本申請涉及選擇性抑制PI3K亞型的活性的新的化合物及其治療用途。

背景技術：

通過3'-磷酸化磷酸肌醇的細胞信號傳導牽涉于各種細胞過程中，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長因子信號傳導、炎癥和免疫性(Rameh等人，J.Biol.Chem.，274:8347-8350，1999)。磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶或PI3K)負責產(chǎn)生這些磷酸化信號傳導產(chǎn)物。PI3K最初經(jīng)鑒別為與病毒性癌基因蛋白和生長因子受體酪氨酸激酶相關的蛋白質(zhì)，其使磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇環(huán)的3'-羥基處的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等人，Trends Cell Biol.，2:358-60，1992)。

基于底物特異性，提出三種類別的PI 3-激酶(PI3K)。I類PI3K使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP₂)磷酸化，分別產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸以及磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。此外，II類PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，且III類PI3K使PI磷酸化。

PI 3-激酶的初始純化和分子克隆揭示，其為由p85和p110亞單元組成的異質(zhì)二聚體(Otsu等人，Cell，65:91-104，1991；Hiles等人，Cell，70:419-29，1992)。隨后，鑒別出四種不同的I類PI3K，命名為PI3Kα、β、δ以及γ亞型。每種亞型由不同的110kDa催化亞單元和調(diào)控亞單元組成。PI3Kα、β和δ催化亞單元(即，分別為p110α、p110β和p110δ)分別與相同的調(diào)控亞單元p85相互作用，而PI3Kγ催化亞單元(p110γ)與不同的調(diào)控亞單元p101相互作用。

研究也已顯示各PI3K亞型具有不同的表達方式。例如，編碼PI3Kα的PIK3CA經(jīng)常在人癌癥中突變(Engelman，Nat.Rev.Cancer，9：550-562，2009)。此外，PI3Kδ通常在造血細胞中表達。另外，顯示PI3K亞型與癌癥、炎癥或自身免疫性疾病中的增殖或存活信號傳導相關。因為各PI3K亞型具有不同的生物功能，PI3K亞型為治療癌癥或疾病的潛在靶點(美國專利號6,800,620；8,435,988；8,673,906；美國專利申請公開號US2013/0274253)。

因此，存在開發(fā)抑制PI3K亞型以治療PI3K介導的疾病、障礙或病癥的治療劑的需要。

技術實現(xiàn)要素：

本申請?zhí)峁┬碌幕衔?，其為PI3K亞型的抑制劑。本申請還提供組合物，包括藥物組合物，包含該化合物的試劑盒，和使用和制備該化合物的方法。本文提供的化合物可用于治療PI3K亞型介導的疾病、障礙或病癥。本申請還提供用于治療的化合物。本申請還提供用于治療PI3K亞型介導的疾病、障礙或病癥的方法的化合物。此外，本申請?zhí)峁┧龌衔镌谥苽溆糜谥委烶I3K亞型介導的疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。

本申請?zhí)峁┚哂惺?I)結構的化合物:

其中:

X、Y和Z獨立地選自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一個為C(R’)；

n為0、1、2、3或4；

m’為0或1；

A為單鍵或C(O)；

各R’獨立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的環(huán)烷基；

各R¹獨立地選自鹵素、氰基、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、羥基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基和任選取代的磺酰基；

各R²獨立地選自鹵素、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6鹵代烷基和任選取代的C_3-8環(huán)烷基；

R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、或任選取代的C_6-10芳基；

R⁴為具有至少兩個雜原子的6至12元雜芳基，其中各雜原子獨立地選自N、O或S，其中所述雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：鹵素、氰基、-NH₂、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_2-6炔基；和

R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基；R⁵和R³與它們連接的原子任選一起形成4至8元雜環(huán)；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

在一方面，本申請的化合物具有式(I)的結構，其中:

A為單鍵或C(O)；

各R’獨立地選自氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、或C_3-6環(huán)烷基，其中所述烷基部分任選取代有C_1-4烷氧基；

各R¹獨立地選自鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、或-SO₂C_1-4烷基；

各R²獨立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、或C_3-6環(huán)烷基，其中所述烷基部分任選取代有C_1-4烷氧基；

R³為氫、C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、或C_6-10芳基；其中所述烷基部分任選取代有羥基或C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷氧基任選取代有C_6-10芳基；

