(0.18mmol)2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)和84μL三乙胺，混合物在70℃攪拌4天。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，干燥后得到12mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(s,1H),13.51-13.20(m,1H),10.48(s,1H),7.89(s,1H),7.80-7.63(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),4.69(s,2H),4.19(s,2H),3.28-3.17(m,4H),2.16(s,3H)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝497.1[M+H]+。實施例47N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中間體022)的粗反應(yīng)混合物中添加53.5mg(0.48mmol)3-氟氮雜環(huán)丁烷，混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)使用水稀釋，得到的沉淀濾出，用水洗滌。粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗滌后得到46mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]13.60-13.43(m,2H),10.58(s,1H),7.96-7.86(m,3H),7.73-7.66(m,4H),5.57-5.52(m,1H),5.43-5.33(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.57-4.45(m,1H),4.27-4.15(m,1H),2.35-2.32(m,1H),1.24(br.s.,1H)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝478.2[M+H]+。實施例48N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中間體022)的粗反應(yīng)混合物中添加54.3mg(0.48mmol)2-環(huán)戊基乙胺，混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)使用水稀釋，得到的沉淀濾出，用水洗滌。粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗滌后得到52mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(br.s.,1H),13.39(br.s.,1H),10.55(s,1H),8.79(br.s.,1H),7.92-7.84(m,3H),7.69(s,3H),3.38-3.31(m,2H),1.79(br.s.,3H),1.62-1.53(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.11(br.s.,2H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)m/z＝516.0[M+H]+。實施例49N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-(2-環(huán)丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中間體022)的粗反應(yīng)混合物中添加40.9mg(0.48mmol)2-環(huán)丙基乙胺，混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)使用水稀釋，得到的沉淀濾出，用水洗滌。粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗滌后得到28mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(br.s.,1H),13.40(br.s.,1H),10.55(s,1H),8.79(br.s.,1H),7.92-7.84(m,3H),7.69(br.s.,4H),3.41(q,2H),1.50-1.44(m,2H),0.72(br.s.,1H),0.43-0.38(m,2H),0.07(d,2H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝488.0[M+H]+。實施例50N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中間體022)的粗反應(yīng)混合物中添加125.8mg(0.40mmol)2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)，混合物在50℃攪拌2天。添加125.8mg(0.40mmol)2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)和200μL三乙胺，混合物在70℃攪拌3天。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，50℃真空干燥后得到20mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]＝13.60(s,1H),10.54(s,1H),7.96-7.79(m,3H),7.72-7.51(m,4H),4.69(s,2H),4.19(s,2H),3.27-3.07(m,3H),2.24-1.95(m,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝515.3[M+H]+。實施例51N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-環(huán)丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中間體022)的粗反應(yīng)混合物中添加27.4mg(0.48mmol)環(huán)丙胺，混合物在室溫攪拌2小時。反應(yīng)使用水稀釋，得到的沉淀濾出，用水洗滌。粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗滌，50℃真空干燥后得到16mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.59(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.55(s,1H),8.77(br.s.,1H),7.99-7.80(m,3H),7.77-7.60(m,4H),2.93(br.s.,1H),0.74(d,4H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝460.0[M+H]+。實施例52N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中間體022)的粗反應(yīng)混合物中添加69.1mg(0.24mmol)2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)，混合物在室溫攪拌20小時。反應(yīng)使用水稀釋，得到的沉淀濾出，用水洗滌。粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗滌，50℃真空干燥后得到40mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(s,1H),13.44(br.s.,1H),10.54(s,1H),8.06-7.80(m,3H),7.75-7.47(m,4H),4.81(s,2H),4.75-4.56(m,4H),4.32(s,2H)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝502.0[M+H]+。實施例53N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向500mg(1.05mmol)5-[(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體027)于5.6mL二噁烷和2.8mL甲醇中的懸浮液中，添加0.9mL(6.29mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在100℃攪拌4小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇洗滌后得到408mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.61(br.s.,1H),13.19(br.s.,1H),10.70(s,1H),8.66(br.s.,1H),8.13(d,1H),8.00(dd,1H),7.95-7.87(m,2H),7.72(s,4H),3.46(q,2H),3.33(s,5H),2.40(br.s.,4H),1.56-1.47(m,4H),1.40(d,2H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝573.2[M+H]+。實施例54N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向500mg(1.05mmol)5-[(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體027)于5.4mL二噁烷和2.7mL甲醇中的懸浮液中，添加0.7mL(6.29mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在100℃攪拌4小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇和二氯甲烷洗滌后，得到313mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.62(br.s.,1H),13.41(br.s.,1H),10.71(s,1H),8.64(br.s.,1H),8.13(d,1H),8.00(dd,1H),7.96-7.86(m,2H),7.72(s,4H),3.45(q,2H),3.36(s,3H),2.46(t,2H),2.21(s,6H)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)m/z＝533.1[M+H]+。實施例55N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向于5mLDMF中的90.5mg(0.39mmol)2-氯-4-(甲磺?；?苯甲酸添加147mg(0.39mmol)HATU和201μLN,N-二異丙基乙胺。在攪拌5分鐘后，添加100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)，混合物在室溫攪拌4天。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到30mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.71(br.s.,1H),13.43(br.s.,1H),10.70(s,1H),8.85(br.s.,1H),8.13(d,1H),8.00(dd,1H),7.96-7.84(m,2H),7.72(s,4H),3.36(s,3H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝476.1[M+H]+。實施例56N5-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和91.6mg(0.39mmol)2-溴-6-(氟)苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1天。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到61mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.68(s,1H),13.43(s,1H),10.50(s,1H),8.84(d,1H),7.96-7.90(m,1H),7.77-7.61(m,6H),7.39(td,1H),2.93-2.84(m,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝462.0[M+H]+。實施例57N5-{4-[(2,6-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和77.4mg(0.39mmol)2,6-二甲氧基苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌2天。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到43mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.60(s,1H),13.37(br.s.,1H),10.18(s,1H),8.79(d,1H),7.90(s,1H),7.71(d,2H),7.63(d,2H),7.34(t,1H),6.72(d,2H),3.30(s,4H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝424.2[M+H]+。實施例58N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和80.4mg(0.39mmol)2-(三氟甲基)苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1天。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到50mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.65(s,1H),13.40(br.s.,1H),10.54(s,1H),8.80(d,1H),7.91(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.73-7.66(m,6H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝432.2[M+H]+。實施例59N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和94.1mg(0.39mmol)2,4,6-三氯苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌4小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到45mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.69(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.76(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.83(s,2H),7.78-7.63(m,4H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝469.0[M+H]+。實施例60N5-{4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于5mL干燥四氫呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和65.8mg(0.39mmol)2-甲氧基苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌4小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過HPLC純化，得到30mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.66(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.72-7.63(m,3H),7.58-7.47(m,1H),7.19(d,1H),7.08(t,1H),3.91(s,3H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法4)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝394.2[M+H]+。實施例61N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向于10mLDMF中的342mg(1.25mmol)4-氟-2-碘苯甲酸添加474mg(1.25mmol)HATU和593μL(3.40mmol)N,N-二異丙基乙胺。在攪拌5分鐘后，添加300mg(1.13mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)，混合物在室溫攪拌8小時。反應(yīng)傾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有機層使用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去，得到粗物質(zhì)，其通過快速柱層析純化兩次，使用甲醇研磨后得到357mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.67(s,1H),13.43(s,1H),10.43(s,1H),8.84(d,1H),7.93(s,1H),7.85(dd,1H),7.79-7.67(m,4H),7.56(dd,1H),7.38(td,1H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法5)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)m/z＝507.9[M+H]+。實施例62N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向518mg(1.02mmol)5-({4-[(4-氟-2-碘苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體028)于6.0mL二噁烷和3.0mL甲醇的懸浮液中添加0.9mL(6.12mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在80℃攪拌8小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷然后使用二噁烷/甲醇研磨后，得到153mg(純度：92％)標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.60(br.s.,1H),13.44(br.s.,1H),10.52-10.24(m,1H),8.64(br.s.,1H),8.07-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.85(dd,1H),7.79-7.65(m,4H),7.56(dd,1H),7.48-7.25(m,1H),3.46(q,2H),2.49-2.46(m,2H),2.41(br.s.,4H),1.57-1.47(m,4H),1.40(d,2H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝605.1[M+H]+。實施例63N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向584mg(1.10mmol)5-[(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體029)于6.0mL二噁烷和3.0mL甲醇的懸浮液中，添加0.95mL(6.65mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在80℃攪拌7小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷研磨后，得到53mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(br.s.,1H),13.35(br.s.,1H),10.58(s,1H),8.63(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.85(d,1H),7.70(br.s.,4H),7.64(d,1H),7.45(ddd,1H),3.45(q,2H),2.51-2.45(br.s.,2H),2.39(br.s.,4H),1.59-1.43(m,4H),1.38(d,2H)。LC-MS(方法12))：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝625.1[M+H]+。實施例64N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向于10mLDMF中的366mg(1.25mmol)2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸添加474mg(1.25mmol)HATU和593μL(3.40mmol)N,N-二異丙基乙胺。在攪拌5分鐘后，添加300mg(1.13mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)，混合物在室溫攪拌7小時。反應(yīng)傾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有機層使用飽和碳酸鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，溶劑在減壓下除去，得到粗物質(zhì)，其使用快速柱層析純化兩次，使用甲醇研磨后，得到317mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.67(s,1H),13.43(s,1H),10.43(s,1H),8.84(d,1H),7.93(s,1H),7.85(dd,1H),7.79-7.67(m,4H),7.56(dd,1H),7.38(td,1H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝507.9[M+H]+。實施例65N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于3mL四氫呋喃中的0.38mmol(粗產(chǎn)物，中間體23)的3,8-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(0.75mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。步驟B：添加3.75mL(7.50mmol)2M甲基胺的四氫呋喃溶液，混合物在室溫攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化兩次(第一次乙酸乙酯/環(huán)己烷，然后乙酸乙酯/四氫呋喃)，得到75mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.36(s,3H),2.81-2.90(m,3H),7.30-7.38(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.64-7.82(m,5H),8.72(s,1H),10.48(s,1H),13.03(s,1H),13.63(s,1H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.55min；MS(ESIpos)m/z＝430.2[M+H]+。實施例66N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于3mL四氫呋喃中的0.38mmol(粗產(chǎn)物，中間體023)3,8-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(0.75mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。步驟B：添加250μL(2.25mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在室溫攪拌30分鐘。添加50mL水，得到的沉淀濾出，使用水(3mL)洗滌三次。粗產(chǎn)物在真空下干燥，固體物質(zhì)通過快速柱層析純化(四氫呋喃)，得到66mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.11(s,1H),10.54(s,1H),8.53(s,1H),7.90-7.56(m,6H),7.47-7.32(m,1H),3.59-3.29(m,2H),2.63-2.45(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.93min；MS(ESIpos)m/z＝487.2[M+H]+。實施例67N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-甲基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于3mL四氫呋喃中的0.38mmol(粗產(chǎn)物，中間體023)3,8-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(0.75mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。步驟B：添加319μL(2.25mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在室溫攪拌2小時。添加50mL水，得到的沉淀濾出，使用水(3mL)洗滌三次。得到的固體物質(zhì)在真空下干燥，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(四氫呋喃)，得到61mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.56(s,1H),13.05(s,1H),10.48(s,1H),8.55(t,1H),7.75-7.63(m,5H),7.60-7.54(m,2H),7.38-7.31(m,1H),3.48-3.39(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.42-2.37(m,4H),2.36(s,3H),1.57-1.44(m,4H),1.42-1.33(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.05min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。實施例68N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-乙基-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于2mL四氫呋喃中的184mg(0.50mmol,粗產(chǎn)物，中間體026)3,8-二乙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加265mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和209μL(1.50mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌1小時。步驟B：添加3.75mL(7.50mmol)2M甲基胺的四氫呋喃溶液，混合物在室溫攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化兩次(第一次乙酸乙酯/環(huán)己烷，然后乙酸乙酯/四氫呋喃)，得到39mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(s,1H),13.02(s,1H),10.48(s,1H),8.69-8.61(d,1H),7.81-7.62(m,5H),7.60-7.53(m,1H),7.38-7.30(m,1H),2.89-2.84(d,3H),2.75-2.65(q,2H),1.28-1.22(t,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.65min；MS(ESIpos)m/z＝444.2[M+H]+。實施例69N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于2mL四氫呋喃中的184mg(0.50mmol,粗產(chǎn)物，中間體026)3,8-二乙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加265mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和209μL(1.50mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌1小時。步驟B：添加331μL(3.00mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在室溫攪拌30分鐘。添加50mL水，得到的沉淀濾出，使用水(2mL)洗滌三次。得到的固體物質(zhì)在真空下干燥，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(乙酸乙酯/四氫呋喃)，得到113mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.56(s,1H),13.05(s,1H),10.49(s,1H),8.46(m,1H),7.83-7.62(m,5H),7.62-7.52(m,1H),7.41-7.26(m,1H),3.53-3.37(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.54-2.37(m,2H),2.20(s,6H),1.33-1.17(m,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.01min；MS(ESIpos)m/z＝501.2[M+H]+。實施例70N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-乙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于2mL四氫呋喃中的184mg(0.50mmol,粗產(chǎn)物，中間體026)3,8-二乙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加265mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和209μL(1.50mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌1小時。步驟B：添加427μL(3.00mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在室溫攪拌30分鐘。添加50mL水，得到的沉淀濾出，使用水(3mL)洗滌三次。得到的固體物質(zhì)在真空下干燥，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(乙酸乙酯/四氫呋喃)，得到112mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.56(s,1H),13.04(s,1H),10.48(s,1H),8.54(m,1H),7.87-7.62(m,5H),7.62-7.52(m,1H),7.39-7.29(m,1H),3.51-3.38(m,2H),2.77-2.65(m,2H),2.55-2.44(m,2H),2.40(s,4H),1.51(s,4H),1.43-1.33(m,2H),1.25(t,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.09min；MS(ESIpos)m/z＝541.3[M+H]+。實施例715-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將439mg(1.58mmol)5-[(4-氨基-3-氟苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體031)懸浮于10mL干燥四氫呋喃。添加1.37mL(7.89mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺和412μL(3.16mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加50mL水，沉淀濾出。固體使用甲醇(3mL)洗滌兩次，使用乙醚(3mL)洗滌兩次，得到562mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.62(s,1H),11.80(bs,1H),10.29(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.74(m,2H),7.68(t,1H),7.61-7.52(m,1H),7.43-7.28(m,1H),3.91(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.50min；MS(ESIpos)m/z＝435.2[M+H]+。實施例72N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向250mg(0.58mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例71)于2.5mL甲醇中的懸浮液中，添加5.75mL(2MTHF溶液)甲基胺，混合物在50℃攪拌90分鐘，在0℃攪拌18小時。沉淀濾出，使用冷甲醇和冷乙醚洗滌，得到159mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.93(s,1H),13.47(s,1H),10.28(s,1H),8.87(s,1H),7.94(s,1H),7.88(m,1H),7.78(t,1H),7.67(m,1H),7.57(m,1H),7.34(m,2H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.50min；MS(ESIpos)m/z＝434.2[M+H]+。實施例73N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將200mg(0.46mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例71)和304μL(2.76mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液在80℃攪拌20小時。沉淀濾出，使用甲醇(2mL)洗滌，使用乙醚(2mL)洗滌兩次，真空干燥后得到176mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.45(s,1H),10.28(s,1H),8.78(s,1H),7.94(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.79(t,1H),7.67(t,1H),7.61-7.52(m,1H),7.42-7.27(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.21(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝491.2[M+H]+。實施例74N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將200mg(0.46mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例71)和392μL(2.76mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液在80℃攪拌16小時。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于2mL甲醇。沉淀濾出，使用甲醇(2mL)洗滌，使用乙醚(2mL)洗滌兩次，真空干燥后得到115mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.41(s,1H),10.38(s,1H),9.08(s,1H),8.04(s,1H),8.03-7.95(m,1H),7.88(t,1H),7.78(q,1H),7.70-7.64(m,1H),7.53-7.40(m,2H),7.12(q,2H),2.63-2.54(m,4H),2.54-2.45(m,2H),1.66-1.56(m,4H),1.53-1.43(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.95min；MS(ESIpos)m/z＝531.2[M+H]+。實施例755-({3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將800mg(2.88mmol)5-[(4-氨基-3-氟苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體031)和2.50mL(14.38mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于15mL四氫呋喃。添加679μL(5.75mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加10mL水，沉淀濾出。固體使用甲醇(5mL)洗滌兩次，使用乙醚(5mL)洗滌兩次，得到797mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(s,1H),11.80(s,1H),10.11(s,1H),8.10-8.03(m,2H),7.96(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.58(t,1H),7.42-7.32(m,3H),3.91(s,1H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.45min；MS(ESIpos)m/z＝401.2[M+H]+。實施例76N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將200mg(0.50mmol)5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例75)于5.00mL(2M的THF溶液)甲基胺中的懸浮液在90℃攪拌4小時。沉淀濾出，固體使用甲醇(2mL)洗滌，使用乙醚(2mL)洗滌兩次，真空干燥后得到163mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.9(s,1H),13.42(s,1H),10.27(s,1H),8.93(s,1H),7.95(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.77(t,1H),7.62-7.54(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.38(s,1H),2.92-2.86(d,1H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.45min；MS(ESIpos)m/z＝400.3[M+H]+。實施例77N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將200mg(0.50mmol)5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例75)和330μL(3.00mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液在90℃攪拌4小時。沉淀濾出，固體使用甲醇(2mL)洗滌，使用乙醚(2mL)洗滌兩次，真空干燥后得到180mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.47(s,1H),10.10(s,1H),8.84(s,1H),8.06(q,2H),7.94(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.58(t,1H),7.36(t,3H),3.50-3.40(q,2H),2.46(t,2H),2.20(s,1H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)m/z＝457.3[M+H]+。實施例78N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將200mg(0.5mmol)5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例75)和426μL(3.00mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液在90℃攪拌4小時。沉淀濾出，固體使用甲醇(2mL)洗滌，使用乙醚(2mL)洗滌兩次，真空干燥后得到199mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.45(s,1H),10.10(s,1H),8.34(s,1H),8.07(q,2H),7.95(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.57(t,1H),7.36(t,3H),3.46(q,2H),2.49-2.45(m,2H),2.43-2.35(m,4H),1.55-1.47(m,4H),1.42-1.34(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.85min；MS(ESIpos)m/z＝497.3[M+H]+。實施例795-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將800mg(2.88mmol)5-[(4-氨基-3-氟苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體031)和2.50mL(14.38mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于15mL四氫呋喃。添加728μL(5.75mmol)2-氯苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加10mL水，沉淀濾出。固體使用甲醇(5mL)洗滌兩次，使用乙醚(5mL)洗滌兩次，得到819mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(s,1H),11.73(s,1H),10.28(s,1H),7.95(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.78(t,1H),7.62-7.54(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.42-7.35(s,1H),3.91(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.42min；MS(ESIpos)m/z＝417.2[M+H]+。實施例80N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將200mg(0.48mmol)5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例79)于4.8mL(2M的THF溶液)甲基胺中的懸浮液在80℃攪拌90分鐘。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于3mL乙醚。沉淀濾出，真空干燥后得到183mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.80(s,1H),13.42(s,1H),10.27(s,1H),8.93(s,1H),7.95(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.77(t,1H),7.62-7.54(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.38(s,1H),2.92-2.86(d,1H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.42min；MS(ESIpos)m/z＝416.2[M+H]+。實施例81N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將200mg(0.48mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例79)和106μL(0.96mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺于2.0mL二噁烷和2.0mL甲醇中的懸浮液在80℃攪拌7小時。沉淀濾出，固體使用甲醇(2mL)洗滌，使用乙醚(2mL)洗滌兩次，真空干燥后得到158mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.48(s,1H),10.27(s,1H),8.81(s,1H),7.94(s,1H),7.91-7.84(d,1H),7.77(t,1H),7.64-7.53(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.41-7.32(m,1H),3.50-3.41(q,2H),2.47(t,2H),2.21(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)m/z＝473.3[M+H]+。實施例82N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將200mg(0.48mmol)5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氟苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例79)和136μL(0.90mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺于2.0mL二噁烷和2.0mL甲醇中的懸浮液在80℃攪拌7小時。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于10mL乙醚。沉淀濾出，使用甲醇(2mL)洗滌，使用乙醚(2mL)洗滌兩次，真空干燥后得到136mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.18(s,1H),10.27(s,1H),9.06(s,1H),7.93(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.76(t,1H),7.63-7.42(m,4H),7.42-7.36(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.44-2.35(m,4H),1.56-1.45(m,5H),1.43-1.34(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.85min；MS(ESIpos)m/z＝513.3[M+H]+。實施例835-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將600mg(2.19mmol)5-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯中間體033)和1.90mL(10.94mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于12mL四氫呋喃。添加584μL(4.38mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加100mL水，沉淀濾出。固體使用水、甲醇和乙醚洗滌三次，得到704mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.57(s,1H),11.61(s,1H),9.94(s,1H),7.93(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.62-7.54(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.39-7.31(m,1H),3.92(s,3H),2.31(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.44min；MS(ESIpos)m/z＝431.2[M+H]+。實施例84N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.35mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例83)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液中添加230μL(2.09mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺?；旌衔镌?0℃攪拌72小時。沉淀濾出，使用甲醇(3mL)洗滌五次，使用乙醚(3mL)洗滌五次，真空干燥后得到132mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.44(s,1H),9.93(s,1H),8.71(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.66(m,1H),7.58(t,3H),7.43(d,1H),7.39-7.31(m,1H),3.49-3.41(m,2H),3.31(m,1H),2.46(t,2H),2.30(s,3H)2.20(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.78min；MS(ESIpos)m/z＝487.2[M+H]+。實施例85N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.35mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例83)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液中添加300μL(2.09mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反應(yīng)混合物在80℃攪拌18小時。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于5mL甲醇。沉淀濾出，固體使用水(3mL),甲醇(3mL)和乙醚(3mL)洗滌三次，真空干燥后得到152mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.41(s,1H),9.92(s,1H),8.91(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.64-7.55(m,3H),7.42(d,1H),7.38-7.32(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.31(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.40(s,4H),2.30(s,3H),1.56-1.47(m,4H),1.43-1.35(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.86min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。實施例865-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將600mg(2.19mmol)5-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體033)和1.90mL(10.94mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于12mL四氫呋喃。添加554μL(4.38mmol)2-氯苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加100mL水，沉淀濾出。固體使用水,甲醇和乙醚(10mL)洗滌三次，得到629mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(s,1H),11.61(s,1H),9.94(s,1H),7.93(s,1H),7.65-7.54(m,4H),7.53-7.41(m,3H),3.92(s,3H),2.31(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.35min；MS(ESIpos)m/z＝413.2[M+H]+。實施例87N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將150mg(0.36mmol)5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例86)于3.6mL(2M的THF溶液)甲基胺中的懸浮液在80℃攪拌18小時。沉淀濾出，固體使用甲醇(3mL)洗滌五次，使用乙醚(3mL)洗滌五次，真空干燥后得到52mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.37(s,2H),9.92(s,1H),8.89(s,1H),7.92(s,1H),7.65-7.54(m,4H),7.53-7.39(m,3H),2.88(d,3H),2.31(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.33min；MS(ESIpos)m/z＝412.3[M+H]+。實施例88N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.36mmol)5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例86)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液中添加240μL(2.18mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺?；旌衔镌?0℃攪拌24小時。沉淀濾出，固體使用水(3mL),甲醇(3mL)和乙醚(3mL)洗滌三次，得到125mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.44(s,1H),9.92(s,1H),8.65(s,1H),7.92(s,1H),7.65-7.54(m,4H),7.53-7.39(m,3H),3.50-3.42(m,2H),3.31(m,1H),2.46(t,2H),2.31(s,3H),2.21(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.70min；MS(ESIpos)m/z＝469.3[M+H]+。實施例89N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.36mmol)5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例86)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液中添加310μL(2.18mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反應(yīng)混合物在80℃攪拌18小時。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于25mL水。沉淀濾出，使用水(3mL),甲醇(3mL)和乙醚(3mL)洗滌三次，得到154mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.42(s,2H),9.92(s,1H),8.81(s,1H),7.93(s,1H),7.66-7.54(m,4H),7.53-7.39(m,3H),3.47(m,2H),3.31(m,2H),2.45-2.35(m,4H),2.35(s,3H),1.56-1.45(m,4H),1.44-1.34(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.79min；MS(ESIpos)m/z＝509.3[M+H]+。實施例905-({4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將600mg(2.19mmol)5-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體033)和1.90mL(10.94mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于12mL四氫呋喃。添加520μL(4.38mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加100mL水，沉淀濾出。固體使用水,甲醇和乙醚(10mL)洗滌三次，得到642mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.57(s,1H),11.61(s,1H),9.88(s,1H),8.12-8.00(m,2H),7.93(s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.30(m,3H),3.92(s,3H),2.25(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.37min；MS(ESIpos)m/z＝397.3[M+H]+。實施例91N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將150mg(0.38mmol)5-({4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例90)于3.8mL(2M的THF溶液)甲基胺中的懸浮液在80℃攪拌90分鐘。添加2mL甲醇，混合物在80℃攪拌24小時。沉淀濾出，固體使用甲醇(3mL)洗滌五次，使用乙醚(3mL)洗滌五次，真空干燥后得到125mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.43(s,1H),9.87(s,1H),8.88(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.92(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.41-7.30(m,3H),3.92(s,1H),2.88(d,3H),2.25(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.35min；MS(ESIpos)m/z＝396.2[M+H]+。實施例92N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.38mmol)5-({4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例90)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液中添加250μL(2.27mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺?；旌衔镌?0℃攪拌24小時。沉淀濾出，固體使用甲醇(3mL)洗滌五次，使用乙醚(3mL)洗滌五次，真空干燥后得到102mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.45(s,1H),9.88(s,1H),8.73(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.92(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.40-7.30(m,3H),3.49-3.41(m,2H),3.31(m,1H),2.49-2.44(m,2H),2.25(s,3H),2.20(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.69min；MS(ESIpos)m/z＝453.3[M+H]+。實施例93N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.38mmol)5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例90)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的懸浮液中添加322μL(2.27mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反應(yīng)混合物在80℃攪拌24小時。沉淀濾出，固體使用甲醇(3mL)洗滌五次，使用乙醚(3mL)洗滌五次，真空干燥后得到111mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.44(s,2H),9.87(s,1H),8.79(s,1H),8.10-8.03(m,2H),7.93(s,1H),7.61(d,2H),7.40-7.30(m,3H),3.50-3.43(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.40(s,4H),2.25(s,3H),1.55-1.47(m,4H),1.43-1.34(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)m/z＝493.3[M+H]+。實施例945-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將500mg(1.72mmol)4-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(中間體037)和1.50mL(8.61mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于20mL四氫呋喃。添加460μL(3.45mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加40mL水，有機溶劑在減壓下除去。沉淀濾出，用水洗滌。真空干燥后，粗產(chǎn)物重結(jié)晶，得到534mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(s,1H),11.87(s,1H),9.66(s,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.54(m,1H),7.32(m,1H),7.21(s,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.61min；MS(ESIpos)m/z＝447.2[M+H]+。實施例95N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將100mg(0.22mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例94)溶于670μL的2M甲基胺的四氫呋喃溶液?；旌衔镌?0℃攪拌2小時。在0℃攪拌過夜后，沉淀濾出，固體使用四氫呋喃(2mL),甲醇(2mL)和乙醚(2mL)洗滌。殘余物在真空下干燥，得到68mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.70(s,1H),13.40(s,1H),9.63(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.89(m,1H),7.63(m,2H),7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.17(m,1H),3.85(s,3H),2.89(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.60min；MS(ESIpos)m/z＝446.2[M+H]+。實施例96N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4，5-二甲酰胺向150mg(0.34mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例94)于1.00mL甲醇中的懸浮液中添加280μL(2.53mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺和6mL四氫呋喃?；旌衔镌?0℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物于甲醇中重結(jié)晶，得到134mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.39(s,1H),9.64(s,1H),8.61(s,1H),7.93(s,1H),7.90(m,1H),7.67(m,2H),7.55(m,1H),7.30(m,1H),7.22(m,1H),3.84(s,3H),3.46(m,2H),2.46(m,2H),2.21(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.931min；MS(ESIpos)m/z＝503.2[M+H]+。實施例97N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.34mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例94)于1.00mL甲醇中的懸浮液中添加365μL(2.53mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和3mL四氫呋喃。反應(yīng)混合物在70℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物于甲醇中重結(jié)晶，得到124mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.50(s,1H),13.39(s,1H),9.63(s,1H),8.65(s,1H),7.94(s,1H),7.89(m,1H),7.65(m,2H),7.54(m,1H),7.32(s,1H),7.23(m,1H),3.84(s,3H),3.46(m,2H),2.48(m2H),2.40(m,4H),1.51(m,4H)1.39(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.98min；MS(ESIpos)m/z＝543.2[M+H]+。實施例985-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將700mg(2.41mmol)4-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(中間體037)和2.10mL(12.06mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于20mL四氫呋喃。添加610μL(4.82mmol)2-氯苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加40mL水，有機溶劑在減壓下除去。沉淀濾出，固體用水洗滌。真空干燥后，粗產(chǎn)物重結(jié)晶，得到867mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.57(s,1H),11.69(s,1H),9.60(s,1H),7.94(s,1H),7.90(s,1H),7.61-7.44(m,5H),7.21(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.53min；MS(ESIpos)m/z＝429.2[M+H]+。實施例99N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向200mg(0.36mmol)5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例98)于1mL四氫呋喃中的懸浮液中添加4.7mL(2M的THF溶液)甲基胺?；旌衔镌?0℃攪拌4小時。有機溶劑在減壓下除去，沉淀濾出，使用甲醇洗滌，真空干燥后得到157mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.3(s,1H),9.49(s,1H),9.01(s,1H),8.04(m,2H),7.93(s,1H),7.67(m,2H),7.34(m,2H),7.24(m,2H),3.85(s,3H),2.89(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.53min；MS(ESIpos)m/z＝428.2[M+H]+。實施例100N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.35mmol)5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例98)于1.00mL甲醇中的懸浮液中添加280μL(2.18mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺和6mL四氫呋喃?；旌衔镌?0℃攪拌3天。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物于甲醇中重結(jié)晶，得到109mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.50(s,1H),13.40(s,1H),9.58(s,1H),7.93(s,1H),7.89(m,1H),7.65(m,1H),7.60-7.42(m,4H),7.21(s,1H),3.84(s,3H),3.47(m,2H),2.49(m,2H),2.21(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.90min；MS(ESIpos)m/z＝485.3[M+H]+。實施例101N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.35mmol)5-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例98)于1.00mL甲醇中的懸浮液中添加300μL(2.10mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和3mL四氫呋喃。反應(yīng)混合物在70℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物于甲醇中重結(jié)晶，得到79mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.50(s,1H),13.31(s,1H),9.58(s,1H),8.77(s,1H),7.94(s,1H),7.89(m,1H),7.65(s,1H),7.60-7.44(m,4H),7.23(m,1H),3.84(s,3H),3.46(m,2H),2.47(m,2H),2.40(m,4H),1.51(m,4H),1.39(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.96min；MS(ESIpos)m/z＝525.3[M+H]+。實施例1025-({4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將700mg(2.41mmol)4-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(中間體037)和2.10mL(12.06mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于20mL四氫呋喃。添加570μL(4.82mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在室溫攪拌1小時。添加40mL水，有機溶劑在減壓下除去。沉淀濾出，用水洗滌。真空干燥后，粗產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶，得到939mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝δ[ppm]＝13.58(s,1H),11.81(s,1H),9.50(s,1H),8.05(m,2H),7.95(s,1H),7.68(m,1H),7.61(m1H),7.35(m,2H),7.21(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.54min；MS(ESIpos)m/z＝413.[M+H]+。實施例103N5-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向200mg(0.49mmol)5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例102)于1mL甲醇中的懸浮液中添加4.90mL(2M的THF溶液)甲基胺?；旌衔镌?0℃攪拌4小時。四氫呋喃在減壓下除去，沉淀濾出，使用甲醇洗滌，真空干燥后得到176mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.70(s,1H),13.40(s,1H),9.58(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.90(m,1H),7.64-7.42(m,5H),7.19(m,1H),3.85(s,3H),2.89(s,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.53min；MS(ESIpos)m/z＝412.3[M+H]+。實施例104N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.36mmol)5-({4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例102)于1.00mL甲醇中的懸浮液中添加280μL(2.53mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺和6mL四氫呋喃?；旌衔镌?0℃攪拌64小時。反應(yīng)在真空下濃縮，殘余物自甲醇中重結(jié)晶，得到134mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.40(s,1H),13.50(s,1H),9.49(s,1H),8.65(s,1H),8.06(m,2H),7.93(s,1H),7.66(m,2H),7.35(m,2H),7.22(m,1H),3.85(s,3H),3.46(m,2H),2.46(m,2H),2.21(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.90min；MS(ESIpos)m/z＝469.3[M+H]+。實施例105N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向150mg(0.36mmol)5-({4-[(4-氟苯甲?；?氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例102)于1.00mL甲醇中的懸浮液中添加315μL(2.18mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和3mL四氫呋喃。反應(yīng)混合物在70℃攪拌18小時。反應(yīng)在真空下濃縮，殘余物自甲醇中重結(jié)晶，得到163mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.40(s,1H),9.49(s,1H),8.85(s,1H),8.05(m,2H),7.94(s,1H),7.66(m,2H),7.37(m,2H),7.23(m,1H),3.85(s,3H),3.47(m,2H),2.49(2H,m),2.40(m,4H),1.51(m,4H),1.38(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.92min；MS(ESIpos)m/z＝509.3[M+H]+。實施例106N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-異丙基-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于3mL四氫呋喃中的149mg(0.38mmol,粗產(chǎn)物，中間體040)的3,8-二異丙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。步驟B：添加3.75mL(7.50mmol)的2M甲基胺的四氫呋喃溶液，混合物在室溫攪拌30分鐘。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(乙酸乙酯)，得到98mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(s,1H),12.98(s,1H),10.49(s,1H),8.56(s,1H),7.80-7.62(m,5H),7.62-7.52(m,1H),7.41-7.28(m,1H),3.09(m,1H),2.87(d,3H),1.28(d,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.74min；MS(ESIpos)m/z＝458.2[M+H]+。實施例107N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于3mL四氫呋喃中的149mg(0.38mmol,粗產(chǎn)物，中間體040)的3,8-二異丙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。步驟B：添加99μL(0.90mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在室溫攪拌30分鐘。添加50mL水，得到的沉淀濾出，使用水(3mL)洗滌三次。得到的固體物質(zhì)在真空下干燥，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(乙酸乙酯)，得到26.9mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝12.64(s,1H),11.70(s,1H),10.28(s,1H),7.56-7.38(m,5H),7.38-7.30(m,1H),7.16-7.05(m,1H),3.85(s,1H),3.05(2H),2.41(s,1H),2.25(s,6H),1.91(s,2H),0.67(d,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.51min；MS(ESIpos)m/z＝515.3[M+H]+。實施例108N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-2-異丙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟A：向溶于3mL四氫呋喃中的149mg(0.38mmol,粗產(chǎn)物，中間體040)3,8-二異丙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。步驟B：添加128μL(0.90mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在室溫攪拌30分鐘。添加50mL水，得到的沉淀濾出，固體使用水(3mL)洗滌三次。得到的固體物質(zhì)在真空下干燥，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(乙酸乙酯/四氫呋喃/乙醇)，得到26.7mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝12.56(s,1H),11.93(s,1H),10.27(s,1H),7.54-7.38(m,5H),7.37-7.29(m,1H),7.14-7.05(m,1H),3.87(s,1H),3.05(2H),2.37(s,1H),2.24(m,4H),2.07(m,2H),0.93-0.83(m,6H),0.65(d,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.57min；MS(ESIpos)m/z＝555.3[M+H]+。實施例109N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向162mg(0.39mmol)5-({6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體043)于1.00mL甲醇中的懸浮液中添加使用10mL四氫呋喃稀釋的256μL(2.34mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺?；旌衔镌?0℃攪拌18小時。溶劑在減壓下除去，添加甲醇至殘余物。沉淀濾出，得到81mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.0(brs,1H)；11.0(s,1H),9.00(brs,1H),8.70(d,1H),8.25-8.13(m,2H),7.94(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.35-7.28(m,1H),3.48-3.40(m,2H),3.28(brs,1H),2.48-2.43(m,2H),2.20(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.8min；MS(ESIpos)m/z＝474.1[M+H]+。實施例110N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向132mg(0.36mmol)5-({6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體043)于1.00mL甲醇中的溶液中添加使用10mL四氫呋喃稀釋的273μL(1.90mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反應(yīng)混合物在70℃攪拌18小時。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于甲醇。沉淀濾出，固體使用甲醇洗滌，真空干燥后得到81mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝14.0-13.0(m,2H)；11.0(s,1H),8.72(s,1H),8.26-8.10(m,2H),7.95(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.57-7.56(m,1H),7.35-7.28(m,1H),3.50-3.42(m,2H),2.49-2.45(2H,m),2.44-2.30(m,4H),1.55-1.45(m,4H),1.43-1.33(m,4H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.9min；MS(ESIpos)m/z＝514.3[M+H]+。實施例1115-({6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將470mg(1.78mmol)5-[(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體042)和1.56mL(3.83mmol)N-乙基-N,N-二異丙基胺懸浮于300mL干燥四氫呋喃。在30分鐘期間，在50℃滴加稀釋于5mL的250μL(1.98mmol)2-氯苯甲酰氯。在50℃攪拌1小時后，經(jīng)30分鐘期間，滴加稀釋于5mL的120μL(0.95mmol)2-氯苯甲酰氯?；旌衔镌?0℃攪拌1小時。溶劑在減壓下除去，添加20mL水至殘余物。沉淀濾出，固體用水和甲醇洗滌，真空干燥后得到545mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)(含有20％雙乙?；a(chǎn)物)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.3min；MS(ESIpos)m/z＝400.3[M+H]+。實施例112N5-{6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向159mg(0.40mmol)5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例111)于1mL甲醇中的溶液中添加4mL(2M的THF溶液)甲基胺，混合物在70℃攪拌2小時。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于甲醇。沉淀濾出，真空干燥后得到105mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.3(s,1H)；11.0(s,1H),9.0(s,1H),8.71(s,1H),8.25-8.12(m,2H),7.95(s,1H),7.60-7.40(m,4H),2.92-2.84(m,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.37min；MS(ESIpos)m/z＝399.2[M+H]+。實施例113N5-{6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向162mg(0.40mmol)5-({6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例111)于1.00mL甲醇中的溶液中添加稀釋于10mL四氫呋喃中的264μL(2.40mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺?；旌衔镌?0℃攪拌18小時。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于甲醇。沉淀濾出，得到105mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.0(s,1H),11.0(s,1H),8.70(s,1H),8.24-8.13(m,2H),7.94(s,1H),7.60-7.40(m,4H),3.45-3.40(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.20(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.7min；MS(ESIpos)m/z＝456.3[M+H]+。實施例114N5-{6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向145mg(0.36mmol)5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(實施例111)于1.00mL甲醇中的溶液中添加稀釋于10mL四氫呋喃中的314μL(2.18mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反應(yīng)混合物在70℃攪拌18小時。溶劑在減壓下除去，殘余物懸浮于甲醇。沉淀濾出，得到113mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝11.0(s,1H),8.72(s,1H),8.24-8.14(m,2H),7.94(s,1H),7.60-7.40(m,4H),3.50-3.42(m,2H),2.49-2.37(6H,m),1.56-1.46(4H,m),1.43-1.35(2H,m)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.9min；MS(ESIpos)m/z＝496.2[M+H]+。實施例115N5-{6-[(4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向158mg(0.40mmol)5-({6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體044)于1mL甲醇中的溶液中添加4mL(2M的THF溶液)甲基胺?；旌衔镌?0℃攪拌2小時。沉淀濾出，固體使用甲醇洗滌，真空干燥后得到69mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.3(s,1H),13.4(s,1H)；10.9(s,1H),9.18(s,1H),8.73(s,1H),8.23-8.10(m,4H),7.94(s,1H),7.40-7.31(m,2H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法6)：Rt＝3.5min；MS(ESIpos)m/z＝383.3[M+H]+。實施例116N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{6-[(4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向182mg(0.47mmol)5-({6-[(4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體044)于1.00mL甲醇中的溶液中添加稀釋于10mL四氫呋喃中的312μL(2.85mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺?；旌衔镌?0℃攪拌18小時。沉淀濾出，使用甲醇洗滌，真空干燥后得到120mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.7(s,1H),13.5(s,1H)；10.9(s,1H),8.73(s,1H),8.23-8.05(m,4H),7.95(s,1H),7.40-7.30(m,2H),3.50-3.41(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.20(s,6H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.82min；MS(ESIpos)m/z＝440.3[M+H]+。實施例117N5-{6-[(4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向193mg(0.36mmol)5-({6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體044)于1.00mL甲醇中的溶液中添加稀釋于8mL四氫呋喃中的453μL(3.00mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反應(yīng)混合物在70℃攪拌18小時。沉淀濾出，固體使用甲醇洗滌，真空干燥后得到158mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.7(s,1H),13.4(s,1H),10.9(s,1H),8.74(s,1H),8.24-8.08(m,4H),7.95(s,1H),7.38-7.30(m,2H),3.50-3.42(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.44-2.36(m,4H),1.56-1.46(m,4H),1.44-1.34(m,2H)。LC-MS(方法6)：Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝480.3[M+H]+。實施例118N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向225mg(0.52mmol)5-({4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體045)于4mL二噁烷中的懸浮液中添加2.0mL2M甲基胺的THF溶液，混合物在100℃攪拌8小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇重結(jié)晶后得到45mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.71(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.79(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.80-7.65(m,4H),7.61-7.45(m,2H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法12)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝434.1[M+H]+。