R⁴為具有至少一個芳環(huán)和至少兩個氮原子的6至12元雜芳基，其中所述雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：鹵素、氰基、-NH₂、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4烷基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_3-8雜芳基，其中C_6-10芳基和C_3-8雜芳基部分的每一個任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：鹵素和C_1-6鹵代烷基；

R⁵為氫或C_1-4烷基；R⁵和R³連同它們連接的氮任選一起形成5元雜環(huán)；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

在其它方面，本申請的化合物具有式(I)的結構，其中各R¹選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基、甲基磺?；鸵一酋；?。在其它方面，各R²選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、環(huán)丙基和環(huán)丁基。在一些方面，本申請的化合物具有式(I)的結構，其中R³選自甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、芐基氧基甲基、芐基氧基乙基、芐基氧基丙基、-CH₂OH、-C₂H₄OH或-C₃H₆OH。在某方面，R⁵選自氫、甲基、乙基或丙基。在其它方面，R³和R⁵與它們連接的原子任選一起形成吡咯烷基。在一些方面，其中R⁴為具有至少兩個氮原子的單環(huán)雜芳基，其中R⁴任選取代有兩個或三個獨立選自以下的成員：鹵素、氰基、-NH₂、C_1-4烷基和任選取代的C_2-4炔基。在一些其它方面，R⁴為具有至少一個芳環(huán)、至少兩個氮原子和至少一個選自N、O或S的其它雜原子的雙環(huán)雜芳基，其中R⁴任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：鹵素、氰基、-NH₂和C_1-4烷基。在其它方面，R⁴選自嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基；其中各部分任選取代有一個、兩個或三個選自以下的成員：鹵素、氰基、-NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_4-8雜芳基，其中所述C_6-10芳基或C_3-8雜芳基部分的每一個任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。

在某些實施方案中，所述PI3K抑制劑為選自表1的化合物，其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。在一些實施方案中，所述PI3K抑制劑為選自表1a的化合物，其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。在其它實施方案中，所述化合物為(S)-對映異構體。在其它實施方案中，所述化合物為(R)-對映異構體。在其它實施方案中，所述化合物為阻轉(zhuǎn)異構體。

本申請還提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物，其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物，以及至少一種藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體的實例可選自載體、輔料和賦形劑。

本文還提供在需要的人中治療疾病、障礙或病癥的方法，其通過向所述人給藥治療有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。還提供了用于治療PI3K亞型介導的疾病、障礙或病癥的方法的式(I)的化合物。本申請還提供式(I)的化合物在制備用于治療PI3K亞型介導的疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。在某些實施方案中，所述疾病、障礙或病癥與PI3K相關或通過PI3K介導。在一些實施方案中，所述疾病、障礙或病癥為炎性疾病。在其它實施方案中，所述疾病、障礙或病癥為癌癥。

本文還提供了抑制磷脂酰肌醇3-激酶多肽的活性的方法，其通過將所述多肽與式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物接觸。

還提供了抑制過度或破壞性免疫反應的方法，包括給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

還提供了抑制癌細胞生長或增殖的方法，其包括將所述癌細胞與有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物接觸。

還提供了試劑盒，其包含式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。該試劑盒還可包含標簽和/或說明書，指示該化合物用于在需要的人中治療疾病、障礙或病癥。在一些實施方案中，該疾病、障礙或病癥可與PI3K活性相關或通過PI3K活性介導。

還提供了制品，其包含式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物和容器。在一個實施方案中，該容器可為瓶、罐、安瓿、預裝載注射器或靜脈輸液袋。

發(fā)明詳述

以下描述闡述了示例性方法、參數(shù)等。這些描述不用來作為本申請范圍的限制，而是作為示例性實施方案提供。

如本文中所用，以下詞語、短語及符號通常意欲具有如在下文中闡述的含義，但上下文另外說明的情況除外。

不在兩個字母或符號之間的短劃線(“-”)用于指示取代基的連接點。例如，-CONH₂經(jīng)由碳原子連接。在化學基團之前端或末端的短劃線為出于方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃線的情況下描繪化學基團而不失去其普通含義。穿過結構中的線所畫的波浪線指示基團的連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名的次序不指示或暗示方向性。