實施例119N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向225mg(0.52mmol)5-({4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體045)于4mL二噁烷和2mL甲醇中的懸浮液中，添加0.6mL(0.40mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在100℃攪拌8小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過快速柱層析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇洗滌后得到103mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(br.s.,1H),13.44(br.s.,1H),10.79(s,1H),8.66(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.78-7.63(m,4H),7.59-7.44(m,2H),3.46(q,2H),2.49-2.45(m,1H),2.40(br.s.,4H),2.09(s,1H),1.63-1.45(m,4H),1.40(d,2H)。LC-MS(方法5)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。實施例120N5-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向74mg(0.19mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸(中間體047)于3.3mLDMF中的懸浮液中添加64mg(0.40mmol)CDI，混合物在室溫攪拌3小時。添加2.3mL(25％水溶液)氨水。再攪拌5分鐘后，添加10mL水，混合物攪拌10分鐘。沉淀濾出，用水洗滌，得到47mg粗產(chǎn)物，其通過HPLC色譜純化，得到9mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.42(br.s.,1H),10.50(s,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),8.00(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.82-7.63(m,4H),7.62-7.55(m,2H),7.51(td,1H),7.48-7.42(m,1H)。LC-MS(方法4)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝384.1[M+H]+。實施例1215-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸向175mg(0.43mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸(中間體048)于7.5mLDMF中的懸浮液中添加144mg(0.89mmol)CDI，混合物在室溫攪拌3小時。添加5.17mL(25％水溶液)氨水。再攪拌5分鐘后，添加15mL水，混合物攪拌10分鐘。沉淀濾出，用水洗滌，得到86mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.72(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.19(br.s.,1H),8.05(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.79-7.64(m,4H),7.60(dd,1H),7.36(d,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝402.1[M+H]+。實施例122N5-{4-[(2-氯-4-羥基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將400mg(1.54mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于10mL干燥四氫呋喃。添加稀釋于10mL干燥四氫呋喃中的0.43mL(3.08mmol)三乙胺和324mg(1.70mmol)2-氯-4-羥基苯甲酰氯(中間體049)，混合物在室溫攪拌1天。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(DCM/甲醇)，得到450mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(br.s.,1H),10.27(s,1H),8.79(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.76-7.59(m,4H),7.41(d,1H),6.88(d,1H),6.81(dd,1H),2.86(d,3H),2.51(br.s.,1H),2.07(s,1H)。LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝414.2[M+H]+。實施例123N5-{4-[(2-氯-4-羥基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將250mg(0.96mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)懸浮于30mL干燥四氫呋喃。添加稀釋于30mL干燥四氫呋喃中的0.27mL(1.92mmol)三乙胺和221mg(1.16mmol)2-氯-5-羥基苯甲酰氯(中間體050)，混合物在室溫攪拌4小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物使用快速住層析純化兩次(DCM/甲醇)，得到125mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.67(s,1H),13.43(br.s.,1H),10.44(s,1H),9.99(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.70(d,4H),7.33(d,1H),6.95-6.83(m,2H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法11)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝414[M+H]+。實施例124N5-[4-({2-氯-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲?；鶀氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向553mg(2.11mmol)三苯基膦于5mL干燥THF中的懸浮液中在0℃分批添加537mg(2.11mmol)(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮)和310mg(2.11mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇。在攪拌10分鐘后，將200mg(0.47mmol)N5-{4-[(2-氯-4-羥基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例123)添加至反應(yīng)混合物，混合物在室溫攪拌24小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(DCM/甲醇)，使用乙醚研磨和干燥后，得到133mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝540.1[M+H]+。實施例125N5-[4-({2-氯-5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲?；鶀氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向276mg(1.06mmol)三苯基膦于5mL干燥THF中的懸浮液中在0℃分批添加269mg(1.06mmol)(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮)，然后添加138mg(1.06mmol)2-(哌啶-1-基)乙醇。在攪拌10分鐘后，將100mg(0.23mmol)N5-{4-[(2-氯-4-羥基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例123)添加至反應(yīng)混合物，混合物在室溫攪拌24小時。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物與另一批合并。合并的粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(DCM/甲醇)，使用乙醚/二氯甲烷研磨和干燥后，得到62.2mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.76(s,1H),10.40(s,1H),9.96(s,1H),8.84(d,1H),7.96(s,1H),7.80-7.57(m,4H),7.31(d,1H),6.93-6.80(m,2H),4.58-4.51(m,2H),2.90-2.75(m,3H),2.65-2.52(m,2H),2.43-2.29(m,4H),1.48-1.38(m,4H),1.35-1.33(m,2H)。LC-MS(方法11)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝525[M+H]+。實施例126N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.90mmol,中間體005)的粗反應(yīng)混合物，添加256mg(1.80mmol)2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺和470μL(2.70mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，反應(yīng)在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物使用水稀釋，混合物用二氯甲烷和異-丙醇的混合物(4：1)萃取。合并的有機相通過華特曼過濾器(whatmanfilter)過濾而干燥。溶劑在減壓下除去，粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，得到100mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.59(br.s.,1H),13.41(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.64(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.46(q,2H),2.88(d,2H),2.53-2.48(m.,2H),1.95(t,2H),1.59(d,2H),1.39-1.26(m,1H),1.22-1.09(m,2H),0.90(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。實施例127N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽向103mg(0.20mmol)N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例32)于二氯甲烷/乙醇中的懸浮液中添加151μL4M酸的二噁烷溶液。得到的沉淀過濾，固體使用二氯甲烷洗滌，干燥后得到110mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.10(br.s.,1H),10.55(s,1H),9.49(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.79-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.75(q,2H),3.65-3.53(m,2H),3.36-3.23(m,2H),3.03-2.81(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.78-1.63(m,3H),1.39(d,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)m/z＝513.3[M+H]+。實施例128N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(環(huán)丙基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.028mL(0.32mmol)1-環(huán)丙基甲胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌20h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到4mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.54(m,1H),13.44(br.s.,1H),10.60-10.47(m,1H),9.03-8.81(m,1H),7.93(s,1H),7.80-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.23(t,2H),1.11(br.s.,1H),0.51-0.43(m,2H),0.33-0.24(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝456[M+H]+。實施例129N5-叔丁基-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.034mL(0.32mmol)叔-丁基胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到37mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.45(br.s.,1H),13.29(br.s.,1H),10.73(br.s.,1H),10.39-10.25(m,1H),8.13-8.00(m,2H),7.91(s,1H),7.85-7.63(m,4H),7.46-7.31(m,2H),1.45(d,9H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝424[M+H]+。實施例130N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.028mL(0.32mmol)2-甲氧基乙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到4mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.55(s,1H),13.47(s,1H),10.52(s,1H),8.72(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.83-7.63(m,6H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.57-3.48(m,4H),3.31-3.28(m,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝461[M+H]+。實施例131N5-環(huán)丙基-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺4579向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.022mL(0.32mmol)環(huán)丙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，接著快速層析，得到10mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.37-10.26(m,2H),8.12-8.01(m,3H),7.95-7.90(m,1H),7.83-7.68(m,5H),7.38(t,3H),3.03-2.92(m,1H),0.78-0.71(m,4H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝408[M+H]+。實施例132N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.019mL(0.32mmol)2-氨基乙醇和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌20h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，接著快速層析，得到11mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.66-13.39(m,2H),10.52(s,1H),8.69(t,1H),7.96-7.90(m,1H),7.83-7.50(m,7H),7.36(td,1H),4.85(t,1H),3.56(quin,2H),3.48-3.38(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝446[M+H]+。實施例133N5-叔丁基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.034mL(0.32mmol)叔-丁基胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到15mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.45(s,1H),10.61-10.47(m,1H),7.94-7.56(m,10H),7.36(td,1H),1.44(d,9H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝458[M+H]+。實施例134N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.038mL(0.32mmol)(2R)-3-甲基丁烷-2-胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到48mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.42(br.s.,1H),10.58-10.48(m,1H),7.92(s,1H),7.79-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.90(dt,1H),1.91-1.76(m,1H),1.23-1.12(m,3H),1.00-0.87(m,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+。實施例135N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.038mL(0.32mmol)(2R)-3-甲基丁烷-2-胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到26mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.43(br.s.,1H),10.29(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.80-7.67(m,4H),7.41-7.34(m,2H),3.90(dt,1H),1.94-1.76(m,1H),1.17(d,3H),0.93(d,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝438[M+H]+。實施例136N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.019mL(0.32mmol)2-氨基乙醇和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，接著快速層析，得到28mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.64-13.38(m,1H),10.36-10.27(m,1H),8.69(t,1H),8.10-8.02(m,3H),7.94(s,1H),7.83-7.66(m,5H),7.38(t,3H),4.89-4.79(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.48-3.40(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝412[M+H]+。實施例137N5-乙基-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加27mg(0.32mmol)乙胺鹽酸鹽和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到11mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.68(s,1H),13.43(s,1H),10.37-10.26(m,1H),8.88(t,1H),8.10-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.66(m,5H),7.42-7.34(m,2H),3.43-3.36(m,2H),1.21-1.13(m,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝396[M+H]+。實施例138N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加27mg(0.32mmol)乙胺鹽酸鹽和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，接著快速層析，得到28mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.68(s,1H),13.43(s,1H),10.62-10.48(m,1H),8.88(t,1H),7.99-7.88(m,1H),7.83-7.56(m,6H),7.36(td,1H),3.46-3.36(m,2H),1.26-1.12(m,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝430[M+H]+。實施例139N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.023mL(0.32mmol)2,2-二氟乙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到50mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.64-13.19(m,1H),10.53(s,1H),7.99(s,1H),7.79-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),6.38-6.05(m,1H),3.79(br.s.,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)m/z＝466[M+H]+。實施例140N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.028mL(0.32mmol)2-甲氧基乙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到14mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.62-13.39(m,2H),10.38-10.16(m,1H),8.72(br.s.,1H),8.14-7.89(m,3H),7.86-7.66(m,4H),7.38(t,2H),3.63-3.43(m,4H),3.30(s,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝426[M+H]+。實施例141N5-(2,2-二氟乙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.023mL(0.32mmol)2,2-二氟乙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到9mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59-13.26(m,1H),10.46-10.26(m,1H),9.11(t,1H),8.10-7.97(m,3H),7.84-7.67(m,4H),7.44-7.32(m,2H),6.40-6.05(m,1H),3.91-3.71(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝432[M+H]+。實施例1425-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.022mL(0.32mmol)氮雜環(huán)丁烷和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌20h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到9mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.75-13.39(m,1H),10.52(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.36(td,1H),4.68(t,2H),4.16(t,2H),2.37-2.24(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝442[M+H]+。實施例1435-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.022mL(0.32mmol)氮雜環(huán)丁烷和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮。向殘余物添加2mLDMSO。沉淀濾出，得到65mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.77-13.32(m,1H),10.25(s,1H),8.03(dd,2H),7.89(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.70-7.61(m,2H),7.35(t,2H),4.67(s,2H),4.15(s,2H),2.29(s,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝408[M+H]+。實施例144N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加27mg(0.32mmol)N-甲基甲胺鹽酸鹽和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮。向殘余物添加2mLDMSO。沉淀濾出，得到21mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.41(br.s.,1H),12.57(br.s.,1H),10.28(br.s.,1H),8.09-8.01(m,2H),7.95-7.59(m,5H),7.43-7.32(m,2H),3.39(br.s.,3H),3.11(br.s.,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝396[M+H]+。實施例145N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加61mg(0.32mmol)2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌5天。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到7mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(br.s.,1H),10.51(s,1H),7.91(s,1H),7.75-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.36(td,1H),4.83(s,2H),4.77-4.68(m,4H),4.33(s,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝484[M+H]+。實施例146N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-異丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.032mL(0.32mmol)2-甲基丙烷-1-胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到34mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.41(br.s.,1H),10.29(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.92(s,1H),7.84-7.65(m,4H),7.44-7.31(m,2H),3.19(t,2H),2.01-1.84(m,1H),0.93(d,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)m/z＝424[M+H]+。實施例147N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-異丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.04mL(0.32mmol)2-甲基丙烷-1-胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到38mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.67-13.37(m,2H),10.58-10.30(m,1H),8.81(t,1H),7.93(s,1H),7.82-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.42-7.31(m,1H),3.19(q,2H),2.01-1.88(m,1H),0.91(d,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝458[M+H]+。實施例148N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2,2-二甲基丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到71mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.72(s,5H),7.62-7.55(m,2H),7.55-7.43(m,2H),3.20(d,2H),0.95(s,9H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝454[M+H]+。實施例149N5-(2,2-二甲基丙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2,2-二甲基丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到87mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]＝13.64-13.36(m,1H),10.29(s,1H),8.12-8.00(m,2H),7.94(s,1H),7.88-7.63(m,5H),7.46-7.29(m,2H),3.21(d,2H),1.06-0.86(m,9H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)m/z＝438[M+H]+。實施例150N5-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加37mg(0.4mmol)2-氨基丙烷-1,3-二醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌16h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到32mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.58-13.45(m,1H),10.29(s,1H),8.28(d,1H),8.09-8.01(m,2H),7.97-7.90(m,1H),7.83-7.66(m,4H),7.44-7.33(m,2H),4.89(t,1H),4.08-4.00(m,1H),3.66-3.51(m,4H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.38min；MS(ESIpos)m/z＝442[M+H]+。實施例151N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.053mL(0.4mmol)2-(嗎啉-4-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到34mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.46(br.s.,1H),10.37-10.26(m,1H),8.70(t,1H),8.08-8.02(m,2H),7.97-7.91(m,1H),7.86-7.73(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.42-7.33(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.49(q,1H),2.45(br.s.,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝481[M+H]+。實施例152N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加58mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到17mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.08(d,1H),1.43(br.s.,1H),1.58-1.68(m,1H),1.79(d,2H),1.86-1.97(m,1H),2.72(d,1H),2.89(d,1H),3.45(q,3H),4.60(br.s.,1H),7.44-7.48(m,1H),7.51(td,1H),7.55-7.61(m,2H),7.66-7.77(m,4H),7.92(s,1H),8.66(br.s.,1H),10.51(s,1H),13.08-13.85(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝511[M+H]+。實施例153N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.066mL(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-2-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到30mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.71-13.28(m,2H),10.57-10.47(m,1H),8.68(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.84-7.64(m,5H),7.63-7.43(m,5H),3.54-3.36(m,2H),2.94-2.77(m,2H),2.48-2.32(m,3H),2.22(td,1H),1.66-1.37(m,4H),1.33-1.13(m,2H),1.09-0.99(m,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝510[M+H]+。實施例154N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到30mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.58-10.44(m,1H),7.90(s,1H),7.82-7.66(m,5H),7.63-7.42(m,5H),3.58(br.s.,4H),2.63-2.53(m,6H),1.43(br.s.,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝525[M+H]+。實施例155N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到35mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.47(br.s.,1H),10.59-10.47(m,1H),7.90(s,1H),7.83-7.65(m,6H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),2.84(d,2H),2.24(br.s.,2H),1.62-1.10(m,12H),0.87(d,3H)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.67-13.37(m,2H),10.58-10.30(m,1H),8.81(t,1H),7.93(s,1H),7.82-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.42-7.31(m,1H),3.19(q,2H),2.01-1.88(m,1H),0.91(d,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)m/z＝556[M+H]+。實施例156N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到41mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.34-10.17(m,1H),8.07-7.99(m,2H),7.87(s,1H),7.81-7.62(m,5H),7.39-7.33(m,2H),1.57-1.28(m,12H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)m/z＝507[M+H]+。實施例157N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加37mg(0.4mmol)2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)2-氨基丙烷-1,3-二醇，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到43mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.61-13.39(m,1H),10.52(s,1H),8.28(d,1H),8.03-7.85(m,1H),7.81-7.37(m,9H),4.90(t,1H),4.11-3.99(m,1H),3.70-3.51(m,5H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝458[M+H]+。實施例158N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到27mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56-10.49(m,1H),7.89(s,1H),7.81-7.67(m,5H),7.63-7.56(m,3H),7.55-7.42(m,3H),2.84(d,2H),2.24(t,2H),1.53(d,2H),1.41(s,6H),1.36-1.13(m,4H),0.87(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝537[M+H]+。實施例159N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到19mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.58-10.37(m,1H),7.92(s,1H),7.81-7.64(m,6H),7.60-7.55(m,1H),7.38-7.31(m,1H),3.34(d,2H),1.53(br.s.,4H),1.39(br.s.,2H),1.02(s,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)m/z＝541[M+H]+。實施例160N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.06mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌15h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到35mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.93(s,1H),7.72(s,4H),7.62-7.55(m,2H),7.55-7.44(m,2H),3.47(q,2H),2.48-2.23(m,7H),2.16(s,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝537[M+H]+。實施例161N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到41mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(s,1H),10.29(s,2H),8.66(br.s.,1H),8.09-8.00(m,3H),7.94(s,1H),7.85(br.s.,1H),7.81-7.64(m,3H),7.43-7.32(m,2H),3.47(q,2H),2.48-2.31(m,5H),2.17(s,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝494[M+H]+。實施例162N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.061mL(0.4mmol)1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到23mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.90(s,1H),7.76-7.64(m,4H),7.61-7.53(m,2H),7.52-7.41(m,2H),4.22(br.s.,1H),3.53(t,4H),2.46-2.29(m,6H),1.20(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝511[M+H]+。實施例163N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到52mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56-10.48(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.67(m,5H),7.63-7.55(m,2H),7.54-7.43(m,2H),3.46(q,2H),2.88(d,2H),2.00-1.89(m,2H),1.59(d,2H),1.41-1.26(m,1H),1.23-1.08(m,2H),0.94-0.85(m,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝510[M+H]+。實施例164N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物溶于DMSO。固體沉淀濾出，得到50mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.64-13.42(m,1H),10.29(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.10-8.01(m,3H),7.94(s,1H),7.89-7.65(m,4H),7.38(t,2H),3.47(d,2H),2.89(d,2H),1.93(d,2H),1.59(d,2H),1.43-1.03(m,3H),0.89(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝493[M+H]+。實施例165N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到34mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52-10.45(m,1H),7.91(s,1H),7.78-7.65(m,4H),7.57(ddd,2H),7.53-7.42(m,2H),3.34(d,2H),1.53(br.s.,4H),1.39(br.s.,2H),1.06-0.99(m,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)m/z＝523[M+H]+。實施例166N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加44mg(0.4mmol)2-氟乙胺鹽酸鹽和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌16h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到20mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.54-13.43(m,1H),10.52(s,1H),8.97(t,1H),7.96(s,1H),7.82-7.66(m,4H),7.63-7.55(m,2H),7.55-7.43(m,2H),4.70-4.62(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.71(q,1H),3.64(q,1H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝430[M+H]+。實施例167N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加58mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到33mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.65-13.31(m,1H),10.29(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.83-7.63(m,4H),7.44-7.29(m,2H),3.46(q,3H),2.89(d,1H),2.73(d,1H),1.91(br.s.,1H),1.85-1.73(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.52-1.33(m,1H),1.14-1.01(m,1H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝495[M+H]+。實施例168N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.051mL(0.4mmol)2-(吡咯烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌16h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到18mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.91(s,1H),7.77-7.66(m,4H),7.63-7.55(m,2H),7.54-7.42(m,2H),3.47(q,2H),2.63(t,2H),1.70(t,4H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝481[M+H]+。實施例169N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到77mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.81-7.65(m,4H),7.45-7.32(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.48-2.35(m,2H),2.27-2.16(m,1H),1.66-1.49(m,3H),1.49-1.37(m,1H),1.34-1.13(m,2H),1.04(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝493[M+H]+。實施例170N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到15mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.57-10.47(m,1H),7.93(s,1H),7.76-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.43(dt,1H),3.25(ddd,1H),2.83(br.s.,1H),2.63-2.53(m,2H),2.38(d,2H),1.52(br.s.,4H),1.45-1.34(m,2H),1.00-0.89(m,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+。實施例171N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到29mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52-10.46(m,1H),7.87(s,1H),7.80-7.64(m,5H),7.60-7.54(m,3H),7.53-7.42(m,3H),1.50(br.s.,5H),1.40(s,7H),1.40-1.29(m,6H)。實施例172N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加37mg(0.4mmol)2-氨基丙烷-1,3-二醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌16h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到61mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.48-3.70(m,4H),3.91-4.11(m,1H),4.68-4.95(m,2H),7.34(td,1H),7.56(dd,1H),7.62-7.83(m,5H),7.91(s,1H),8.26(d,1H),10.50(s,1H),13.34(br.s.,1H),13.46(s,1H),13.52(s,1H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝475[M+H]+。實施例173N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加44mg(0.4mmol)2-氟乙胺鹽酸鹽和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌16h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到53mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.49(s,1H),10.53(s,1H),8.98(t,1H),7.96(s,1H),7.83-7.66(m,5H),7.59(dd,1H),7.36(td,1H),4.71-4.62(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.71(q,1H),3.64(q,1H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝447[M+H]+。實施例174N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加44mg(0.4mmol)2-氟乙胺鹽酸鹽和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到77mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.49(s,1H),10.29(s,1H),8.98(t,1H),8.10-8.02(m,3H),7.96(s,1H),7.83-7.65(m,5H),7.42-7.33(m,2H),4.72-4.61(m,1H),4.60-4.49(m,1H),3.71(q,1H),3.64(q,1H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝414[M+H]+。實施例175N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到33mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.09-8.01(m,2H),7.89(s,1H),7.83-7.67(m,5H),7.41-7.33(m,2H),2.84(d,2H),2.54(d,2H),2.25(t,2H),1.53(d,2H),1.41(s,6H),1.37-1.11(m,3H),0.88(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝521[M+H]+。實施例176N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.051mL(0.4mmol)2-(吡咯烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到26mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.42-7.33(m,2H),3.47(q,2H),2.63(t,2H),1.75-1.64(m,4H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝465[M+H]+。實施例177N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.048mL(0.4mmol)1-氨基-4-甲基哌嗪和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到10mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.46(br.s.,1H),10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.77-7.66(m,5H),7.64-7.53(m,2H),7.42-7.28(m,2H),2.98-2.86(m,4H),2.45(br.s.,4H),2.20(s,3H)。實施例178N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加61mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到57mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.26(s,1H),8.09-7.98(m,2H),7.90(s,1H),7.80-7.64(m,4H),7.40-7.30(m,2H),4.51(d,1H),3.44(q,3H),2.81-2.71(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.71(dd,2H),1.45-1.32(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝495[M+H]+。實施例180N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.062mL(0.4mmol)2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到69mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.88(s,1H),7.81-7.68(m,5H),7.42-7.33(m,2H),3.58(br.s.,4H),2.60(s,2H),2.58-2.53(m,2H),1.43(s,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。實施例181N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.062mL(0.4mmol)3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到33mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.92(s,1H),7.82-7.65(m,4H),7.42-7.32(m,2H),3.39(q,2H),2.46-2.22(m,10H),2.16(s,3H),1.72(quin,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+。實施例182N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到35mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56-10.47(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.65(m,5H),7.63-7.55(m,3H),7.55-7.43(m,3H),3.43(dt,1H),3.25(ddd,1H),2.83(br.s.,1H),2.63-2.54(m,2H),2.44-2.28(m,2H),1.52(br.s.,4H),1.45-1.34(m,2H),0.95(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。實施例183N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到33mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29-10.23(m,1H),8.07-8.00(m,2H),7.90(s,1H),7.80-7.65(m,5H),7.40-7.31(m,3H),3.42(dt,1H),3.27-3.18(m,1H),2.82(d,1H),2.61-2.52(m,2H),2.37(d,2H),1.51(d,4H),1.44-1.35(m,2H),0.94(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝493[M+H]+。實施例184N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到42mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.54-10.47(m,1H),7.87(s,1H),7.75-7.64(m,5H),7.60-7.55(m,1H),7.37-7.30(m,1H),2.54-2.51(m,4H),1.50(br.s.,4H),1.44-1.30(m,8H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)m/z＝513[M+H]+。實施例185N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.078mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到16mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.90(s,1H),7.76-7.65(m,4H),7.60-7.55(m,1H),7.37-7.29(m,1H),3.42(dt,1H),3.28-3.23(m,1H),2.84(br.s.,1H),2.65-2.55(m,3H),2.47-2.23(m,6H),2.14(s,3H),0.98-0.93(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝543[M+H]+。實施例186N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.078mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到24mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.63(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.50(td,1H),7.47-7.42(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.38-2.25(m,3H),2.14(s,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝525[M+H]+。實施例187N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.085mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到53mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.95(s,1H),7.76-7.65(m,4H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.37(d,2H),2.70-2.65(m,1H),2.44-2.28(m,4H),2.20-2.12(m,3H),1.04(s,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝557[M+H]+。實施例188N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4，5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.085mL(0.4mmol)2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到57mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.56(s,1H),10.29(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),8.10-8.01(m,2H),7.99-7.88(m,2H),7.82-7.63(m,4H),7.43-7.31(m,2H),3.37(d,2H),2.46-2.28(m,4H),2.23-2.12(m,3H),1.04(s,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)m/z＝522[M+H]+。實施例189N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)4-(哌啶-1-基)丁烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到42mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.92(s,1H),7.74-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),2.32-2.21(m,5H),1.62-1.52(m,2H),1.47(dt,6H),1.36(d,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝524[M+H]+。實施例190N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到16mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.67(m,4H),7.62-7.55(m,2H),7.54-7.43(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.15(t,4H),2.57-2.53(m,2H),1.97(quin,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝467[M+H]+。實施例191N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到25mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.63-13.30(m,1H),10.57-9.97(m,1H),8.68(br.s.,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.49(m,5H),7.38-7.24(m,2H),6.52(d,1H),3.52-3.39(m,3H),2.88(d,2H),2.26(t,1H),1.65-1.36(m,4H),1.33-1.14(m,2H),1.04(d,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+。實施例192N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.068mL(0.4mmol)3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到19mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),8.16(s,1H),7.90(s,1H),7.78-7.62(m,4H),7.60-7.53(m,2H),7.53-7.41(m,2H),2.36(t,7H),2.16(s,3H),1.71(t,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)m/z＝525[M+H]+。實施例193N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.048mL(0.4mmol)4-甲基哌嗪-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到14mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.63(m,4H),7.43-7.32(m,2H),2.97-2.86(m,4H),2.45(br.s.,3H),2.20(s,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝466[M+H]+。實施例194N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到25mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.87(s,1H),7.74-7.64(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),2.60-2.52(m,6H),2.31(dd,4H),2.15-2.06(m,3H),1.40(s,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝557[M+H]+。實施例195N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到39mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.09-8.01(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.81-7.65(m,4H),7.43-7.33(m,2H),2.59(br.s.,6H),2.38-2.23(m,4H),2.13(s,3H),1.49-1.34(m,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)m/z＝522[M+H]+。實施例196N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)4-(哌啶-1-基)丁烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到81mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.92(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.41-7.34(m,2H),3.40-3.34(m,2H),2.32-2.22(m,6H),1.63-1.52(m,2H),1.48(dt,6H),1.36(d,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝541[M+H]+。實施例197N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加61mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到20mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),8.63(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.91(s,1H),7.76-7.63(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.36-7.28(m,1H),4.52(br.s.,1H),3.50-3.40(m,4H),2.83-2.72(m,2H),2.09(t,2H),1.71(d,2H),1.38(d,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)m/z＝512[M+H]+。實施例198N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到41mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.75-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.30-3.24(m,2H),3.15(t,4H),2.57-2.53(m,2H),1.97(quin,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝485[M+H]+。實施例199N5-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到19mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.74-7.65(m,2H),7.42-7.34(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.15(t,4H),2.58-2.53(m,2H),1.97(quin,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝451[M+H]+。實施例200N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.062mL(0.4mmol)3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到52mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.93(s,1H),7.78-7.66(m,4H),7.62-7.42(m,5H),3.62(br.s.,4H),3.46-3.37(m,2H),2.44-2.31(m,6H),1.74(quin,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝512[M+H]+。實施例201N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)4-(哌啶-1-基)丁烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到43mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.92(s,1H),7.72(br.s.,4H),7.62-7.55(m,2H),7.54-7.43(m,2H),3.39-3.27(m,2H),2.36-2.21(m,6H),1.63-1.52(m,2H),1.48(dt,6H),1.36(d,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝507[M+H]+。實施例202N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.085mL(0.4mmol)2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到69mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,2H),8.33(br.s.,1H),7.95(br.s.,2H),7.78-7.63(m,5H),7.62-7.55(m,3H),7.54-7.42(m,3H),3.37(d,3H),2.43-2.29(m,5H),2.16(s,5H),1.04(s,9H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝539[M+H]+。實施例203N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌3天。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到29mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.53-10.45(m,1H),7.88(s,1H),7.79-7.63(m,4H),7.61-7.41(m,5H),2.61-2.52(m,6H),2.31(dd,4H),2.11(s,3H),1.40(br.s.,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝539[M+H]+。實施例204N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.061mL(0.4mmol)3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到98mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.62(t,4H),3.41(q,2H),2.42-2.35(m,6H),1.73(quin,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝529[M+H]+。實施例205N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.078mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到61mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.26(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.90(s,1H),7.78-7.67(m,4H),7.39-7.32(m,2H),3.42(dt,1H),3.28-3.22(m,1H),2.83(d,1H),2.58(d,2H),2.46-2.25(m,7H),2.17-2.12(m,3H),0.98-0.94(m,3H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+。實施例206N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.078mL(0.4mmol)3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌3天。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到112mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.67(m,4H),7.38(t,2H),3.62(t,4H),3.42(q,2H),2.43-2.33(m,6H),1.74(quin,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝495[M+H]+。實施例207N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌72h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到27mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.89(s,1H),7.83-7.55(m,7H),7.36(td,1H),3.58(br.s.,4H),2.60(s,2H),1.52-1.35(m,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝544[M+H]+。實施例208N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(3-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到46mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85(d,4H),1.37-1.72(m,5H),1.91(s,1H),2.83(br.s.,2H),3.48(br.s.,2H),7.35(td,1H),7.58(dd,1H),7.64-7.87(m,5H),7.93(s,1H),8.56-8.75(m,1H),10.52(s,1H),13.46(br.s.,1H),13.60(br.s.,1H)。實施例209N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物啊室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到69mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(br.s.,1H),8.10-8.01(m,2H),8.00-7.63(m,5H),7.43-7.31(m,2H),3.36(d,4H),1.54(br.s.,4H),1.42(d,2H),1.04(s,6H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝507[M+H]+。實施例210N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中間體052)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(3-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到51mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.84(d,4H),1.41-1.73(m,5H),1.91(s,1H),2.82(d,2H),3.41-3.50(m,2H),7.43-7.53(m,2H),7.55-7.61(m,2H),7.64-7.76(m,4H),7.92(s,1H),8.65(br.s.,1H),10.51(s,1H),13.33-3.73(m,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。實施例211N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體018)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(3-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到72mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85(d,4H),1.39-1.70(m,5H),1.85-1.95(m,1H),2.78-2.88(m,2H),3.46(q,2H),7.34-7.40(m,2H),7.64-7.86(m,4H),7.93(s,1H),8.00-8.10(m,2H),8.61-8.69(m,1H),10.29(s,1H),13.46(br.s.,1H),13.61(br.s.,1H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝483[M+H]+。實施例212N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中間體005)的粗混合物，添加61mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，混合物在室溫攪拌19h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物通過制備型HPLC色譜純化，得到13mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.94(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.54(br.s.,1H),3.50-3.41(m,4H),2.82-2.73(m,2H),2.09(t,2H),1.72(d,2H),1.39(d,2H)。LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝530[M+H]+。實施例213N4-(4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}苯基)-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向于5mLDMF中的152mg(0.77mmol)2,5-二氯噻吩-3-甲酸添加293g(0.77mmol)HATU和403μLN,N-二異丙基乙胺。添加200mg(0.77mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)，混合物在室溫攪拌3天。沉淀濾出。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC色譜純化，得到177mg標(biāo)題化合物，為固體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.67(br.s.,1H),13.40(br.s.,1H),10.29(s,1H),8.81(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.69(s,4H),7.50(s,1H),2.86(d,3H)。LCMS(方法7)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝437.9[M+H]+。實施例214N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向于3.6mLTHF中的75.0mg(0.240mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)添加118mg(0.479mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中間體051)和100μL(0.719mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌90min，然后在下一步中直接使用。添加78.8mg(0.480mmol)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(中間體057)和100μL(0.720mmol)三乙胺，混合物在室溫攪拌過夜。不溶物質(zhì)濾出。濾液濃縮，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(21.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(br.s.,1H),13.25(br.s,1H),10.51(s,1H),8.73(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.83-7.64(m,4H),7.64-7.55(m,2H),7.55-7.39(m,2H),3.56-3.42(m,2H),2.63-2.56(m,6H),2.13-1.88(m,4H)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。實施例215N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟1：將2.93g(8.48mmol)N-(4-氨基苯基)-2-溴-4-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(中間體054)和2.58mL(14.8mmol)N,N-二異丙基乙胺的混合物添加至103mLTHF，攪拌5min。添加1.33g(4.24mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)，混合物攪拌過夜，得到N,N'-雙{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺。反應(yīng)混合物分為3份，在下一步中直接使用。步驟2：將463mg(2.82mmol)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(中間體057)和0.59mL(4.2mmol)三乙胺添加至于THF中的30mL(1.41mmol)的N,N'-雙{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺反應(yīng)混合物(實施例215步驟1)。混合物在室溫攪拌過夜，然后在減壓下濃縮。殘余物與乙醇攪拌，固體濾出。濾液濃縮，通過快速層析純化(50gSnap柱,己烷/乙酸乙酯梯度,50至100％乙酸乙酯，接著二氯甲烷/甲醇,0至10％甲醇)，得到標(biāo)題化合物(35.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.83-13.09(m,2H),10.55-10.39(m,1H),9.14-8.42(m,0.5H),7.97-7.87(m,1H),7.82-7.59(m,6.5H),7.48-7.30(m,1H),3.58-3.42(m,2H),2.65-2.54(m,6H),2.07-1.82(m,4H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)m/z＝593.2[M+H]+。實施例216N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將361mg,(2.82mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺(CASNo.27578-60-5)和0.59mL(4.2mmol)三乙胺添加至于THF中的30mL(1.41mmol)N,N'-雙{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺反應(yīng)混合物(實施例215,步驟1)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后在減壓下濃縮。殘余物與乙醇攪拌。固體通過過濾收集，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(12.1mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.85-13.0(m,2H),10.55-10.42(m,1H),8.64(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.80-7.58(m,6H),7.48-7.27(m,1H),3.54-3.37(m,2H),3.44-2.33(m,3H),1.58-1.44(m,4H),1.44-1.31(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)m/z＝557.2[M+H]+。實施例217N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將248mg(2.82mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(CASNo.108-00-9)和0.59mL(4.2mmol)三乙胺添加至于THF中的30mL(1.41mmol)N,N'-雙{4-[(2-溴-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺反應(yīng)混合物(實施例215,步驟1)?；旌衔镌谑覝財嚢?h，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化，分離的產(chǎn)物自乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(25.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.58(s,1H),13.46(br.s,1H),10.50(s,1H),8.71-8.53(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.56(m,6H),7.47-7.29(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.49-2.42(m,2H),2.21(s,6H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝517.0[M+H]+。實施例218N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺將245mg,(1.49mmol)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(中間體057)添加至于1.0mL甲醇中的150mg(83％純度,0.298mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)?；旌衔镌谑覝財嚢?8h。固體濾出，濾液濃縮。殘余物通過快速層析純化(25gSnap柱,己烷/乙酸乙酯梯度，接著乙酸乙酯/甲醇9：1)，得到標(biāo)題化合物(64.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.25(s,1H),10.56(s,1H),9.09(t,1H),8.80(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.72-7.64(m,3H),7.60(dd,1H),7.40-7.29(m,1H),3.55-3.42(m,2H),2.65-2.55(m,6H),2.05-1.84(m,4H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)m/z＝550.3[M+H]+。實施例219N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺將106mg(1.19mmol)2-甲基丙烷-1,2-二胺(CASNo.811-93-8)添加至于0.8mL甲醇中的150mg(83％純度,0.298mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)，混合物在室溫攪拌18h。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(79.1mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.57-12.69(m,1H),10.55(s,1H),8.79(s,2H),7.84-7.53(m,6H),7.43-7.23(m,1H),3.25(s,2H),1.06(s,6H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝474.2[M+H]+。實施例220N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺(實施例219)的合成，自180mg(83％純度,0.358mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)和157mg(1.07mmol)2-(3-氟哌啶-1-基)乙胺(中間體058)制備，得到標(biāo)題化合物(87.