前綴“C_u-v”表示以下基團具有u至v個碳原子。例如，“C_1-6烷基”表示烷基具有1至6個碳原子。

本文中，提及“約”一個值或參數(shù)包括(且描述)針對該值或參數(shù)本身的實施方案。在某些實施方案中，術語“約”包括指示量±10％。在其他實施方案中，術語“約”包括指示量±5％。在某些其他實施例中，術語“約”包括指示量±1％。此外，術語“約X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式“一(a/an)”及“該(the)”包括復數(shù)的提及形式。因此，例如提及“該化合物”包括多個這種化合物且提及“該分析”包括提及一或多個分析及其本領域技術人員已知的等效物。

“烷基”是指無支鏈的或支鏈的飽和烴鏈。如本文所述，烷基具有1至20個碳原子(即，C_1-20烷基)，1至8個碳原子(即，C_1-8烷基)，1至6個碳原子(即，C_1-6烷基)，或1至4個碳原子(即，C_1-4烷基)。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。當命名具有具體數(shù)目的碳的烷基時，可包括所有具有該數(shù)目的碳的幾何異構體；因此，例如，“丁基”包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。

“烯基”是指包含至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(即，C_2-20烯基)，2至8個碳原子(即，C_2-8烯基)，2至6個碳原子(即，C_2-6烯基)，或2至4個碳原子(即，C_2-4烯基)的脂族基。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。

“炔基”是指包含至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(即，C_2-20炔基)，2至8個碳原子(即，C_2-8炔基)，2至6個碳原子(即，C_2-6炔基)，或2至4個碳原子(即，C_2-4炔基)的脂族基。術語“炔基”還包括具有一個三鍵和一個雙鍵的那些基團。

“烷氧基”是指基團“烷基-O-”。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“?；笔侵富鶊F-C(＝O)R，其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選被取代，如本文定義。?；膶嵗柞；?、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基-羰基和苯甲?；?/p>

“酰胺基”是指“C-酰胺基”基團(其是指基團-C(═O)NR^yR^z)，和“N-酰胺基”基團(其是指基團-NR^yC(═O)R^z)，其中R^y和R^z獨立地選自氫、烷基、芳基、鹵代烷基、或雜芳基；其各自可任選被取代。

“氨基”是指基團-NR^yR^z其中R^y和R^z獨立地選自氫，烷基，鹵代烷基，芳基，或雜芳基；其各自可任選被取代。

“芳基”是指具有單個環(huán)(例如單環(huán))或多個環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))的芳族碳環(huán)基團，所述多個環(huán)包括稠合體系。如本文所述，芳基具有6至20個環(huán)碳原子(即，C_6-20芳基)，6至12個碳環(huán)原子(即，C_6-12芳基)，或6至10個碳環(huán)原子(即，C_6-10芳基)。芳基的實例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不包括以下定義的雜芳基或與其以任何方式重疊。如果一個或多個芳基與雜芳基環(huán)稠合，所得環(huán)體系為雜芳基。

“氰基”或“甲腈”是指基團-CN。

“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的環(huán)狀烷基，其具有單環(huán)或多環(huán)(包括稠合、橋接和螺環(huán)體系)。術語“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基(即具有至少一個烯基的環(huán)狀基團)。如本文所述，環(huán)烷基具有3至20個環(huán)碳原子(即，C_3-20環(huán)烷基)，3至12個環(huán)碳原子(即，C_3-12環(huán)烷基)，3至10個環(huán)碳原子(即，C_3-10環(huán)烷基)，3至8個環(huán)碳原子(即，C_3-8環(huán)烷基)，或3至6環(huán)碳原子(即，C_3-6環(huán)烷基)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

“鹵素”或“鹵”包括氟、氯、溴和碘?！胞u代烷基”是指如上定義的無支鏈或支鏈的烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素代替。例如，當一個基團取代有多于一個鹵素，其可通過使用對應于連接的鹵素部分的數(shù)目的前綴來提及。二鹵代烷基和三鹵代烷基是指取代有兩個(“二”)或三個(“三”)鹵素基團的烷基，它們可為，但不必須為，相同的鹵素。鹵代烷基的實例包括二氟甲基(-CHF₂)和三氟甲基(-CF₃)。

“雜烷基”是指其中一個或多個碳原子(和任何關聯(lián)的氫原子)各自獨立被相同或不同雜原子基團代替的烷基。作為實例，1、2或3個碳原子可獨立地被相同或不同的雜原子基團代替。雜原子基團包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其各自可任選被取代。雜烷基的實例包括-OCH₃、-CH₂OCH₃、-SCH₃、-CH₂SCH₃、-NRCH₃和-CH₂NRCH₃，其中R為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、或雜芳基，其各自可任選被取代。如本文所述，雜烷基包括1至10碳原子，1至8個碳原子，或1至4個碳原子；和1至3個雜原子，1至2個雜原子，或1個雜原子。