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.24(s,1H),10.54(s,1H),9.01(t,1H),8.78(s,1H),7.84-7.62(m,5H),7.60-7.53(m,1H),7.39-7.26(m,1H),4.80-4.56(m,1H),3.51-3.44(m,2H),1.94-1.58(m,4H)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝532.3[M+H]+。實施例221N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺(實施例219)的合成，自140mg(83％純度,0.278mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)和110mg(0.834mmol)2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺(中間體061)制備，得到標(biāo)題化合物(51.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.26(s,1H),10.56(s,1H),9.16-9.02(m,1H),8.80(s,1H),7.84-7.64(m,5H),7.64-7.52(m,1H),7.49-7.21(m,1H),5.35-5.20(m,1H),3.56-3.43(m,2H),3.00-2.78(m,2H),2.74-2.64(m,3H),2.42-2.36(m,1H),2.25-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝518.2[M+H]+。實施例222N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺(實施例219)的合成，自140mg(83％純度,0.278mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)和110mg(0.834mmol)2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺(中間體062)制備，得到標(biāo)題化合物(51.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.26(s,1H),10.56(s,1H),9.15-9.02(m,1H),8.80(s,1H),7.84-7.64(m,5H),7.64-7.52(m,1H),7.49-7.21(m,1H),5.35-5.07(m,1H),3.56-3.43(m,2H),3.00-2.78(m,2H),2.74-2.64(m,3H),2.42-2.36(m,1H),2.25-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝518.2[M+H]+。實施例223N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟1：將221mg(0.800mmol,2.0當(dāng)量)2-氯-4-氟-N-[4-(甲基氨基)苯基]苯甲酰胺(中間體004)和167μL(1.2mmol,3.0當(dāng)量)三乙胺添加至125mg(0.400mmol,1當(dāng)量)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于6.0mLTHF中的懸浮液中，混合物攪拌過夜，得到N,N'-雙{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺。反應(yīng)混合物在下一步中直接使用。步驟2：將71.3mg(0.800mmol,1.0當(dāng)量)1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(CASNo.2854-16-2)和167μl(1.2mmol,3.0當(dāng)量)三乙胺添加至步驟1的反應(yīng)混合物，混合物在室溫攪拌過夜?；旌衔餄饪s，殘余物通過制備型HPLC純化，接著自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(8.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.84-12.84(m,2H),10.51(s,1H),8.56-8.08(m,1H),7.91(s,1H),7.77-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.85-4.54(m,1H),1.15(s,6H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝474.2[M+H]+。實施例224N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用132mg(0.800mmol)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(中間體057)，和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(185mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.55(br.s.,1H),13.36(br.s.,1H),10.51(s,1H),8.73(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.80-7.62(m,5H),7.62-7.53(m,1H),7.45-7.24(m,1H),3.55-3.38(m,2H),2.63-2.53(m,6H),2.06-1.82(m,4H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝549.3[M+H]+。實施例225N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用78.8mg(0.480mmol)2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺(中間體063)，和制備型HPLC制備，接著自乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(52mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.57(br.s.,1H),13.43(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.71(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.80-7.64(m,5H),7.63-7.47(m,1H),7.42-7.28(m,1H),3.56-3.40(m,2H),2.82-2.55(m,4H),1.94-1.78(m,2H),1.75-1.57(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝549.3[M+H]+。實施例226N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用70.2mg(0.480mmol)2-(3-氟哌啶-1-基)乙胺(中間體060)和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(43.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60-13.00(m,2H),10.49(s,1H),8.89-9.00-8.40(m,1H),7.91(s,1H),7.76-7.63(m,5H),7.61-7.51(m,1H),7.40-7.27(m,1H),4.80-4.53(m,1H),3.52-3.38(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.54-2.52(m,2H),2.41-2.29(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.77-1.63(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。實施例227N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用62.5mg(0.480mmol)2-(嗎啉-4-基)乙胺(CASNo.2038-03-1)和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(31.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.56(br.s.,1H),13.36(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.68(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.79-7.61(m,5H),7.61-7.51(m,1H),7.40-7.26(m,1H),3.64-3.53(m,4H),3.53-3.40(m,2H),2.46-2.39(m,4H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝515.2[M+H]+。實施例228N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用171mg(1.50mmol)2-(吡咯烷-1-基)乙胺(CASNo.7154-73-6)制備。對于后處理，固體濾出，使用THF洗滌。濾液濃縮，殘余物通過快速層析純化(硅膠,二氯甲烷/2-丙醇9：1+1％氨7N的甲醇溶液)，接著自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(72.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.25(m,2H),10.52(s,1H),9.16-8.38(m,1H),7.91(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.46(q,2H),2.62(t,2H),1.76-1.61(m,4H)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝499.2[M+H]+。實施例229N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用260mg(1.80mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇(CASNo.847499-95-0)和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(172mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-12.90(m,2H),10.52(s,1H),9.27-8.26(m,1H),7.93(s,1H),7.80-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.60(d,1H),3.55-3.39(m,3H),2.94-2.80(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.69-1.54(m,1H),1.50-1.33(m,1H),1.16-0.99(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。實施例230N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用70.2mg(0.480mmol)2-(4-氟哌啶-1-基)乙胺(中間體070)和制備型HPLC制備，接著在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(8.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(s,1H),13.45(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.76-8.61(m,1H),7.94(s,1H),7.77-7.64(m,5H),7.64-7.56(m,1H),7.41-7.30(m,1H),4.74-4.62(m,1H),3.54-3.40(m,2H),2.94-2.75(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.46-2.21(m,2H),1.95-1.77(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.60-1.38(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。實施例231N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用80.9mg(0.60mmol)2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺(中間體062)和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(10.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.56(br.s.,1H),13.33(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.71(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.78-7.62(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),5.30-5.07(m,1H),3.56-3.37(m,2H),2.95-2.77(m,2H),2.73-2.61(m,3H),2.43-2.33(m,1H),2.23-1.99(m,1H),1.96-1.72(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝517.3[M+H]+。實施例232N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用80.9mg(0.60mmol)2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺(中間體061)和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(10.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.74-13.10(m,2H),10.52(s,1H),8.73(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.78-7.64(m,5H),7.64-7.55(m,1H),7.42-7.30(m,1H),5.35-5.02(m,1H),3.50-3.45(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.73-2.66(m,3H),2.42-2.34(m,1H),2.22-2.03(m,1H),1.97-1.78(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝517.3[M+H]+。實施例233N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用70.5mg(0.60mmol)1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(CASNo.130290-79-8)與N,N-二異丙基乙胺作為堿，和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(4.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.57(br.s.,1H),13.38(br.s.,1H),10.50(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.78-7.62(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),3.88-3.77(m,2H),3.27-3.21(m,3H),2.56-2.53(m,1H),1.96-1.71(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.31-1.15(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝500.2[M+H]+。實施例234N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用62.6mg(0.60mmol)四氫-2H-吡喃-4-胺(CASNo.38041-19-9)和作為堿的N,N-二異丙基乙胺，和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(12.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.58(br.s.,1H),13.44(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.72(d,1H),7.94(s,1H),7.77(br.s.,1H),7.74-7.64(m,4H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.20-3.96(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.50-3.37(m,2H),1.83-1.66(m,3H),0.97(br.s.,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝486.2[M+H]+。實施例235N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用62.6mg(0.60mmol)1-(四氫呋喃-3-基)甲胺(CASNo.165253-31-6)和作為堿的N,N-二異丙基乙胺，和制備型HPLC制備，接著自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(12.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.88-13.21(m,2H),10.52(s,1H),9.29-8.73(m,1H),7.93(s,1H),7.78-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.82-3.67(m,2H),3.67-3.59(m,1H),3.54-3.44(m,1H),3.38-3.35(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.05-1.89(m,1H),1.70-1.58(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝486.2[M+H]+。實施例236N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用53.9mg(0.60mmol)四氫呋喃-3-胺(CASNo.88675-24-5)和作為堿的N,N-二異丙基乙胺，和制備型HPLC制備，接著自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(8.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.43(br.s.,2H),10.50(s,1H),8.75(br.s.,1H),8.00-7.87(m,1H),7.83-7.62(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),4.65-4.37(m,1H),3.95-3.80(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.68-3.53(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.10-1.96(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝472.2[M+H]+。實施例237N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用61.9mg(0.600mmol)1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(CASNo.4795-29-3)和作為堿的N,N-二異丙基乙胺，和制備型HPLC制備，接著自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(26.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.12(m,2H),10.52(s,1H),8.97-8.43(m,1H),7.92(s,1H),7.77-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.36(td,1H),4.14-3.97(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.45-3.40(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.89-1.72(m,2H),1.68-1.53(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝486.2[M+H]+。實施例238N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用206mg(1.44mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(CASNo.934-98-5)和作為堿的N,N-二異丙基乙胺制備。對于后處理，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物自甲醇重結(jié)晶，接著制備型HPLC，得到標(biāo)題化合物(112mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.76-13.27(m,2H),10.51(s,1H),8.78-8.45(m,1H),7.92(s,1H),7.81-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.46(q,2H),2.46-2.22(m,6H),2.15(s,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝528.3[M+H]+。實施例239N5-{4-[(2-羥基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將214mg(0.562mmol,1.4當(dāng)量)HATU添加至104mg(0.401mmol,1.0當(dāng)量)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),72.0mg(0.521mmol,1.3當(dāng)量)2-羥基苯甲酸和279μL(1.61mmol,4.0當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺于2.3mLDMF中的混合物，混合物在室溫攪拌過夜。添加水，沉淀通過過濾收集，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(21.8mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.907(0.49),2.073(2.73),2.085(1.14),2.318(0.61),2.323(1.38),2.327(1.90),2.331(1.38),2.337(0.64),2.523(5.22),2.540(0.74),2.659(0.64),2.665(1.41),2.669(1.90),2.674(1.35),2.678(0.64),2.867(8.08),2.879(8.75),6.932(1.44),6.951(2.95),6.958(3.65),6.970(1.93),6.978(3.75),7.410(1.60),7.414(1.66),7.428(1.97),7.431(2.67),7.435(1.90),7.448(1.38),7.453(1.44),7.693(0.92),7.716(16.00),7.741(0.74),7.927(11.45),7.966(2.27),7.970(2.40),7.985(2.24),7.990(2.03),8.832(1.29),8.844(1.29),10.509(0.55),11.908(0.49),13.433(1.63),13.711(3.59)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)m/z＝380.2[M+H]+。實施例240N5-{4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將0.34mL(0.58mmol,1.5當(dāng)量,50％DMF溶液)1-丙烷膦酸酐(T3P)添加至100mg(0.386mmol,1.0當(dāng)量)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),109mg(0.501mmol,1.3當(dāng)量)2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酸(CASNo.60032-95-3)和0.35mL(1.9mmol,5.0當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺于2.5mLDMF中的混合物，混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(45.5mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.67(br.s.,1H),13.31-12.08(m,1H),10.36(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.83-7.60(m,4H),7.18(s,1H),7.12(s,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝458.2[M+H]+。實施例241N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將0.33mL(0.56mmol,1.4當(dāng)量,50％DMF溶液)1-丙烷膦酸酐(T3P)添加至104mg(0.401mmol,1.0當(dāng)量)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),89.8mg(0.521mmol,1.3當(dāng)量)2-(二氟甲基)苯甲酸(CASNo.799814-32-7)和0.28mL(1.6mmol,4.0當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺于3.0mLDMF中的混合物，混合物在室溫攪拌過夜。添加水和二氯甲烷/2-丙醇的4：1混合物。沉淀通過過濾收集，自水/甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(58.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.00-13.00(m,2H),10.58(s,1H),9.21-8.56(m,1H),7.93(s,1H),7.83-7.62(m,8H),7.34(t,1H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝414.2[M+H]+。實施例242N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將537mg(2.55mmol)2-氯-4,5-二氟苯甲酰氯(CASNo.121872-95-5)添加至600mg(2.31mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)于15mL吡啶中的溶液中，混合物在室溫攪拌12h。添加水，沉淀通過過濾收集，用水和甲醇洗滌。粗產(chǎn)物自水/甲醇重結(jié)晶數(shù)次，得到標(biāo)題化合物(676mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.96-12.88(m,2H),10.57(s,1H),9.52-8.42(m,1H),7.94-7.83(m,3H),7.75-7.66(m,4H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝434.2[M+H]+。實施例243N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將89.8mg(0.550mmol)2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(CASNo.162046-61-9)添加至104mg(0.400mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003)于2.6mL吡啶中的溶液中，混合物在室溫攪拌過夜。添加水，沉淀通過過濾收集，用水和甲醇洗滌，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(111mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.86-13.51(m,1H),13.51-13.19(m,1H),10.47(s,1H),9.20-8.44(m,1H),7.90(s,1H),7.73-7.67(m,5H),7.64(td,1H),7.56-7.45(m,2H),2.86(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝448.2[M+H]+。實施例244N5-{4-[(2-氯-4-甲基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用88.9mg(0.521mmol)2-氯-4-甲基苯甲酸(CASNo.7697-25-8)制備。對于后處理，添加水，沉淀通過過濾收集，使用甲醇洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(61.0mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.53(m,1H),13.40(br.s.,1H),10.40(s,1H),8.99-8.64(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.73-7.65(m,4H),7.46(d,1H),7.39(s,1H),7.25(d,1H),2.86(d,3H),2.36(s,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝412.2[M+H]+。實施例245N5-{4-[(4-氟-2-羥基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將292mg(0.562mmol,1.4當(dāng)量)PyBOP添加至104mg(0.401mmol,1.0當(dāng)量)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),81.4mg(0.521mmol,1.3當(dāng)量)4-氟-2-羥基苯甲酸和279μL(1.61mmol,4.0當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺于3.0mLDMF中的混合物，混合物在室溫攪拌過夜。添加水，混合物用二氯甲烷和2-丙醇的4：1混合物萃取，有機相干燥，濃縮。殘余物與來自于類似反應(yīng)條件的第二批合并，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(53.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.71(s,1H),13.43(s,1H),12.69-12.23(m,1H),10.39(s,1H),8.88-8.79(m,1H),8.05(dd,1H),7.93(s,1H),7.86-7.61(m,4H),6.87-6.72(m,2H),2.91-2.83(m,3H)。LC-MS(方法11)：Rt＝1.12min；MS(ESIneg)m/z＝396.1[M-H]-。實施例246N5-{4-[(2-氯-4-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用97.3mg(0.521mmol)2-氯-4-甲氧基苯甲酸(CASNo.21971-21-1)制備。對于后處理，添加水，沉淀通過過濾收集，使用甲醇洗滌，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(11.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.85-13.50(m,1H),13.50-13.20(m,1H),10.38(s,1H),9.06-8.65(m,1H),7.92(s,1H),7.78-7.62(m,4H),7.54(d,1H),7.14(d,1H),7.02(dd,1H),3.84(s,3H),2.88(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝428.0[M+H]+。實施例247N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用79.0mg(0.501mmol)3-氯吡啶-2-甲酸(CASNo.57266-69-0)制備。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.100(7.28),1.131(1.16),1.751(0.61),2.076(1.39),2.110(0.50),2.472(0.53),2.535(1.54),2.862(11.59),2.874(12.68),7.585(4.53),7.597(4.41),7.606(4.70),7.617(5.06),7.693(3.98),7.715(7.71),7.756(8.53),7.778(4.31),7.798(0.74),7.800(0.69),7.821(0.41),7.927(16.00),7.939(0.52),8.092(4.92),8.096(5.67),8.113(5.09),8.117(4.73),8.614(4.91),8.618(5.49),8.626(5.37),8.630(5.26),8.827(0.84),8.840(2.04),8.853(2.05),8.865(0.86),10.675(9.30),13.444(2.55),13.707(5.26)。LC-MS(方法14)Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝399.15[M+H]+。實施例248N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用70.2mg(0.376mmol)2-氯-5-甲氧基苯甲酸(CASNo.6280-89-3)制備。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.96-12.98(m,2H),10.49(s,1H),9.03-8.57(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.62(m,4H),7.45(d,1H),7.17-7.14(m,1H),7.10-7.04(m,1H),3.81(s,3H),2.87(d,3H)。LC-MS(方法14)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝428.2[M+H]+。實施例249N4-甲基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用75.3mg(0.376mmol)2-(甲磺?；?苯甲酸(CASNo.33963-55-2)制備。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.68(s,1H),13.44(br.s.,1H),10.66(br.s.,1H),8.85(d,1H),8.12-7.42(m,9H),3.39(s,3H),2.94-2.80(m,3H)。LC-MS(方法13)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝442.2[M+H]+。實施例250N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用75.4mg(0.376mmol)2-氯-4-乙氧基苯甲酸(CASNo.334018-28-9)制備。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(29.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.106(8.32),1.137(0.72),1.323(7.47),1.340(16.00),1.358(7.94),2.083(4.04),2.322(0.50),2.326(0.69),2.332(0.53),2.477(0.77),2.523(3.88),2.539(0.69),2.543(0.60),2.547(0.47),2.664(0.52),2.669(0.72),2.673(0.56),2.860(8.37),2.872(9.46),3.309(0.60),3.384(0.84),4.085(2.21),4.102(7.24),4.120(7.11),4.137(2.27),6.984(2.59),6.989(2.85),7.005(2.66),7.011(3.17),7.106(5.88),7.112(5.52),7.508(5.59),7.530(5.01),7.660(2.24),7.683(5.51),7.712(5.78),7.735(2.61),7.770(0.52),7.775(0.47),7.925(14.00),8.837(1.42),8.850(1.48),10.381(6.26),13.428(1.50),13.669(3.64)。LC-MS(方法13)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)m/z＝442.2[M+H]+。實施例251N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用77.5mg(0.376mmol)4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸(CASNo.1214347-60-0)制備。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(13.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(1.03),1.221(0.65),1.230(0.65),2.074(8.43),2.084(2.86),2.318(0.49),2.323(1.14),2.327(1.57),2.332(1.14),2.337(0.54),2.523(4.81),2.540(0.65),2.660(0.49),2.665(1.14),2.669(1.57),2.674(1.14),2.679(0.54),2.859(15.57),2.871(16.00),2.879(3.24),2.891(2.11),3.301(0.59),3.377(1.30),3.383(0.81),3.390(0.54),7.144(2.76),7.150(2.97),7.166(2.86),7.172(3.14),7.232(4.65),7.281(3.19),7.287(3.03),7.308(3.03),7.314(2.92),7.415(9.51),7.598(4.43),7.676(3.62),7.682(1.95),7.693(3.08),7.699(13.24),7.714(11.89),7.721(2.81),7.731(1.84),7.738(6.32),7.758(6.05),7.779(3.35),7.787(1.35),7.810(0.81),7.927(14.76),8.829(0.65),8.831(0.76),8.843(2.27),8.855(2.27),8.867(0.81),10.381(0.97),10.423(7.46),13.438(3.57),13.698(7.78)。LC-MS(方法14)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝448.2[M+H]+。實施例252N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用70.2mg(0.376mmol)2-氯-3-甲氧基苯甲酸(CASNo.33234-36-5)制備。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(37.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.106(12.48),1.137(0.44),2.523(1.02),2.539(1.04),2.861(5.41),2.873(6.05),2.891(0.85),3.904(16.00),7.116(1.91),7.120(2.08),7.135(2.31),7.138(2.34),7.244(1.55),7.248(1.77),7.265(2.10),7.269(2.23),7.393(2.07),7.413(2.62),7.433(1.42),7.668(1.55),7.674(0.99),7.691(4.83),7.713(4.85),7.729(1.07),7.736(1.71),7.927(6.82),8.839(0.97),8.851(1.02),8.864(0.43),10.487(3.80),13.435(1.44),13.679(2.76)。LC-MS(方法14)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝428.2[M+H]+。實施例253N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用84.3mg(0.376mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(CASNo.1073477-22-1)制備。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(6.0mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.89-12.81(m,2H),10.51(s,1H),9.40-8.53(m,1H),7.90(s,1H),7.83(t,1H),7.71(s,4H),7.60-7.55(m,1H),7.40-7.36(m,1H),2.87(d,3H)。LC-MS(方法10)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝466.2[M+H]+。實施例254N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例241)的合成，利用79.0mg(0.501mmol)4-氯吡啶-3-甲酸(CASNo.10177-29-4)制備。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(6.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.96-12.72(m,2H),10.70(s,1H),9.19-8.81(m,1H),8.78(s,1H),8.65(d,1H),7.88(s,1H),7.78-7.61(m,5H),2.87(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)m/z＝399.2[M+H]+。實施例255N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將152mg(0.400mmol)HATU添加至103mg(0.400mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體003),99.1mg(0.400mmol)2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲酸(中間體080)和0.21mL(1.2mmol)N,N-二異丙基乙胺于5.2mLDMF中的混合物，混合物在室溫攪拌3h。添加水，混合物使用二氯甲烷/2-丙醇的混合物(4：1)萃取三次。合并的有機相通過有機硅過濾器過濾，濃縮。殘余物通過快速層析純化(25gSnapCartdridge,乙酸乙酯/甲醇9：1)，得到標(biāo)題化合物(97.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.70(s,1H),13.43(s,1H),10.68(s,1H),8.88-8.80(m,1H),8.00(d,1H),7.88-7.97(m,2H),7.78-7.88(m,1H),7.63-7.77(m,4H),4.53(s,1H),3.25(q,2H),2.83-2.92(m,3H),1.11(t,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)m/z＝489.2[M+H]+。實施例256N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟1：5-[(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯將304mg(0.800mmol)HATU添加至208mg(0.800mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中間體015),198mg(0.800mmol)2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲酸(中間體080)和0.41mL(2.4mmol)N,N-二異丙基乙胺于10mLDMF中的混合物，混合物在室溫攪拌3h。添加水，混合物使用二氯甲烷/2-丙醇的混合物(4：1)萃取三次。合并的有機相通過有機硅過濾器過濾，濃縮。殘余物通過快速層析純化(25gSnap柱,乙酸乙酯/甲醇9：1)，得到135mg的5-[(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，其在下一步中直接使用。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.91-13.07(m,1H),11.89(br.s.,1H),10.68(br.s.,1H),8.00(d,1H),7.97-7.90(m,3H),7.83(d,1H),7.78-7.67(m,4H),4.51(s,1H),3.92(br.s.,3H),3.24(q,2H),1.11(t,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos)m/z＝490.2[M+H]+。步驟2：將130mg(0.265mmol)5-[(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)氨基甲?；鵠-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯和170mg(1.33mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺(CASNo.27578-60-5)于4.0mL乙醇中的混合物在微波反應(yīng)器中在150℃加熱3h。冷卻時，混合物濃縮，殘余物通過快速層析(25gSnap柱,二氯甲烷/甲醇梯度)，接著制備型HPLC純化，得到N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亞氨代磺酰基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(54.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.62(br.s.,1H),13.52-13.16(m,1H),10.68(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.00(d,1H),7.97-7.89(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.72(br.s.,4H),4.53(s,1H),3.55-3.41(m,2H),3.25(q,2H),2.46-2.35(m,4H),1.58-1.44(m,4H),1.44-1.34(m,2H),1.11(t,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝586.3[M+H]+。實施例257N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將0.22mL(0.38mmol,50％的DMF溶液)1-丙烷膦酸酐(T3P)添加至75.0mg(0.274mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中間體056),71.4mg(0.357mmol)2-(甲磺?；?苯甲酸(CASNo.33963-55-2)和0.19mL(1.1mmol)N,N-二異丙基乙胺于2.1mLDMF中的混合物，混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.93-12.23(m,2H),10.66(s,1H),9.00-8.41(m,1H),8.02(dd,1H),7.93(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.79-7.64(m,6H),3.39(s,3H),1.16(t,3H)。LC-MS(方法13)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝456.2[M+H]+。實施例258N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲?；鵠氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例257)的合成，利用73.5mg(0.357mmol)4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸(CASNo.1214347-60-0)制備，得到標(biāo)題化合物(27.5mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.141(4.78),1.159(9.84),1.177(4.79),1.230(0.79),1.864(0.53),2.318(0.47),2.322(0.88),2.327(1.18),2.331(0.91),2.337(0.47),2.523(3.97),2.659(0.46),2.664(0.84),2.669(1.16),2.673(0.88),2.678(0.44),3.367(3.48),3.383(2.39),3.400(0.77),5.760(1.72),7.144(1.48),7.150(1.55),7.165(1.46),7.171(1.65),7.233(1.69),7.280(1.60),7.286(1.55),7.308(1.55),7.314(1.46),7.416(3.34),7.599(1.63),7.685(0.72),7.709(16.00),7.738(1.77),7.759(2.65),7.780(1.37),7.896(5.08),10.417(3.93)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝462.2[M+H]+。實施例259N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例257)的合成，利用71.6mg(0.357mmol)2-氯-4-乙氧基苯甲酸(CASNo.334018-28-9)制備，得到標(biāo)題化合物(11.5mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.142(7.30),1.160(16.00),1.178(7.55),1.232(0.43),1.324(6.44),1.342(14.14),1.359(6.80),1.881(0.82),2.085(0.86),2.318(0.72),2.323(1.57),2.327(2.08),2.332(1.57),2.337(0.68),2.523(10.77),2.540(4.12),2.660(0.68),2.665(1.43),2.669(1.97),2.673(1.40),2.679(0.64),3.351(5.73),3.366(4.87),3.368(4.94),3.384(3.51),3.402(1.22),4.087(1.93),4.105(6.16),4.123(6.05),4.140(1.97),6.984(2.00),6.990(2.26),7.005(2.18),7.012(2.54),7.105(4.87),7.111(4.65),7.508(3.62),7.530(3.36),7.670(1.65),7.693(6.16),7.706(8.77),7.729(2.26),7.905(6.48),10.369(4.94)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)m/z＝2456.2[M+H]+。實施例260N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例257)的合成，利用66.6mg(0.357mmol)2-氯-3-甲氧基苯甲酸(CASNo.33234-36-5)制備，得到標(biāo)題化合物(26.5mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(6.88),1.142(4.66),1.160(10.30),1.178(4.69),1.879(0.64),2.323(0.72),2.327(1.01),2.332(0.74),2.523(5.00),2.539(2.57),2.665(0.74),2.669(1.01),2.673(0.74),3.351(2.52),3.366(2.48),3.370(2.48),3.385(1.98),3.403(0.60),3.905(16.00),7.115(1.99),7.119(2.06),7.134(2.37),7.138(2.04),7.246(1.57),7.250(1.68),7.268(2.30),7.271(1.94),7.394(2.39),7.414(2.52),7.434(1.59),7.674(0.78),7.698(5.87),7.704(8.47),7.720(0.69),7.728(0.95),7.904(6.41),10.472(3.86)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝442.2[M+H]+。實施例261N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例257)的合成，利用74.9mg(0.476mmol)3-氯吡啶-2-甲酸(CASNo.57266-69-0)制備，得到標(biāo)題化合物(33.2mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.142(7.67),1.160(16.00),1.178(7.60),1.230(1.22),1.852(1.06),2.318(0.89),2.322(1.69),2.327(2.25),2.331(1.75),2.337(0.89),2.659(0.83),2.664(1.59),2.669(2.18),2.673(1.69),2.678(0.79),3.369(5.65),3.385(3.93),3.402(1.29),7.592(3.37),7.604(3.34),7.613(3.50),7.624(3.74),7.702(3.27),7.724(8.99),7.745(11.40),7.762(2.05),7.769(3.74),7.890(7.11),8.099(3.57),8.103(4.20),8.120(3.64),8.124(3.54),8.620(3.93),8.623(4.23),8.631(3.97),8.635(3.70),10.669(6.71)。LC-MS(方法10)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝413.1[M+H]+。實施例262N4-乙基-N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例257)的合成，利用80.0mg(0.357mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(CASNo.1073477-22-1)制備，得到標(biāo)題化合物(31.2mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.141(3.10),1.159(6.63),1.177(3.12),1.229(0.45),2.322(0.54),2.327(0.73),2.331(0.57),2.523(2.10),2.664(0.53),2.669(0.72),2.673(0.55),3.332(16.00),3.350(2.20),3.367(1.94),3.383(1.40),3.401(0.42),7.372(0.73),7.376(0.86),7.397(0.93),7.400(0.86),7.573(0.86),7.575(0.88),7.579(0.83),7.598(0.82),7.602(0.86),7.605(0.79),7.713(11.16),7.807(1.05),7.828(1.71),7.849(0.91),7.904(3.55),10.530(2.58)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝480.2[M+H]+。實施例263N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例257)的合成，利用74.9mg(0.474mmol)4-氯吡啶-3-甲酸(CASNo.10177-29-4)制備。對于后處理，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，接著自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(27.5mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.134(0.70),1.143(4.83),1.152(1.15),1.160(10.78),1.179(4.83),1.876(0.86),2.317(0.58),2.322(1.31),2.326(1.79),2.331(1.38),2.336(0.64),2.523(5.25),2.660(0.61),2.664(1.38),2.669(1.86),2.674(1.31),2.678(0.58),3.352(2.69),3.369(2.62),3.385(1.98),3.403(0.58),7.696(3.87),7.710(4.45),7.721(16.00),7.906(4.74),8.641(4.80),8.655(4.90),8.782(6.59),10.703(3.65)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝413.2[M+H]+。實施例264N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺?；?苯甲?；鵠氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例257)的合成，利用66.6mg(0.357mmol)2-氯-5-甲氧基苯甲酸(CASNo.6280-89-3)制備，得到標(biāo)題化合物(33.2mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.97-12.99(m,2H),10.49(s,1H),9.51-8.31(m,1H),7.91(s,1H),7.76-7.63(m,4H),7.45(d,1H),7.16(d,1H),7.07(dd,1H),3.81(s,3H),3.41-3.36(m,2H),1.16(t,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝442.2[M+H]+。實施例265N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向93.9mg(0.300mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于4.5mLTHF中的懸浮液中添加159mg(0.600mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和157μL(0.900mmol)N,N-二異丙基乙胺，混合物在室溫攪拌6h。添加86.5mg(0.600mmol)2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙胺和157μL(0.900mmol)N,N-二異丙基乙胺于3.5mLTHF中的溶液?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜?；旌衔镞^濾。濾液通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(45.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.79-13.46(m,1H),13.50-13.14(m,1H),10.49(s,1H),8.82-8.45(m,1H),7.91(s,1H),7.80-7.64(m,5H),7.64-7.52(m,1H),7.43-7.16(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.54-3.38(m,2H),3.16(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.63-2.56(m,3H),2.02-1.91(m,1H),1.70-1.57(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。實施例266N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽向93.9mg(0.300mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于4.5mLTHF中的懸浮液中添加159mg(0.600mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和157μL(0.900mmol)N,N-二異丙基乙胺，混合物在室溫攪拌6h。添加85.3mg(0.600mmol)2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙胺(中間體058)和157μL(0.900mmol)N,N-二異丙基乙胺于3.5mLTHF中的溶液，混合物在室溫攪拌過夜?；旌衔餄饪s，殘余物通過制備型HPLC純化。合并的產(chǎn)物級分使用甲醇攪拌。沉淀通過過濾收集，通過制備型HPLC再純化，得到標(biāo)題化合物(43.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.90-12.88(m,2H),10.52(s,1H),8.75-8.64(m,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),7.88-7.61(m,5H),7.59(dd,1H),7.39-7.31(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.30-2.21(m,1H),1.68-1.14(m,7H),1.05(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。實施例267N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用85.3mg(0.600mmol)2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙胺(中間體059)制備。對于后處理，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(127mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.00-13.00(m,2H),10.51(s,1H),9.14-8.20(m,1H),7.91(s,1H),7.81-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.52-3.36(m,2H),2.90-2.78(m,2H),2.47-2.34(m,2H),2.25-2.16(m,1H),1.66-1.11(m,6H),1.04(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。實施例268N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用346mg(2.40mmol)1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-胺(CASNo.50998-05-5)制備。對于后處理，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過快速層析純化(50gSnap柱,己烷/乙酸乙酯梯度50％至100％乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/甲醇9：1)，得到標(biāo)題化合物(559mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14-00-13.20(m,2H),10.52(s,1H),8.96-8.16(m,1H),7.92(s,1H),7.82-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.36-4.08(m,1H),3.60-3.46(m,4H),2.46-2.30(m,4H),1.20(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。532mg(1.01mmol)的N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例268)通過手性HPLC分離為對映異構(gòu)體，得到134mg對映異構(gòu)體1(實施例269,)和120mg對映異構(gòu)體2(實施例270)制備型手性HPLC方法：設(shè)備：Sepiatec：PrepSFC100；柱：ChiralpakIC5μm250x30mm；洗脫液：二氧化碳/2-丙醇72：28；流速：100mL/min；壓力(出口)：150bar；溫度：40℃；樣品制備：溶于DMSO/丙酮2：1的4.2mL混合物中的532mg；注射：42x0.1mL；檢測：UV254nm；分析手性HPLC方法：設(shè)備：Agilent：1260AS,MWD,AuroraSFC-Modul；柱：ChiralpakIC5μm100x4.6mm；洗脫液：二氧化碳/乙醇72：28；流速：4.0mL/min；壓力(出口)：100bar；溫度：37.5℃；注射：10μL；檢測：DAD254nm；實施例269N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(對映異構(gòu)體1)分析手性HPLC：Rt＝1.03min；ee＝91,9特異性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：-12.8°實施例270N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(對映異構(gòu)體2)分析手性HPLC：Rt＝3.38min；ee＝97.0特異性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：+12.3°實施例271N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-羥基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用116mg(0.800mmol)(3S)-1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇(中間體066)制備，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(133mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.74-13.18(m,2H),10.94-10.20(m,1H),8.78-8.42(m,1H),7.93(s,1H),7.87-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.70-4.46(m,1H),3.59-3.39(m,3H),2.98-2.80(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.01-1.30(m,5H),1.18-0.96(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。分析手性HPLC方法：設(shè)備：Agilent：1260AS,MWD,AuroraSFC-Modul；柱：ChiralpakID5μm100x4.6mm；洗脫液：二氧化碳/2-丙醇+0.2％二乙胺60：40；流速4.0mL/min；壓力(出口)：100bar；溫度：37.5℃；注射：10μL；檢測：DAD254nm；分析手性HPLC：Rt＝3.30min；ee＝100％(保留時間，與實施例272相當(dāng))實施例272N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用88.3mg(0.600mmol)(3R)-1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇(中間體067)制備，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(140mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.99-12.78(m,2H),10.52(s,1H),9.19-8.21(m,1H),7.92(s,1H),7.77-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.60(d,1H),3.54-3.41(m,3H),2.93-2.82(m,1H),2.77-2.68(m,1H),1.97-1.71(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.50-1.31(m,1H),1.19-0.97(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。分析手性HPLC(方法描述于實施例271)：Rt＝主要異構(gòu)體：2.71min,次要異構(gòu)體：3.30；ee＝92.9％(保留時間，與實施例271相當(dāng))實施例273N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用101mg(0.639mmol)1-(3-氨基丙基)哌啶-3-醇制備，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(18.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.84-13.07(m,2H),10.50(s,1H),9.11(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.77-7.63(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(td,1H),4.58(d,1H),3.62-3.47(m,1H),3.44-3.36(m,2H),2.89-2.79(m,1H),2.72-2.58(m,1H),2.44-2.28(m,2H),1.93-1.36(m,7H),1.17-1.01(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝543.2[M+H]+。實施例274N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用91.9mg(0.639mmol)3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺(CASNo.23159-07-1)制備，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(55.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.82-13.09(m,2H),10.50(s,1H),9.10(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.79-7.63(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(td,1H),3.41(q,2H),2.47-2.39(m,4H),1.79-1.61(m,6H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)m/z＝513.3[M+H]+。實施例275N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用101mg(0.639mmol)1-(3-氨基丙基)哌啶-4-醇(CASNo.4608-78-0)制備，通過制備型HPLC，接著自甲醇中重結(jié)晶和制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(12.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.82-13.17(m,2H),10.51(s,1H),9.11(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.83-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.49(d,1H),3.54-3.37(m,3H),2.75-2.65(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.99(t,2H),1.76-1.62(m,4H),1.53-1.35(m,2H)。LC-MS(方法14)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝543.2[M+H]+。實施例276N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用117mg(0.800mmol)2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙胺(中間體064)制備。對于后處理，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物與甲醇攪拌。沉淀通過過濾收集，濾液濃縮，通過制備型HLPC再純化，得到標(biāo)題化合物(23.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.88-12.88(m,2H),10.51(s,1H),9.22-8.36(m,1H),7.90(s,1H),7.80-7.53(m,6H),7.35(td,1H),4.73-4.47(m,1H),3.53-3.41(m,2H),2.90-2.78(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.43-2.19(m,2H),1.91-1.62(m,2H),1.56-1.39(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。分析手性HPLC方法：設(shè)備：Agilent：1260；柱：ChiralpakIC3μm100x4.6mm；洗脫液/梯度：己烷/乙醇/二乙胺95：5：0.1梯度至50：50：0.1，經(jīng)10min；流速：1.0mL/min；溫度：25℃；注射：1.0μL；檢測：DAD254nm；分析手性HPLC：Rt＝主要異構(gòu)體9.36,次要異構(gòu)體(對應(yīng)于實施例277)9.85min；ee＝70.7％(保留時間，與實施例277相當(dāng)實施例277N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用117mg(0.800mmol)2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙胺(中間體065)制備。對于后處理，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物與甲醇攪拌。沉淀通過過濾收集，濾液濃縮，通過制備型HPLC再純化，得到標(biāo)題化合物(80.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.76-12.97(m,2H),10.50(s,1H),9.19-8.24(m,1H),7.92(s,1H),7.80-7.63(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(td,1H),4.73-4.50(m,1H),3.55-3.38(m,2H),2.92-2.76(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.44-2.21(m,2H),1.92-1.61(m,2H),1.56-1.35(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。分析手性HPLC(方法參見實施例276)：Rt＝次要異構(gòu)體9.39(對應(yīng)于實施例276),主要異構(gòu)體9.82min；ee＝73.5％(保留時間，與實施例276相當(dāng))實施例278N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用114mg(0.800mmol)2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙胺(中間體069)制備。對于后處理，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物與甲醇攪拌。沉淀通過過濾收集，濾液濃縮，通過制備型HPLC再純化，得到標(biāo)題化合物(47.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.96-12.79(m,2H),10.52(s,1H),8.92-8.30(m,1H),7.91(s,1H),7.83-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.46(q,2H),2.88-2.74(m,2H),1.96-1.82(m,1H),1.68-1.37(m,5H),0.94-0.77(m,4H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。特異性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：-2.9°實施例279N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸鹽(實施例266)的合成，利用90.1mg(0.600mmol)2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺(中間體068)制備。對于后處理，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(46.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.55(s,1H),13.43(s,1H),10.49(s,1H),8.74(t,1H),7.92(s,1H),7.82-7.64(m,5H),7.60-7.52(m,1H),7.37-7.31(m,1H),3.54-3.39(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.29-2.15(m,2H)。實施例280N5-(2-氨基-2-甲基丙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向188mg(0.600mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于9.0mLTHF中的懸浮液中添加318mg(1.20mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和251μL(1.80mmol)三乙胺。得到的混合物在室溫攪拌90min。然后添加106mg(1.20mmol)2-甲基丙烷-1,2-二胺和251μL(1.80mmol)三乙胺于2.0mLTHF中的溶液，混合物在室溫攪拌過夜。沉淀通過過濾收集，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(27.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.50(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.63(m,5H),7.56(dd,1H),7.34(dt,1H),1.10(s,6H。LC-MS(方法7)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝473.2[M+H]+。實施例281N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺將0.54mL(2.2mmol)4M鹽酸的二噁烷溶液添加至84.0mg(0.144mmol)(3S)-3-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中間體071)于2.0mL二氯甲烷中的懸浮液中，混合物在室溫攪拌過夜。得到的沉淀通過過濾收集，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(15.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.02-12.70(m,1H),10.52(s,1H),9.22-8.40(m,1H),7.92(s,1H),7.77-7.63(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.45-4.34(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.83-2.69(m,2H),2.55-2.53(m,1H),2.14-1.94(m,1H),1.79-1.58(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。實施例282N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例281)的合成，利用110mg(0.192mmol)(3R)-3-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中間體072)作為起始原料制備。對于后處理，沉淀的固體通過過濾收集，干燥，得到標(biāo)題化合物(84.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.86-11.92(m,1H),10.53(s,1H),9.82-9.23(m,1H),9.20-9.06(m,1H),9.01-8.83(m,1H),7.98(s,1H),7.75-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.75-4.63(m,1H),3.51-3.31(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.10-1.98(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。實施例283N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例281)的合成，利用59.0(0.104mmol)[4-({[4-({4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(中間體073)作為起始原料制備。對于后處理，沉淀的固體通過過濾收集，干燥，得到標(biāo)題化合物(58.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.31-12.24(m,1H),10.53(s,1H),9.68-9.05(m,1H),8.0-7.87(m,4H),7.80-7.63(m,4H),7.63-7.40(m,4H),3.53-3.34(m,2H),2.02-1.78(m,2H),1.31(s,6H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。實施例284N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺鹽酸鹽以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例281)的合成，利用102(0.174mmol)2-[({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中間體074)作為起始原料制備。對于后處理，沉淀的固體通過過濾收集，干燥，得到標(biāo)題化合物(78.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.00-12.50(m,1H),10.53(s,1H),9.55-8.98(m,2H),8.80-8.61(m,1H),7.99(s,1H),7.82-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.79-3.69(m,1H),3.68-3.63(m,2H),3.30-3.08(m,2H),2.14-1.80(m,3H),1.77-1.64(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.99min；MS(ESIneg)m/z＝483.2[M-H]-。實施例2855-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例281)的合成，利用80.0mg(0.140mmol)(1-{[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(中間體075)作為起始原料制備。對于后處理，沉淀的固體通過過濾收集，干燥，得到標(biāo)題化合物(65.5mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.00-12.77(m,2H),10.53(s,1H),8.29-8.08(m,3H),7.98-7.95(m,1H),7.83-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.29-4.11(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.12-1.96(m,1H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。實施例286N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例281)的合成，利用75.0mg(0.128mmol)[4-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(中間體076)作為起始原料制備。對于后處理，沉淀的固體通過過濾收集，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(16.5mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.97-12.67(m,1H),10.50(s,1H),10.10-9.05(m,1H),7.89(s,1H),7.73-7.65(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(td,1H),3.44(t,2H),1.62(t,2H),1.10(s,6H)。LC-MS(方法10)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝487.3[M+H]+。實施例287N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4，5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例281)的合成，利用60.0mg(0.107mmol)[2-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(中間體077)作為起始原料制備。對于后處理，沉淀的固體通過過濾收集，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(9.1mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.03-12.85(m,1H),10.49(s,1H),9.33-8.51(m,1H),7.89(s,1H),7.75-7.63(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),3.44-3.38(m,2H),2.67(t,2H),2.33-2.28(m,3H)。LC-MS(方法10)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝459.2[M+H]+。實施例288N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(異丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，利用61.3mg(0.600mmol)N-(丙烷-2-基)乙烷-1,2-二胺(CASNo.19522-67-9)和制備型HPLC制備，得到標(biāo)題化合物(9.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(br.s.,1H),10.51(s,1H),8.91-8.58(m,1H),7.93(s,1H),7.83-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.39-7.28(m,1H),3.44-3.39(m,2H),2.83-2.69(m,3H),1.05-0.96(m,6H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝487.2[M+H]+。實施例289N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例281)的合成，利用37.0mg(0.056mmol)4-{[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中間體078)作為起始原料制備。對于后處理，沉淀的固體通過過濾收集，干燥，得到標(biāo)題化合物(16.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),9.50-9.00(m,2H),7.96(s,1H),7.72-7.52(m,6H),7.35(td,1H),4.37-4.02(m,2H),3.92(br.s.,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。實施例290N5-(2-氨基乙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例281)的合成，利用37.0mg(0.059mmol)[2-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中間體079)作為起始原料制備。對于后處理，沉淀的固體通過過濾收集，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(7.