“雜芳基”是指具有單環(huán)、多個環(huán)或多個稠合的環(huán)的芳族基，其中一個或多個環(huán)雜原子獨立選自氮、氧和硫。如本文所述，雜芳基包括1至20個環(huán)碳原子(即，C_1-20雜芳基)，3至12個環(huán)碳原子(即，C_3-12雜芳基)，或3至8碳環(huán)原子(即，C_3-8雜芳基)；和1至5雜原子，1至4個雜原子，1至3個環(huán)雜原子，1至2個環(huán)雜原子，或1個環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨立選自氮、氧和硫。雜芳基的實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。雜芳基不包括如上定義的芳基或與其重疊。

“雜環(huán)烷基”是指飽和或不飽和的環(huán)烷基，其中一個或多個環(huán)雜原子獨立選自氮、氧和硫。術語“雜環(huán)烷基”包括雜環(huán)烯基(即具有至少一個烯基的雜環(huán)烷基)。雜環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)，其中該多環(huán)可為稠合、橋接或螺環(huán)的。如本文所述，雜環(huán)烷基具有2至20個環(huán)碳原子(即，C_2-20雜環(huán)烷基)，2至12個環(huán)碳原子(即，C_2-12雜環(huán)烷基)，2至10個環(huán)碳原子(即，C_2-10雜環(huán)烷基)，2至8個環(huán)碳原子(即，C_2-8雜環(huán)烷基)，3至12個環(huán)碳原子(即，C_3-12雜環(huán)烷基)，3至8個環(huán)碳原子(即，C_3-8雜環(huán)烷基)，或3至6環(huán)碳原子(即，C_3-6雜環(huán)烷基)；具有1至5個環(huán)雜原子，1至4個環(huán)雜原子，1至3個環(huán)雜原子，1至2個環(huán)雜原子，或1個環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨立選自氮、硫或氧。雜環(huán)烷基的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、氮雜環(huán)丁烷基和嗎啉基。

“羥基”是指基團-OH。

“氧代(oxo)”是指基團(＝O)或(O)。

“磺酰基”是指基團-S(O)₂R，其中R為烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、或芳基?；酋；膶嵗秊榧谆酋；?、乙基磺?；⒈交酋；图妆交酋；?。

可使用某些常用替代性化學名稱。舉例來說，例如二價“烷基”、二價“芳基”等二價基團也可分別稱為“亞烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亞芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定義，否則在基團的組合在本文中稱為一個部分(例如芳基烷基)的情況下，最后一個提到的基團含有將所述部分連接到分子其余部分的原子。

術語“任選”或“任選地”意思是隨后所述的事件或情形可發(fā)生或可不發(fā)生，且所述描述包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況以及其中所述事件或情形不發(fā)生的情況。此外，術語“任選取代的”指的是指定原子或基團上的任何一或多個氫原子可經(jīng)或不經(jīng)除氫以外的部分替換。

術語“取代”意思是指定原子或基團上的任何一或多個氫原子經(jīng)除氫以外的部分替換，條件為不超過指定原子的正常化合價。所述一個或多個取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、?；被?、酰胺基、脒基、芳基、疊氮基、氨基甲?；Ⅳ然?、羧基酯、氰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、肼基、亞氨基、氧代、硝基、烷基亞硫酰基、磺酸基、烷基磺?；?、硫氰酸基(thiocyanate)、巰基、硫酮基、或其組合。作為實例，可以存在1、2、3、4、5或6個取代基。本文預期不包括通過進一步用所附取代基無限地限定取代基得到的聚合物或類似不確定的結構(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，該取代的烷基本身取代有取代的芳基，該取代的芳基進一步被取代的雜烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中連續(xù)取代的最大數(shù)量為3。例如，取代的芳基被2個其它取代的芳基的連續(xù)取代被限制為取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。類似的，上述定義預期不包括不允許的取代方式(例如，取代有5個氟的甲基或具有兩個相鄰氧環(huán)原子的雜芳基)。這些不允許的取代方式是本領域技術人員眾所周知的。當用于修飾化學基團時，術語“取代的”可描述本文定義的其它化學基團。例如，術語“取代的芳基”包括，但不限于，“烷基芳基”。除非另有所述，當一個基團描述為任選取代的，該基團的任何取代基本身為未取代的。