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.99-12.58(m,1H),10.51(s,1H),9.63-8.43(m,1H),7.90(s,1H),7.81-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),2.74(t,2H)。)LC-MS(方法8)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝445.2[M+H]+。實施例291N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向62.6mg(0.200mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于10mLTHF中的懸浮液中添加139mg(0.400mmol)N-[4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體055)和105μL(0.600mmol)N,N-二異丙基乙胺，混合物在室溫攪拌6h。添加0.20mL(2M的THF溶液,0.40mmol)甲基胺和于10mLTHF中的105μL(0.600mmol)N,N-二異丙基乙胺，混合物在室溫攪拌過夜。得到的沉淀通過過濾收集，使用甲醇和水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(124mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.98(br.s,1H),13.51(br.s.,1H),10.35(s,1H),8.88(br.s,1H),8.15(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.90-7.74(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.52(br.s.,1H),7.43-7.30(m,1H),2.89(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝500.2[M+H]+。實施例292N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例291)的合成，利用31μL,(0.400mmol)2,2,2-三氟乙胺作為第二種胺制備。對于后處理，沉淀通過過濾收集，用水和甲醇洗滌，通過制備型HPLC純化，接著自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(82.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.00-12.85(m,1H),10.36(s,1H),8.13(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.81(d,1H),7.72-7.40(m,3H),7.37(td,1H),4.28-4.06(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝568.2[M+H]+。實施例293N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例291)的合成，利用51.3mg,(0.400mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺(CASNo.27578-60-5)作為第二種胺制備。對于后處理，沉淀通過過濾收集，用水和甲醇洗滌，通過制備型HPLC純化，接著自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(51.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.94(br.s.,1H),13.54(br.s.,1H),10.35(s,1H),8.70(br.s.,1H),8.16(br.s.,1H),7.97(s,1H),7.88-7.73(m,1H),7.68-7.55(m,2H),7.46(br.s.,1H),7.37(td,1H),3.46(q,2H),2.44-2.35(m,4H),1.56-1.44(m,4H),1.43-1.33(m,2H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)m/z＝597.1[M+H]+。實施例294N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向62.6mg(0.200mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)于3mLTHF中的懸浮液中添加95.9mg(0.400mmol)N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺(中間體017)和83.6μl(0.600mmol)三乙胺?；旌衔镌谑覝財嚢?0min。添加61.8μl(0.400mmol)1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-胺(CASNo.50998-05-5)和348μl(2.00mmol,10當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺，混合物在室溫攪拌過夜。混合物濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(68.9mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(br.s,1H),13.38(br.s,1H),10.27(s,1H),8.07-8.02(m,2H),7.92(s,1H),7.80-7.63(m,4H),7.37(t,2H),4.31-4.20(m,1H),3.54(br.s.,4H),2.48-2.33(m,5H),1.21(d,3H)。LC-MS(方法8)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝495.0[M+H]+。63.0mg(0.127mmol)的N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例294)通過手性HPLC分離為對映異構(gòu)體，得到14.6mg對映異構(gòu)體1(實施例295)和13.3mg對映異構(gòu)體2(實施例296)制備型手性HPLC方法：設(shè)備：Sepiatec：PrepSFC100；柱：ChiralpakIC5μm250x20mm；洗脫液：二氧化碳/乙醇+0.2％二乙胺72：28；流速：80mL/min；壓力(出口)：150bar；溫度：40℃；樣品制備：63mg溶于二氯甲烷/甲醇1:1的1mL混合物；注射：10x0.1mL；檢測：UV254nm；分析手性HPLC方法：設(shè)備：Agilent：1260AS,MWD,AuroraSFC-Modul；柱：ChiralpakIC5μm100x4.6mm；洗脫液：二氧化碳/乙醇+0.2％二乙胺72：28；流速：4.0mL/min；壓力(出口)：100bar；溫度：37.5℃；注射：10μL；檢測：DAD254nm；實施例295N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(對映異構(gòu)體1)分析手性HPLC：Rt＝2.43min；ee＝100特異性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：+9.7°實施例296N4-{4-[(4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[1-(嗎啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(對映異構(gòu)體2)分析手性HPLC：Rt＝3.59min；ee＝90.4特異性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：-6.8°實施例297N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺步驟1：向于120mL二氯甲烷中的4.0g(13.1mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001)中添加6.96g(26.3mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中間體004)和3.7mL(26.3mmol)三乙胺，混合物在40℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物傾倒至飽和氯化鈉溶液，使用乙酸乙酯萃取。有機相干燥，在減壓下濃縮。殘余物通過在硅膠上層析純化(二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇7：3)，得到430mg的5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯。水相經(jīng)海沙過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物使用甲醇重結(jié)晶一次。收集的固體使用乙酸乙酯/己烷(4：1)重結(jié)晶，進一步得到5.73g的5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯。步驟2：向于3mlDMF中的50.0mg(0.120mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}氨基甲?；?-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(步驟1)中添加176mg(1.20mmol,10當(dāng)量)3-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺(CASNo.3529-08-6)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化，得到19.3mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.65(br.s.,1H),13.39(br.s.,1H),10.49(s,1H),9.07(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.63-7.80(m,5H),7.56(dd,1H),7.34(td,1H),3.40(d,3H),2.33-2.45(m,6H),1.74(t,2H),1.48-1.62(m,4H),1.40(br.s.,2H)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝526.9[M+H]+。實施例298N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例297)的合成，利用171mg(90％純度；1.20mmol)1-(1-甲基哌啶-3-基)甲胺(CASNo.14613-37-7)作為起始原料制備，得到標(biāo)題化合物(14.5mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.64-7.75(m,4H),7.56(dd,1H),7.34(td,1H),2.73(br.s.,1H),2.17(s,3H),1.91(d,2H),1.59-1.82(m,4H),1.46(d,1H),0.97(br.s.,1H)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)m/z＝512.9[M+H]+。實施例299N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例297)的合成，利用171mg(1.20mmol)1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(CASNo.7663-77-6)作為起始原料制備，得到標(biāo)題化合物(13.7mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.37-13.48(m,1H),10.50(s,1H),8.87(t,1H),7.92(s,1H),7.65-7.74(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),3.37(t,2H),3.25(t,2H),2.17-2.26(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.76(quin,2H)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝526.9[M+H]+。實施例300N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例214)的合成，在第一步驟中自62.6mg(0.200mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001),103mg(0.400mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中間體051)和83.6μl三乙胺于3mlTHF中的溶液，在第二步驟中利用143μl(0.800mmol)2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙胺(CASNo.244789-18-2)作為起始原料和697μl(4.00mmol,10當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺作為堿制備，得到標(biāo)題化合物(117mg)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝524.9[M+H]+。實施例301N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例223)的合成，在第二步驟中利用143μl(0.800mmol)2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙胺(CASNo.244789-18-2)作為起始原料和697μl(4.00mmol,10當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺作為堿制備，得到標(biāo)題化合物(73.1mg)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝542.9[M+H]+。實施例302N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-{4-[(2-氯苯甲?；?氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(實施例214)的合成制備，在第一步驟中自62.6mg5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中間體001),103mgN-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中間體051)和83.6μl三乙胺于3mlTHF中的溶液，在第二步驟中利用46.1mg(0.400mmol)4-甲基哌嗪-1-胺(CASNo.6928-85-4)作為起始原料和348μl(2.00mmol,10當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺作為堿，得到標(biāo)題化合物(10.5mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.44(br.s,1H),10.53-10.50(m,1H),7.92(s,1H),7.72(s,4H),7.61-7.55(m,2H),7.54-7.41(m,3H),2.94-2.87(m,4H),2.47-2.37(m,4H),2.19(s,3H)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.78min；MS(ESIneg)m/z＝480.2[M-H]-。實施例303N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺以類似于N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺(實施例219)的合成，自300mg(83％純度,0.596mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲?；?-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(實施例14)和425μl(2.98mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺(CASNo.27578-60-5)和2ml甲醇制備，得到標(biāo)題化合物(95.8mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.24(1H),10.54(1H),8.94-9.02(1H),8.78(1H),7.64-7.81(5H),7.58(1H),7.35(1H),3.48(3H),2.54(1H),2.43(4H),1.46-1.55(4H),1.39(2H)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝514.1[M+H]+。實施例304N5-{4-[(4-甲氧基苯甲?；?氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺向于1mLDMF中的39mg(150μmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺和50mg(390μmol)N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺添加27mg(195μmol)N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺于0.35mLDMF中的溶液和84mg(195μmol)COMU({[(Z)-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基)氨基]氧基}-N,N-二甲基嗎啉-4-基甲亞胺六氟磷酸鹽)于0.4mLDMF中的溶液。得到的混合物在室溫震蕩12h。所有沉淀濾出，粗混合物進行制備型HPLC純化。得到9mg標(biāo)題化合物。LC-MS(方法15)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+。實施例304–415類似于實施例304制備：此外，本發(fā)明通式(I)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法而轉(zhuǎn)化為本文所述的任何鹽。同樣地，本發(fā)明的通式(I)的化合物的任何鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法而轉(zhuǎn)化為游離化合物。本發(fā)明化合物的藥物組合物本發(fā)明還涉及包含一或多種本發(fā)明的化合物的藥物組合物?？衫眠@些組合物通過向有此需要的患者給藥來實現(xiàn)期望的藥理學(xué)作用。就本發(fā)明而言，患者是需要治療具體病癥或疾病的包括人在內(nèi)的哺乳動物。因此，本發(fā)明包括這樣的藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物或其鹽。藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選是這樣的載體，其在與活性成分的有效活性一致的濃度下對患者相對無毒且無害，以致于由所述載體引起的任何副作用不會破壞所述活性成分的有益作用。化合物的藥學(xué)有效量優(yōu)選是對正在治療的具體病癥產(chǎn)生結(jié)果或者產(chǎn)生影響的量。可使用包括速釋、緩釋和定時釋放制劑在內(nèi)的任何有效的常規(guī)劑量單位形式，將本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體一起以如下方式給藥：口服、腸胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直腸、陰道給藥等。對于口服給藥，可將所述化合物配制成固體或液體制劑，例如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、含片、熔膠劑、散劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，并且可根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的方法來制備。固體單位劑型可為膠囊劑，其可為普通的硬膠囊或軟膠囊型，包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另一實施方式中，可將本發(fā)明化合物和常規(guī)片劑基質(zhì)(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起與如下物質(zhì)組合壓制成片劑：粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)，用于輔助給藥后片劑的分解和溶出的崩解劑(例如土豆淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯膠)，用于提高片劑制粒的流動性并且防止片劑材料與片劑模具和沖頭的表面粘附的潤滑劑(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)，染料，著色劑，以及用于改善片劑的感官性質(zhì)并使它們更容易被患者接受的調(diào)味劑(例如薄荷油、冬青油或櫻桃香精)。用于口服液體劑型的適合的賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑(例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇))，添加或不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑、助懸劑或乳化劑?？梢源嬖诟鞣N其他物質(zhì)作為包衣或者以其它方式用于改變劑量單位的物理形式。例如可用蟲膠、糖或二者包裹片劑、丸劑或膠囊劑?？煞稚⒌纳┖皖w粒劑適合用于制備水性混懸劑。它們提供與分散劑或潤濕劑、助懸劑以及一或多種防腐劑混合的活性成分。適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑的實例為上文提及的那些。還可存在另外的賦形劑，例如上文所述的那些甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可為水包油乳劑的形式。油相可為植物油，例如液體石蠟、或植物油的混合物。適合的乳化劑可為(1)天然樹膠，例如阿拉伯樹膠和黃蓍膠，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇酐單油酸酯。所述乳劑還可包含甜味劑和調(diào)味劑?？赏ㄟ^將所述活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或者懸浮在礦物油(例如液體石蠟)中來配制油性混懸劑。所述油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。所述混懸劑還可包含一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調(diào)味劑；以及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精?？捎锰鹞秳?例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來配制糖漿劑和酏劑。此類制劑還可包含緩和劑和防腐劑(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及調(diào)味劑和著色劑。還可將本發(fā)明的化合物以所述化合物的可注射劑量進行腸胃外給藥，即皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)或腹腔給藥，所述注射劑量優(yōu)選在含有藥物載體的生理學(xué)可接受的稀釋劑中，所述藥物載體可為無菌液體或液體的混合物，所述液體例如水，鹽水，葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液，醇(例如乙醇、異丙醇或十六醇)，二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)，甘油縮酮(例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環(huán)-4-甲醇)，醚(例如聚(乙二醇)400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀釋劑添加或不添加有藥學(xué)上可接受的表面活性劑(例如肥皂或去污劑)，助懸劑(例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素)，或乳化劑和其他藥學(xué)助劑?？捎糜诒景l(fā)明的腸胃外制劑中的示例性的油是那些源于石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。適合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。適合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適合的肥皂包括脂肪酸的堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，且適合的去污劑包括陽離子去污劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡啶鎓和烷基胺乙酸鹽；陰離子去污劑，例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽和烷基磺基琥珀酸鹽、烯烴硫酸鹽和烯烴磺基琥珀酸鹽、醚硫酸鹽和醚磺基琥珀酸鹽以及單酸甘油酯硫酸鹽和單酸甘油酯磺基琥珀酸鹽；非離子型去污劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或環(huán)氧乙烷共聚物或環(huán)氧丙烷共聚物；以及兩性去污劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及其混合物。本發(fā)明的腸胃外組合物通常會在溶液中包含約0.5重量％-約25重量％的所述活性成分。還可有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或消除對注射部位的刺激，此類組合物可包含親水-親脂平衡(HLB)優(yōu)選為約12-約17的非離子表面活性劑。此類制劑中表面活性劑的量優(yōu)選為約5重量％-約15重量％。所述表面活性劑可為具有以上HLB的單一成分，或者為兩種或多種具有期望的HLB的成分的混合物。用于腸胃外制劑的示例性表面活性劑是聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)，以及環(huán)氧乙烷與疏水性基質(zhì)(由環(huán)氧丙烷和丙二醇縮合形成)的高分子量加合物。所述藥物組合物可為注射用無菌水性混懸劑的形式?？筛鶕?jù)已知的方法使用如下物質(zhì)配制此類混懸劑：適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，其可為天然磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。無菌注射制劑還可為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的注射用無菌溶液劑或混懸劑?？墒褂玫南♂寗┖腿軇槔缢⒘指袢芤?、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。另外，通常將無菌不揮發(fā)油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。就此而言，可使用任何刺激性小的不揮發(fā)油，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。另外，可將脂肪酸(例如油酸)用于注射劑的制備中。還可將本發(fā)明的組合物以用于藥物的直腸給藥的栓劑的形式給藥?？赏ㄟ^將藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并且因此可在直腸中熔化而釋放所述藥物的適合的無刺激性的賦形劑混合來制備這些組合物。此類物質(zhì)是例如可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明的方法中使用的另一種制劑利用透皮遞送裝置(“貼劑”)。此類透皮貼劑可用于提供可控量的本發(fā)明化合物的連續(xù)或非連續(xù)注入。用于遞送藥劑的透皮貼劑的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的(參見例如1991年6月11日公告的第5,023,252號美國專利，其通過引用合并于此)?？蓪⒋祟愘N劑構(gòu)造成用于藥劑的連續(xù)地、脈沖式或按需遞送。用于腸胃外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體微球、聚合物微球和聚合物凝膠制劑。可能需要或必須通過機械遞送裝置將所述藥物組合物遞送至患者。用于遞送藥劑的機械遞送裝置的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的。例如將藥物直接給藥至腦的直接技術(shù)通常涉及將藥物遞送導(dǎo)管置入患者的腦室系統(tǒng)以繞過血腦屏障。用于將藥劑運輸至身體的特定解剖學(xué)位置的一種此類植入式遞送系統(tǒng)記載于1991年4月30日公告的第5,011,472號美國專利。本發(fā)明的組合物必須或視需要還可包含通常被稱作載體或稀釋劑的其他常規(guī)的藥學(xué)上可接受的制劑成分。可使用將此類組合物制備成適合的劑型的常規(guī)操作。此類成分和操作包括記載于如下參考文獻(xiàn)中的那些，所述參考文獻(xiàn)均通過引用合并于此：Powell、M.F.等人，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；以及Nema，S.等人，"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。適當(dāng)時可用于將所述組合物配制成用于其預(yù)期的給藥途徑的常用藥物成分包括：酸化劑(實例包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實例包括但不限于氨水、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括但不限于粉狀纖維素和活性炭)；氣霧劑拋射劑(實例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；驅(qū)空氣劑(airdisplacementagent)(實例包括但不限于氮氣和氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、西吡氯銨、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化劑(實例包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合物質(zhì)(實例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉以及檸檬酸鈉二水合物)；載劑(實例包括但不限于阿拉伯膠糖漿、芳香劑糖漿、芳香劑酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射液和抑菌的注射用水)；螯合劑(實例包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖以及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括但不限于膨潤土)；乳化劑(實例包括但不限于阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；成膠囊劑(實例包括但不限于明膠和鄰苯二甲酸醋酸纖維素)；香料(實例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；濕潤劑(實例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實例包括但不限于礦物油和甘油)；油(實例包括但不限于花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(實例包括但不限于羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水凡士林、白色軟膏、黃色軟膏以及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(透皮遞送)(實例包括但不限于一羥基或多羥基醇類、一價或多價醇類、飽和或不飽和脂肪醇類、飽和或不飽和脂肪酯類、飽和或不飽和二羧酸類、精油類、磷脂酰衍生物、腦磷脂、萜烯、酰胺類、醚類、酮類和脲類)；增塑劑(實例包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水和無菌沖洗用水)；硬化劑(實例包括但不限于鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(zhì)(實例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括但不限于苯扎氯銨、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；助懸劑(實例包括但不限于瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠和硅酸鎂鋁)；甜味劑(實例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘附劑(實例包括但不限于硬脂酸鎂和滑石)；片劑粘合劑(實例包括但不限于阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠凝淀粉)；片劑和膠囊劑稀釋劑(實例包括但不限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(實例包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓制賦形劑(實例包括但不限于磷酸氫二鈣)；片劑崩解劑(實例包括但不限于褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉和淀粉)；片劑助流劑(實例包括但不限于膠體二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片劑潤滑劑(實例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實例包括但不限于二氧化鈦)；片劑拋光劑(實例包括但不限于巴西棕櫚蠟和白蠟)；增稠劑(實例包括但不限于蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實例包括但不限于葡萄糖和氯化鈉)；增粘劑(實例包括但不限于褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和黃蓍膠)；以及潤濕劑(實例包括但不限于十七乙烯氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。本發(fā)明的藥物組合物可舉例如下：無菌靜脈內(nèi)溶液劑：可使用無菌注射用水制備本發(fā)明的期望化合物的5mg/mL溶液，可視需要調(diào)節(jié)pH。用無菌5％葡萄糖將所述溶液稀釋至1-2mg/mL用于給藥，并且在約60min內(nèi)以靜脈內(nèi)輸注給藥。用于靜脈內(nèi)給藥的凍干粉：可用(i)100-1000mg的凍干粉形式的本發(fā)明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制備無菌制劑。用無菌注射用鹽水或5％葡萄糖將該制劑復(fù)溶至10-20mg/mL的濃度，然后用鹽水或5％葡萄糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL，并且靜脈內(nèi)推注或在15-60分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)輸注給藥。肌內(nèi)注射混懸劑：可制備以下溶液劑或混懸劑用于肌內(nèi)注射：50mg/mL期望的水不溶性的本發(fā)明化合物5mg/mL羧甲基纖維素鈉4mg/mLTWEEN809mg/mL氯化鈉9mg/mL苯甲醇硬殼膠囊劑：通過各自用100mg粉狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標(biāo)準(zhǔn)的兩片式硬肉凍(galantine)膠囊來制備大量的單位膠囊劑。軟膠囊劑：制備活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物并且通過容積式泵注入熔化的明膠中以形成包含100mg所述活性成分的軟膠囊。將膠囊洗滌并干燥?？蓪⑺龌钚猿煞秩芙庥诰垡叶?、甘油和山梨糖醇的混合物中以制備水混溶性藥物混合物。片劑：通過常規(guī)操作制備大量片劑，使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？刹捎眠m當(dāng)?shù)乃院头撬园乱栽黾舆m口性、改善外觀和穩(wěn)定性或延遲吸收。速釋片劑/膠囊劑：這些是通過常規(guī)方法和新方法制備的固體口服劑型。不需用水而將這些單位口服，用于藥物的即刻溶出和遞送。將所述活性成分混合在包含諸如糖、明膠、果膠和甜味劑的成分的液體中。通過冷凍干燥和固態(tài)萃取技術(shù)使這些液體固化成固體片劑或囊片。可在不需要水的條件下將藥物化合物與粘彈性和熱彈性的糖和聚合物或泡騰組分一起壓片以制備用于速釋的多孔基質(zhì)。組合治療本發(fā)明中的術(shù)語“組合”按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的含義使用，并且可作為固定組合、非固定組合或者多部分試劑盒(kit-of-parts)存在。本發(fā)明中的“固定組合”按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的含義使用，并且定義為這樣的組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分在一個單位劑量中或者在單一實體中一起存在?！肮潭ńM合”的一個實例是這樣的藥物組合物：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同時給藥的混合物中，例如制劑中?！肮潭ńM合”的另一實例是這樣的藥物組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個單位中而不混合。本發(fā)明中的非固定組合或者“多部分試劑盒”按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的含義使用，并且定義為這樣的組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超過一個單位中。非固定組合或者多部分試劑盒的一個實例是這樣的組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分開存在。非固定組合或者多部分試劑盒的組分可分開、相繼、同時、并行或者按時間順序交錯給藥。本發(fā)明化合物可作為單獨的藥劑或者與一種或者多種其它藥劑組合給藥，其中所述組合不導(dǎo)致不可接受的不良影響。本發(fā)明還涉及這種組合。例如，本發(fā)明化合物可與以下物質(zhì)組合：已知化療劑或者抗癌劑，例如抗-過度增殖或者其它適應(yīng)癥的藥物等，以及其混合物和組合。其它適應(yīng)癥藥物包括但不限于抗血管生成藥物、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝藥物、DNA嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，或者抗激素劑。術(shù)語“化療抗癌劑”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龍、阿柔比星、ado-trastuzumabemtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿侖單抗、阿侖膦酸、阿利維A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨魯米特、甲基氨基酮戊酸己酯(Hexylaminolevulinate)、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫(anetholedithiolethione)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦、阿西莫單抗、Arglabin、三氧化二砷，門冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔單抗、貝洛替康、苯達(dá)莫司汀、Belinostat、貝伐單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、雙蒽生(bisantrene)、博來霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼、乙酸阿比特龍酯(brentuximabvedotin)、白消安、卡巴它賽、卡博替尼、甲酰四氫葉酸鈣(calciumfolinate)、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡羅單抗、卡鉑、卡菲偌米布、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞來考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯化孕酮、氮芥、西多福韋、西那卡塞、順鉑、克拉屈濱、氯甲雙磷酸、氯法拉濱、Copanlisib、克立他酶、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放線菌素、達(dá)貝泊汀α、達(dá)拉菲尼、達(dá)沙替尼、正定霉素、地西他濱、地加瑞克、地尼白介素-毒素連接物(denileukindiftitox)、狄迪諾塞麥(denosumab)、地普奧肽、德舍瑞林、右雷佐生、二溴螺氯銨、二去水衛(wèi)矛醇、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽、多拉司瓊、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌激素酮、屈大麻酚、依庫麗單抗(eculizumab)、依決可單抗(edrecolomab)、醋酸羥吡咔唑、艾曲泊帕、內(nèi)皮他丁、依諾他濱、恩扎魯胺、表柔比星、環(huán)硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、促紅素(epoetinzeta)、依他鉑、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼、艾美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依維莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睪酮、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟脲嘧啶、氟他胺、亞葉酸、福美司坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟維司群、釓布醇、加多利道、釓特酸葡甲胺(gadotericacidmeglumine)、釓維胺、釓塞酸、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉姆單抗、羧肽酶、谷胱甘肽、GM-CSF、戈舍瑞林、格雷西隆、粒細(xì)胞集落刺激因子、二鹽酸組胺、組氨瑞林、羥基尿素、I-125粒子、蘭索拉唑、伊班膦酸、替伊莫單抗、依魯替尼、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司瓊、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇、碘芐胍(123I)、碘美普爾、伊匹單抗、依立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、蘭樂肽、拉帕替尼、Lasocholine、雷利度胺、雷諾格拉斯蒂姆、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔諾孕酮、左甲狀腺素鈉、麥角乙脲、洛鉑、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、馬索丙考、甲孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法侖、去氫甲睪酮、巰嘌呤、美司鈉、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲基酯(methylaminolevulinate)、甲潑尼龍、甲基睪丸素、美替羅星、米伐木肽、米替福新、米鉑、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、Mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌達(dá)醇、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、大麻隆、Nabiximols、那法瑞林、納洛酮+戊唑辛、納曲酮、那托司亭、奈達(dá)鉑、奈拉濱、奈立膦酸、Nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼魯米特、尼莫唑、尼妥珠單抗、嘧啶亞硝脲、二胺硝吖啶、納武單抗、奧妥珠單抗、奧曲肽、奧法木單抗、高三尖杉酯堿、奧美拉唑、奧坦西隆、奧普瑞白介素、奧古蛋白、Orilotimod、奧沙利鉑、氧可酮、羥甲烯龍、Ozogamicine、p53基因治療、紫杉醇、帕利夫明、鈀-103粒子、帕洛諾司瓊、帕米膦酸、帕尼單抗、泮托拉唑、帕唑帕、天門冬酰胺酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、帕母單抗、培非格司亭、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞、噴他佐辛、噴司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、過磷酰胺、帕妥珠單抗、溶鏈菌、匹魯卡品、吡柔比星、Pixantrone、普樂沙福、光輝霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+玻璃酸鈉、云芝多糖-K、泊馬度胺、帕納替尼、卟菲爾鈉、普拉曲沙、潑尼氮芥、潑尼松、甲基芐肼、丙考達(dá)唑、普萘洛爾、喹高利特、雷貝拉唑、Racotumomab、鐳-223氯化物、拉多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司瓊、雷莫蘆單抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷唑巴占、Refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、依替膦酸錸Re186、利妥昔單抗、羅米地辛、羅米司亭、羅莫肽、Roniciclib、來昔屈南釤(153Sm)、沙莫司亭、沙妥莫單抗、分泌素、Sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨雙唑鈉、索拉非尼、吡唑甲氫龍、鏈佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴羅汀、他莫昔芬、他噴他多、他索納明、替西白介素、锝(99mTc)巰諾莫單抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奧替拉西、替莫卟吩、替莫唑胺、西羅莫司、替尼泊苷、睪酮、替曲膦、沙利度胺、噻替派、胸腺法新、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、托珠單抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定、曲馬多、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-Emtansine偶聯(lián)物(trastuzumabemtansine)、曲奧舒凡、維A酸、曲氟尿苷+胸苷磷酸化酶抑制劑(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、維羅非尼、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱、維莫德吉、伏立諾他、伏氯唑、釔-90玻璃微球、凈司他丁、凈司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星。還可將本發(fā)明的化合物與蛋白質(zhì)治療劑組合給藥。適用于治療癌癥或其他血管生成病癥并且適于和本發(fā)明的組合物一起使用的此類蛋白質(zhì)治療劑包括但不限于干擾素(例如α、β或γ干擾素)、超激動性單克隆抗體、Tuebingen、TRP-1蛋白質(zhì)疫苗、初乳肽(Colostrinin)、抗-FAP抗體、YH-16、吉姆單抗、英夫利昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼白介素-毒素連接物、利妥昔單抗、α1胸腺素、貝伐珠單抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecaserminrinfabate)、奧普瑞白介素、那他珠單抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黃酮、L-19系放射免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內(nèi)皮抑素、伏洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發(fā)射α粒子的放射性同位素交聯(lián)的林妥珠單抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素單抗(tucotuzumabcelmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗、奧法木單抗、扎魯木單抗、貝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、α-干擾素白蛋白(Albuferon)、aflibercept、地諾塞麥(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白質(zhì)治療劑的單克隆抗體包括但不限于莫羅單抗-CD3、阿昔單抗、依決洛單抗、達(dá)珠單抗、吉姆單抗、阿侖單抗、替伊莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、依法利珠單抗(efalizumab)、阿達(dá)木單抗、奧馬珠單抗(omalizumab)、莫羅單抗-CD3、利妥昔單抗、達(dá)珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗、巴利昔單抗以及英夫利昔單抗。本申請限定的通式(I)化合物可任選地與以下物質(zhì)中的一種或者多種組合給藥：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、deforolimus、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕霉素、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼、TAK-733、曲美替尼、曲西立濱、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫司、ZSTK-474。一般而言，將細(xì)胞毒性劑和/或細(xì)胞抑制劑與本發(fā)明的化合物或組合物組合使用會起到以下作用：(1)與單獨給藥每種藥劑相比在減少腫瘤生長或者甚至消除腫瘤方面產(chǎn)生更好的功效，(2)允許給藥更少量的所給藥的化療藥劑，(3)提供化療治療，其被患者良好地耐受并且具有的有害藥理學(xué)并發(fā)癥比在單一藥劑化療和某些其他組合療法中所觀察到的少，(4)允許治療哺乳動物特別是人的范圍更廣的不同癌癥類型，(5)提供受治療患者中更高的應(yīng)答率，(6)與標(biāo)準(zhǔn)的化療治療相比提供受治療患者中更長的存活時間，(7)提供更長的腫瘤進展時間，和/或(8)與其他癌癥藥劑組合產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知情況相比，得到至少與單獨使用的藥劑一樣好的功效和耐受性。使細(xì)胞對放射敏感的方法在本發(fā)明的一個具體實施方式中，本發(fā)明的化合物可用于使細(xì)胞對放射敏感。即，在細(xì)胞的放射處理之前用本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞使得所述細(xì)胞與未用本發(fā)明的化合物進行任何處理時所述細(xì)胞的情況相比更容易發(fā)生DNA損傷和細(xì)胞死亡。在一個方面中，用至少一種本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞。因此，本發(fā)明還提供殺滅細(xì)胞的方法，其中將一或多種本發(fā)明的化合物與常規(guī)放射療法一起施用于細(xì)胞。本發(fā)明還提供使細(xì)胞更容易發(fā)生細(xì)胞死亡的方法，其中在處理所述細(xì)胞前用一或多種本發(fā)明的化合物處理所述細(xì)胞以引起或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在一個方面中，用一或多種本發(fā)明的化合物處理所述細(xì)胞后，用至少一種化合物、至少一種方法或它們的組合處理所述細(xì)胞以引起DNA損傷從而用于抑制正常細(xì)胞的功能或殺滅所述細(xì)胞。在一個實施方式中，通過用至少一種DNA損傷劑處理細(xì)胞將所述細(xì)胞殺滅。即，用一或多種本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞使所述細(xì)胞對細(xì)胞死亡敏感后，用至少一種DNA損傷劑處理所述細(xì)胞以殺滅所述細(xì)胞。用于本發(fā)明中的DNA損傷劑包括但不限于化療劑(例如順鉑)、電離輻射(X-射線、紫外線輻射)、致癌劑和致突變劑。在另一實施方式中，通過用至少一種方法處理細(xì)胞以引起或誘導(dǎo)DNA損傷將所述細(xì)胞殺滅。此類方法包括但不限于：激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(當(dāng)所述途徑被激活時引起DNA損傷)、抑制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(當(dāng)所述途徑被抑制時引起DNA損傷)以及誘導(dǎo)細(xì)胞中的生物化學(xué)變化(其中所述變化引起DNA損傷)。作為非限制性實例，可抑制細(xì)胞中的DNA修復(fù)途徑，由此阻止DNA損傷的修復(fù)并且導(dǎo)致細(xì)胞中DNA損傷的異常積累。在本發(fā)明的一個方面，在進行輻射或進行引起細(xì)胞中DNA損傷的其他誘導(dǎo)之前向細(xì)胞給藥本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的另一方面，在進行輻射或進行引起細(xì)胞的DNA損傷的其他誘導(dǎo)的同時向細(xì)胞給藥本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的又一方面，在進行輻射或進行引起細(xì)胞的DNA損傷的其他誘導(dǎo)開始之后立即向細(xì)胞給藥本發(fā)明的化合物。在另一方面，所述細(xì)胞在體外。在另一實施方式中，所述細(xì)胞在體內(nèi)。如上文所述，已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物有效地抑制端錨聚合酶并且因此可用于治療或預(yù)防由不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答引起的疾病，或者伴有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，特別地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答受端錨聚合酶的抑制影響，例如血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉(zhuǎn)移。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及如本文所述和定義的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)、或者它們的混合物，其用于治療或預(yù)防如上文所述的疾病。因此，本發(fā)明的另一具體方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)、或者它們的混合物在用于預(yù)防或治療疾病中的用途。因此，本發(fā)明的另一具體方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)、或者它們的混合物在用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物中的用途。因此，本發(fā)明的另一具體方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)、或者它們的混合物在用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途。前三段中所提及的疾病是不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，或者伴有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，例如血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的語境中，特別是如本文所使用的在“不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答”的語境中，術(shù)語“不適當(dāng)?shù)摹睉?yīng)理解為表示比正常應(yīng)答更弱或更強并且與所述疾病的病理相關(guān)、引起或?qū)е滤黾膊〉牟±淼膽?yīng)答。優(yōu)選地，所述用途是用于疾病的治療或預(yù)防，其中所述疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移。還包括在本技術(shù)實現(xiàn)要素：中的疾病為代謝疾病(例如，糖尿病和肥胖)、纖維變性(例如，肺纖維化)和病毒感染。治療過度增殖性病癥的方法本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物及其組合物治療哺乳動物的過度增殖性病癥的方法?？衫没衔飦硪种?、阻斷、降低、減少(等等)細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂和/或引起凋亡。該方法包括向有此需要的包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥一定量的可有效治療所述病癥的本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增殖性病癥包括但不限于銀屑病、瘢痕疙瘩和其他影響皮膚的增生、良性前列腺增生(BPH)、實體瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。所述病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實例包括但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌。呼吸道癌癥的實例包括但不限于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細(xì)胞瘤。腦癌的實例包括但不限于腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤(brainstemandhypophtalmicglioma)、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤以及神經(jīng)外胚層瘤和松果體瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌以及人乳頭狀腎癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。肝癌的實例包括但不限于肝細(xì)胞癌(有或無纖維板層變異的肝細(xì)胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合性肝細(xì)胞膽管癌。皮膚癌包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、梅克爾細(xì)胞皮膚癌以及非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鱗狀上皮細(xì)胞。淋巴瘤包括但不限于愛滋病相關(guān)淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤以及橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓細(xì)胞樣白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病以及毛細(xì)胞性白血病。這些病癥已在人類中得到良好的表征，但是還以相似的病因?qū)W存在于其他哺乳動物中，并且可通過給藥本發(fā)明的藥物組合物進行治療。本文件通篇提及的術(shù)語“治療”的使用是常規(guī)的，例如出于抵抗、減輕、減少、緩解、改善諸如肉瘤的疾病或病癥的情況等的目的管理或護理受試者。治療血管生成病癥的方法本發(fā)明還提供治療與過度和/或異常的血管生成相關(guān)的病癥和疾病的方法。血管生成的不適當(dāng)表達(dá)和異位表達(dá)對生物體可能是有害的。許多病理狀態(tài)與無關(guān)(extraneous)血管的生長相關(guān)。這些包括例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞以及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病[Aiello等人，NewEngl.J.Med.1994，331，1480；Peer等人，Lab.Invest.1995，72，638]、年齡相關(guān)性黃斑變性[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855]、新生血管性青光眼、銀屑病、晶體后纖維增生癥、血管纖維瘤、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、再狹窄、支架內(nèi)再狹窄、血管移植后再狹窄等。另外，與癌組織和腫瘤組織相關(guān)的血液供給增加促進生長，導(dǎo)致快速的腫瘤增大和轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤中新血管和淋巴管的生長為癌變細(xì)胞(renegadecells)提供了離開途徑，促進轉(zhuǎn)移并且導(dǎo)致癌癥擴散。因此，可使用本發(fā)明的化合物來治療和/或預(yù)防任何前文提及的血管生成病癥，其方式為例如抑制和/或減少血管形成；抑制、阻斷、降低、減少(等等)內(nèi)皮細(xì)胞增殖或與血管生成相關(guān)的其他類型，以及引起此類細(xì)胞的細(xì)胞死亡或凋亡。劑量和給藥基于已知用來評價用于治療過度增殖性病癥和血管生成病癥的化合物的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)，通過標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗以及通過用于確定對哺乳動物中上文所述病癥的治療的標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗，并且通過將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果進行比較，可容易地確定用于治療每一種期望適應(yīng)癥的本發(fā)明化合物的有效劑量。在這些病癥之一的治療中所給藥的活性成分的量可根據(jù)如下考量而發(fā)生很大變化：所使用的具體化合物和劑量單位、給藥方式、療程、受治療患者的年齡和性別以及被治療病癥的性質(zhì)和程度。待給藥的活性成分的總量一般為約0.001mg/kg-約200mg/kg體重/天，并且優(yōu)選約0.01mg/kg-約20mg/kg體重/天。臨床上有用的給藥方案會是每日一至三次的給藥至每四周一次的給藥。另外，“停藥期”(其中在某一段時間內(nèi)不給予患者藥物)對于藥理學(xué)效力和耐受性之間的整體平衡可能是有利的。單位劑量可包含約0.5mg-約1500mg活性成分，并且可每日一或多次地給藥，或者少于每日一次地給藥。通過包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射在內(nèi)的注射以及使用輸注技術(shù)給藥的平均每日劑量優(yōu)選可以為0.01-200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案優(yōu)選為0.01-200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案優(yōu)選為0.01-200mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案優(yōu)選為每日一至四次給藥0.1-200mg。透皮濃度優(yōu)選為維持0.01-200mg/kg的每日劑量所需要的濃度。平均每日吸入劑量方案優(yōu)選為0.01-100mg/kg總體重。當(dāng)然每一名患者的具體的起始劑量和維持劑量方案會根據(jù)以下因素而變化：臨床診斷醫(yī)生所確定的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度、所使用的具體化合物的活性，所述患者的年齡和整體健康狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物組合等。因此，本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或組合物的期望的治療方式和給藥數(shù)量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)的治療試驗來確定。優(yōu)選地，所述方法所針對的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療和防止(即預(yù)防)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，特別是接受或未接受所述腫瘤生長的預(yù)治療的所有適應(yīng)癥和階段的實體瘤的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。具體的藥理學(xué)性質(zhì)或藥物性質(zhì)的測定方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本文描述的實施例測定實驗用于舉例說明本發(fā)明并且本發(fā)明不限于所提供的實施例。生物測定：在所選的生物測定中將實施例測試一或多次。當(dāng)測試多于一次時，數(shù)據(jù)報道為平均值或中位值，其中：●平均值，還稱為算術(shù)平均值，表示所獲得的值的總數(shù)除以所測試的次數(shù)，以及●中位值表示當(dāng)以升序或降序排列時數(shù)值組的中位數(shù)。如果在數(shù)據(jù)集中的數(shù)值的個數(shù)為奇數(shù)，則中位值為中間的數(shù)值。如果在數(shù)據(jù)集中的數(shù)值的個數(shù)為偶數(shù)，則中位值為兩個中間的數(shù)值的算術(shù)平均值。當(dāng)由于存在不在所述測試的檢測范圍內(nèi)(在下表中由<或>所示)的測量值而導(dǎo)致計算平均值或中位值時可能沒有意義時，則所有的單個測量值均給出。實施例合成了一次或多次。當(dāng)合成多于一次時，來自生物測定的數(shù)據(jù)表示利用通過測試一個或多個合成批次而獲得的數(shù)據(jù)集而計算的平均值或中位值。6生化測試總之，利用正交生化測試形式，本發(fā)明化合物的效力評價揭示了一致的數(shù)據(jù)(在下表中比較相同的實施例編號，其顯示TNKS1測試1、改良的TNKS1測試2和改良的TNKS1測試3的結(jié)果，或者TNKS2測試1、改良的TNKS2測試2和改良的TNKS2測試3的結(jié)果)。對于其中在不同測試之間測試結(jié)果的關(guān)聯(lián)性不是很好的特定情況下，不能排除任何差異可由取決于測試建立本身的化合物的不同效力所導(dǎo)致。其他的用于解釋各測試之間的效力差異的因素可能歸因為在那些正交測試中使用了不同該批次的特定測試化合物。此處，在一些情況中，測試化合物已經(jīng)作為在DMSO中的儲備溶液提供，在其他情況下，在實驗前化合物已經(jīng)被由固體物質(zhì)取出并新鮮溶解在DMSO溶劑中。不同的溶解情況會導(dǎo)致不同的用于測試的表觀濃度，會被轉(zhuǎn)化為不同的表觀效力。6.1TNKS1測試TNKS1測試1本發(fā)明化合物的效力通過體外抑制測試進行評價。適宜蛋白底物的TNKS1催化的NAD+-依賴性核糖基化利用基于商購可得的生物素/鏈親和素結(jié)合的測試形式進行檢測[TNKS1組蛋白核糖基化測試試劑盒(生物素-標(biāo)記的NAD+),Catalog#80579；BPSBioscience,SanDiego,USA]。此處，在TNKS1催化的核糖基化反應(yīng)期間，生物素-標(biāo)記的NAD+的并入利用鏈親和素-HRP聯(lián)用化學(xué)發(fā)光讀數(shù)進行檢測。讀出信號的強度與并入的NAD+成比例。TNKS1的抑制導(dǎo)致NAD+的并入降低，結(jié)果讀出信號強度較低。抑制50％酶活性的測試化合物濃度(對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)讀出信號強度的一半)報道為IC50。方案測試以384孔MTP形式按照制造商的方案[http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks1-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80579，參考：Brown,J.A.,Marala,R.B.J.Pharmacol.Toxicol.Methods200247：137-41]以及利用BMGPherastarMTP讀數(shù)器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]進行。表：所選實施例在TNKS1測試1中的IC50值實施例TNKS1測試1IC50[μM]11.0140.1250.3260.0571.382.2790.11100.31110.16120.02140.42150.9160.0717100180.42191.7201.7230.77240.28250.07260.4270.1280.07300.14改良的TNKS1測試2所選的本發(fā)明化合物的效力在改良的體外抑制測試中進行評價。此處，酶本身的TNKS1催化的NAD+-依賴性核糖基化(自動PAR化)利用[3H]-NAD+作為底物以及利用閃爍迫近分析(SPA)方法以檢測氚-標(biāo)記的、PAR化的TNKS1來進行檢測。讀出信號的強度與并入的[3H]-NAD+成比例。TNKS1的抑制導(dǎo)致[3H]-NAD+的并入降低，結(jié)果讀出信號強度較低。抑制50％酶活性的測試化合物濃度(對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)讀出信號強度的一半)報道為IC50。方案：自動PAR化測定測試以96孔MTP形式，利用如在組蛋白核糖基化測試中的相同的TNKS1酶樣品和NAD+樣品，并進行如下改良：TNKS1酶樣品使用改良的測試緩沖液(50mMMESpH7.0,1mMDTT,0.01％TritonX-100)稀釋至最終濃度為6nMTNKS1，以及10xNAD+溶液使用改良的測試緩沖液(參見上面)稀釋至最終為0.445xNAD+溶液(摻雜有100Bq/ul[3H]-NAD+[Catalog#NET443H050UC,PerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USA])。底物溶液(10ul)以不同的測試化合物濃度(2.5ul，10％DMSO的改良測試緩沖液中)或?qū)φ?2.5ul，10％DMSO改良測試緩沖液，單獨)和酶(10ul)在室溫培養(yǎng)過夜。在添加50ulSPA珠粒(1mg/ml)[Catalog#RPNQ009520mg/ml,PerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USA；稀釋1:10，使用Dulbecco磷酸緩沖鹽水,PBSCatalog#D8537,Sigma-Aldrich,Steinheim,Germany]以及使用β計數(shù)板讀數(shù)器[WallacPerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USA]檢測質(zhì)子發(fā)射后，測量摻入的氚。改良的TNKS1測試3本發(fā)明化合物對人TNKS1的效力利用商購可得的生物素/鏈親和素結(jié)合測試試劑盒(BPSBioscience,SanDiego,USA(Catalog#80573，TNKS1))進行測試。在適宜蛋白底物的PAPR1催化的核糖基化期間，生物素-標(biāo)記的NAD+的并入利用鏈親和素-HRP聯(lián)用化學(xué)發(fā)光讀數(shù)進行測試。讀出信號的強度與并入的NAD+成比例。TNKS1的抑制導(dǎo)致NAD+的并入降低，結(jié)果在相應(yīng)的TNKS1測試中讀出信號強度較低。抑制50％酶活性的測試化合物濃度(對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)讀出信號強度的一半)報道為IC50。測試以96孔MTP形式按照制造商的方案以及利用BMGPherastarMTP讀數(shù)器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]進行。表1：所選實施例在TNKS1測試中的IC50值6.2TNKS2測試TNKS2測試1本發(fā)明化合物的效力利用體外抑制測試進行評價。適宜的蛋白底物的TNKS2催化的NAD+-依賴性核糖基化利用基于商購可得的生物素/鏈親和素結(jié)合的測試形式[TNKS2組蛋白核糖基化測試試劑盒(生物素-標(biāo)記的NAD+),Catalog#80572；BPSBioscience,SanDiego,USA]進行檢測。此處，在TNKS2催化的核糖基化反應(yīng)期間，生物素-標(biāo)記的NAD+的并入利用鏈親和素-HRP聯(lián)用化學(xué)發(fā)光讀數(shù)進行檢測。讀出信號的強度與并入的NAD+成比例。TNKS2的抑制導(dǎo)致NAD+并入降低，結(jié)果讀出信號強度較低。抑制50％酶活性的測試化合物濃度(對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)讀出信號強度的一半)報道為IC50。方案測試以384孔MTP形式按照制造商的方案[http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks2-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80572，參考：Brown,J.A.,Marala,R.B.J.Pharmacol.Toxicol.Methods200247：137-41]以及利用BMGPherastarMTP讀數(shù)器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]進行。表：所選實施例在TNKS2測試1中的IC50值改良的TNKS2測試2所選的本發(fā)明化合物的效力利用改良的體外抑制測試進行評價。此處，酶本身的TNKS2催化的NAD+-依賴性核糖基化(自動PAR化)利用[3H]-NAD+作為底物以及利用閃爍迫近分析(SPA)方法以檢測氚-標(biāo)記的、PAR化的TNKS2進行檢測。讀出信號的強度與并入的[3H]-NAD+成比例。TNKS2的抑制導(dǎo)致[3H]-NAD+的并入降低，結(jié)果讀出信號強度較低。抑制50％酶活性的化合物濃度(對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)讀出信號強度的一半)報道為IC50。方案：自動PAR化測定測試以96孔MTP形式，使用如在組蛋白核糖基化測試中的相同的TNKS2酶樣品和NAD+樣品進行，并進行如下改良：TNKS2酶樣品使用改良測試緩沖液(50mMMESpH7.0,1mMDTT,0.01％TritonX-100)稀釋至最終濃度為6nMTNKS2，以及10xNAD+溶液使用改良測試緩沖液(參見上面)稀釋至最終0.445xNAD+溶液(摻有100Bq/ul[3H]-NAD+[Catalog#NET443H050UC,PerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USA])。底物溶液(10ul)使用不同的測試化合物濃度(2.5ul，10％DMSO改良測試緩沖液)或?qū)φ?2.5ul，10％DMSO改良測試緩沖液，單獨)和酶(10ul)中在室溫培養(yǎng)過夜。在添加50ulSPA珠粒(1mg/ml)[Catalog#RPNQ009520mg/ml,PerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USA；稀釋1:10，使用Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水,PBSCatalog#D8537,Sigma-Aldrich,Steinheim,Germany]以及使用β計數(shù)板讀數(shù)器[WallacPerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USA]測量質(zhì)子發(fā)射后，測量摻入的氚。改良的TNKS2測試3本發(fā)明化合物對于人TNKS2的效力利用商購可得的生物素/鏈親和素結(jié)合測試試劑盒(BPSBioscience,SanDiego,USA(用于TNKS2的Catalog#80578))進行測試。在適宜蛋白底物的PAPR1催化的核糖基化期間，生物素-標(biāo)記的NAD+的并入利用鏈親和素-HRP聯(lián)用化學(xué)發(fā)光讀數(shù)進行檢測。讀出信號的強度與并入的NAD+成比例。TNKS2的抑制導(dǎo)致NAD+的并入降低，結(jié)果在相應(yīng)的TNKS2測試中讀出信號強度較低。抑制50％酶活性的測試化合物濃度(對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)讀出信號強度的一半)報道為IC50。測試以96孔MTP形式按照制造商的方案以及利用BMGPherastarMTP讀數(shù)器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]進行。表2：所選實施例在TNKS2測試中的IC50值6.3PARP1測試本發(fā)明化合物的效力利用商購可得的生物素/鏈親和素結(jié)合測試試劑盒(BPSBioscience,SanDiego,USA(Catalog#80551))進行測試。在適宜蛋白底物的PARP1催化的核糖基化期間，生物素-標(biāo)記的NAD+的并入利用鏈親和素-HRP聯(lián)用化學(xué)發(fā)光讀數(shù)進行檢測。讀出信號的強度與并入的NAD+成比例。PARP1的抑制導(dǎo)致NAD+并入降低，結(jié)果讀出信號強度較低。抑制50％酶活性的測試化合物濃度(對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)讀出信號強度的一半)報道為IC50。方案測試以96孔MTP形式按照制造商的方案(CatalogNo.80551)以及利用BMGPherastarMTP讀數(shù)器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]進行。6.4PARP2測試本發(fā)明化合物的效力利用商購可得的生物素/鏈親和素結(jié)合測試試劑盒(BPSBioscience,SanDiego,USA(Catalog#80551))進行評價。在適宜蛋白底物的PARP2催化的核糖基化期間，生物素-標(biāo)記的NAD+的并入利用鏈親和素-HRP聯(lián)用化學(xué)發(fā)光讀數(shù)進行檢測。讀出信號的強度與并入的NAD+成比例。PARP2的抑制導(dǎo)致NAD+并入降低，結(jié)果讀出信號強度較低。抑制50％酶活性的測試化合物濃度(對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)讀出信號強度的一半)報道為IC50。方案測試以96孔MTP形式按照制造商的方案(CatalogNo.80552)以及利用BMGPherastarMTP讀數(shù)器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]進行。7細(xì)胞測試7.1所選化合物對野生型Wnt信號傳導(dǎo)級聯(lián)的抑制活性的測量：HEK293TOP/FOP測試為了發(fā)現(xiàn)并表征抑制野生型Wnt通路的小分子，使用了細(xì)胞報道子測試。相應(yīng)的測試細(xì)胞通過哺乳動物細(xì)胞系HEK293(ATCC,#CRL-1573)利用SuperTopFlash載體(Morin,Science275,1997,1787-1790；Molenaaretal.,Cell86(3),1996,391-399)轉(zhuǎn)染而產(chǎn)生。HEK293細(xì)胞系在37℃和5％CO2于DMEM(LifeTechnologies,#41965-039)中培養(yǎng)，補充有2mM谷氨酰胺,20mMHEPES,1.4mM丙酮酸鹽,0.15％碳酸氫鈉和10％胎牛血清(GIBCO,#10270)。通過使用300μg/ml潮霉素選擇產(chǎn)生穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染物。在平行路線中，HEK293細(xì)胞使用FOP對照載體和pcDNA3共轉(zhuǎn)染。該FOP載體與TOP構(gòu)建體相同，但其含有隨機的、非功能性序列，而非功能性TCF單元。為此轉(zhuǎn)染，同樣基于遺傳霉素(1mg/ml)的選擇，產(chǎn)生穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系。在測試的準(zhǔn)備中，在測試前將兩種細(xì)胞系以每孔10000個細(xì)胞點板于384微量滴定板(MTP)(于30μl生長培養(yǎng)基中)24小時。化合物測試前，Wnt依賴性熒光素酶表達(dá)的劑量響應(yīng)曲線如下記錄：使用不同濃度的人重組Wnt-3a(R&D,#5036-WN-010)在37℃和5％CO2刺激測試細(xì)胞系16小時，接著熒光素酶測量，以確定在測試當(dāng)天的Wnt-3aEC50(對于HEK293TOP細(xì)胞系)。因此，重組人Wnt-3a以2500至5ng/ml施用在兩倍稀釋步驟中。小分子對野生型Wnt通路的選擇性抑制活性在平行培養(yǎng)(TOP和FOP)HEK293報道子細(xì)胞系與化合物稀釋液系列(50μM至15nM)于3.16倍于CAFTY緩沖液(130mM氯化鈉,5mM氯化鉀,20mMHEPES,1mM氯化鎂,5mM碳酸氫鈉,pH7.4)的稀釋液中(含有2mMCa2+和0.01％BSA)后，進行測試。將各化合物系列預(yù)稀釋于100％DMSO，之后50倍稀釋于CAFTY化合物稀釋緩沖液(如上所描述)。由此稀釋液，添加10μl以及EC50濃度的重組Wnt3a至細(xì)胞(于30μl生長培養(yǎng)基中)，并在37℃和5％CO2培養(yǎng)16小時。之后，以等體積添加熒光素酶測試緩沖液(熒光素酶底物緩沖液的1:1混合物(20mM三(羥甲基)甲基甘氨酸,2.67mM硫酸鎂,0.1mMEDTA,4mMDTT,270μM輔酶A,470μM螢光素,530μMATP,使用足量5M氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至pH7.8)和Triton緩沖液(30mlTritonX-100,115ml甘油,308mg二硫蘇糖醇,4.45g磷酸氫二鈉.2H2O,3.03gTris.HCL,ad1lH20,pH7.8)，以測定作為光度計中Wnt信號傳導(dǎo)活性的量度的熒光素酶表達(dá)。Wnt抑制活性確定為所得劑量相應(yīng)曲線的IC50。表：所選實施例在HEK293TOP測試中的IC50值實施例HEK293TOPIC50[μM]11.126.139.740.9150.2460.2375.6584.690.15100.18110.73120.15130.131411.5151.25160.18173.55180.34191.25203.352112.0220.13230.66242.05250.72260.8270.34280.68293.92300.16311.6320.02330.633412.0350.76366.15370.33382.3391.74012.0表：所選實施例在HEK293FOP測試中的IC50值實施例HEK293FOPIC50[μM]125.0250.0350.0442.0511.0650.0745.0850.0940.01050.01150.01250.01325.01450.01550.01650.01726.01850.01911.02031.02135.02250.02350.02450.02534.02650.02750.02842.02950.03037.53150.03242.03350.03450.03550.03650.03720.03814.0395.54050.0表：所選實施例在HEK293TOP/FOP測試中的IC50值7.2Axin穩(wěn)定化測試端錨聚合酶抑制對于細(xì)胞Axin的穩(wěn)定化的體內(nèi)和體外效果利用Peggy簡易蛋白質(zhì)印跡測試(Axin2的基于尺寸的分離和免疫檢測)進行評價。SW403細(xì)胞(但不限于)以每孔50000個細(xì)胞接種于96-孔板中。培養(yǎng)過夜后，細(xì)胞使用測試化合物和媒介物在37℃處理24小時。之后，細(xì)胞使用PBS洗滌，然后在15μL裂解緩沖液(M-PER緩沖液,ThermoScientific#78505)(含有完全蛋白酶和磷酸酶抑制劑(Roche,#11836153001和#04906837001))中裂解。將裂解液離心，收獲上清液用于分析。來自體內(nèi)研究的腫瘤異種移植物在2mL24試管(BertinTechnologies,Villeurbanne,France)中均質(zhì)化，接著離心以得到腫瘤裂解物。利用PeggySueTMNanoPro1000(ProteinSimple,California,USA)進行基于毛細(xì)管電泳的SimpleWestern分析。Axin2(但不限于此)的蛋白含量如下測定：利用抗-Axin2抗體(CellSignaling,Catalog#2151)，利用曲線下面積定量，針對GAPDH(抗-GAPDH,ZytomedSystemsGmbH,Catalog#RGM2-6C5,Berlin,Germany)進行歸一化。7.3實時RT-PCR用于定量分析基因轉(zhuǎn)錄利用TaqMan熒光檢測系統(tǒng)的實時RT-PCR對于定量分析基因轉(zhuǎn)錄是一種簡便且靈敏的測試方法。TaqMan熒光檢測系統(tǒng)可以利用雙標(biāo)記的熒光雜交探針(TaqMan探針)和聚合酶(具有5'-3'外切核酸酶活性)實時監(jiān)測PCR。來自于不同細(xì)胞系的細(xì)胞(如HCT116，但不限于)以500-1000個細(xì)胞/孔于384孔細(xì)胞培養(yǎng)板中生長。為了細(xì)胞裂解，將細(xì)胞培養(yǎng)基小心地移除。細(xì)胞使用50μl/孔PBS小心地洗滌一次。然后每孔添加9.75μl/孔細(xì)胞裂解緩沖液(50mMTrisHClpH8,0,40mM氯化鈉,1,5mM氯化鎂,0,5％IGEPALCA630,50mM硫氰酸胍)和0.25μlRNASeOUT(40U/μl,Invitrogen,10777-019))。將板在室溫培養(yǎng)5min。然后每孔添加30μl不含DNAse/RNAse的水，并混合裂解液。利用SpinTissueRNAMini試劑盒(#1062100300,STRATECMOLECULAR)，進行自腫瘤組織分離總RNA。對于一步RT-PCR而言，將2μl裂解液(各個)轉(zhuǎn)移至384孔PCR板。PCR反應(yīng)如下構(gòu)成：5μl2x一步RTqPCRMasterMixPlus,0.05μlEuroscriptRT/RNAse抑制劑(50U/μl,20U/μl)和200nM合適的引物/水解探針混合物(對于感興趣的各個分析基因或看家基因，在下面給出正向、反向和探針的引物序列)。每孔中添加10μl水。板使用粘性光學(xué)膜密封。RT-PCR方案如下進行：30min48℃,然后10min95℃，接著15sec95℃/1min60℃進行50個循環(huán)，40℃冷卻步驟30sec(利用LightcyclerLS440，Roche)。利用來自于感興趣的基因(例如，AXIN2，但不限于此)和看家基因(L32)的CP值，計算相對表達(dá)。所使用的引物L(fēng)32(正向引物：AAGTTCATCCGGCACCAGTC(SEQIDNO.1)；反向引物：TGGCCCTTGAATCTTCTACGA(SEQIDNO.2)；探針：CCCAGAGGCATTGACAACAGGG(SEQIDNO.3))AXIN2(正向引物：AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC(SEQIDNO.4)；反向引物：AGCTCTGAGCCTTCAGCATC(SEQIDNO.5)；探針：TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG(SEQIDNO.6))8異種移植模型中的體內(nèi)效力使用在免疫功能不全的小鼠中的皮下異種移植模型用以評價化合物的體內(nèi)抗腫瘤效力。8.1最大耐受劑量(MTD)研究在效價研究前，最大耐受劑量(MTD)通過下列方案測量：雌性裸小鼠(NMRI(nu/nu),TaconicM&BA/S)每天或者每兩天接受限定口服劑量的測試化合物，持續(xù)7天，接著7天觀察期不給藥。每天檢測個體體重和致死率。MTD定義為最大可施用的劑量而且a)相比于初始體重沒有動物體重減少大于10％和b)在治療期間沒有致死。8.2體內(nèi)效價研究為了測量抗腫瘤效力，測試化合物在小鼠異種移植模型中進行分析。測試化合物以它們各自的MTD以及亞-MTD劑量口服給藥。在MTD不能在先前的MTD研究中測定的情況下，化合物以200mg/kg(以單一劑量給藥或分為2劑100mg/kg給藥)的最大每日劑量給藥。化合物首先于雌性免疫功能不全的小鼠上在卵巢癌畸形惡瘤模型(ovarianteratocarcinomamodel)(PA-1)和多種結(jié)腸直腸癌模型中進行研究。為此目的，將1-5x106腫瘤細(xì)胞(懸浮于0.1ml50％細(xì)胞培養(yǎng)基/50％Matrigel)皮下注射至各個動物的肋部。當(dāng)腫瘤達(dá)到平均面積為20-30mm2時，將動物隨機分至治療組，開始治療。每只動物的體重和腫瘤面積每周測量2-3次(視腫瘤生長而定)。當(dāng)對照組(僅接受化合物媒介物溶液)或治療組的動物中腫瘤面積達(dá)到～150mm2時，終止研究。在該時間點，研究中所有組均終止，分離并稱重腫瘤。作為抗腫瘤效力的初始參數(shù)，計算最終腫瘤重量的治療/對照(T/C)比率(治療組的平均腫瘤重量除以媒介物組的平均腫瘤重量)。8.3體內(nèi)作用模式研究為了確定測試化合物的體內(nèi)作用模式(MoA)，利用如在8.2中描述的相同的體內(nèi)模型。攜帶腫瘤的動物以MTD以及亞-MTD治療至少3天。研究結(jié)束時，分離腫瘤，并在液氮中快速冷凍。按照標(biāo)準(zhǔn)方案從腫瘤樣品中分離總RNA和蛋白。Wnt/β-鏈蛋白靶向基因表達(dá)和Axin2蛋白豐度通過標(biāo)準(zhǔn)qRT-PCR和蛋白質(zhì)印跡方法(參見7.2和7.3)進行測量。序列表<110>拜耳醫(yī)藥股份公司<120>酰胺基取代的唑類化合物<130>BHC133090FC<160>6<170>PatentIn版本3.5<210>1<211>20<212>DNA<213>人<400>1aagttcatccggcaccagtc20<210>2<211>21<212>DNA<213>人<400>2tggcccttgaatcttctacga21<210>3<211>22<212>DNA<213>人<400>3cccagaggcattgacaacaggg22<210>4<211>20<212>DNA<213>人<400>4aggccagtgagttggttgtc20<210>5<211>20<212>DNA<213>人<400>5agctctgagccttcagcatc20<210>6<211>25<212>DNA<213>人<400>6tctgtggggaagaaattccataccg25當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3