在一些實施方案中，術語“取代的烷基”是指具有一個或多個取代基的烷基，所述取代基包括羥基、鹵素、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基。在其它實施方案中，“取代的環(huán)烷基”是指具有一個或多個取代基的環(huán)烷基，所述取代基包括烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵素、羥基；“取代的芳基”是指具有一個或多個取代基的芳基，所述取代基包括鹵素、烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基和氰基，且“取代的磺?；笔侵富鶊F-S(O)₂R，其中R取代有一個或多個選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基。在其它實施方案中，所述一個或多個取代基可進一步取代有鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，上述取代基各自都被取代。在其它實施方案中，所述取代基可進一步取代有鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，上述取代基各自都未被取代。

PI3K抑制劑化合物

本申請?zhí)峁┳鳛镻I3K亞型的抑制劑的化合物。在一方面，所述PI3K抑制劑為具有式(J)的結構的化合物:

其中:

W為CH或N；

X、Y和Z獨立地選自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一個為C(R’)；

n為0、1、2、3或4；

m’為0或1；A’為OR⁴、N(R⁵)C(O)R⁴或NR⁵R⁴；

各R’獨立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的環(huán)烷基；

各R¹獨立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的磺?；?/p>

各R²獨立地選自鹵素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的環(huán)烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、或任選取代的芳基；

R⁴為任選取代有一個、兩個或三個獨立選自以下的成員的雜芳基：鹵素、氰基、-NH₂、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的炔基；和

R⁵為氫或任選取代的烷基，其中R⁵和R³與它們連接的原子任選一起形成雜環(huán)；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

在某實施方案中，該化合物具有式(J)，其中

W為CH或N；

X、Y和Z獨立地選自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一個為C(R’)；

n為0、1、2、3或4；

m’為0或1；A’為OR⁴、N(R⁵)C(O)R⁴或NR⁵R⁴；

各R’獨立地選自氫、鹵素、-NH₂、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的環(huán)烷基；

各R¹獨立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的磺?；?/p>

各R²獨立地選自鹵素、-NH₂、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的環(huán)烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、或任選取代的芳基；

R⁴為任選取代有一個、兩個或三個獨立選自以下的成員的雜芳基：鹵素、氰基、-NH₂、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的炔基；和

R⁵為氫或任選取代的烷基，其中R⁵和R³與它們連接的原子任選一起形成雜環(huán)；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

在另一方面，所述PI3K抑制劑為具有式(I)結構的化合物:

其中:

X、Y和Z獨立地選自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一個為C(R’)；

n為0、1、2、3或4；

m’為0或1；

A為單鍵或C(O)；

各R’獨立地選自氫、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的環(huán)烷基；

各R¹獨立地選自鹵素、氰基、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、羥基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基和任選取代的磺?；?；

各R²獨立地選自鹵素、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6鹵代烷基和任選取代的C_3-8環(huán)烷基；

R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、或任選取代的C_6-10芳基；

R⁴為具有至少兩個雜原子的6至12元雜芳基，其中各雜原子獨立地選自N、O或S，其中所述雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：鹵素、氰基、-NH₂、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_2-6炔基；和

R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基；R⁵和R³與它們連接的原子任選一起形成4至8元雜環(huán)；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

本申請還提供式(I)的化合物，其中

X、Y和Z獨立地選自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一個為N；

n為1或2；

m’為0或1；

A為單鍵或C(O)；

各R’獨立地選自氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、或C_3-6環(huán)烷基，其中所述烷基部分任選取代有C_1-4烷氧基；

各R¹獨立地選自鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、和-SO₂C_1-4烷基；

各R²獨立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、和C_3-6環(huán)烷基，其中所述烷基部分任選取代有C_1-4烷氧基；

R³為氫、C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、或C_6-10芳基；其中所述烷基部分任選取代有羥基或C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷氧基任選取代有C_6-10芳基；

R⁴為具有至少一個芳環(huán)和至少兩個氮原子的6至12元雜芳基，其中所述雜芳基任選取代有1至3個獨立選自以下的成員：鹵素、氰基、-NH₂、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4烷基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_3-8雜芳基，其中C_6-10芳基和C_3-8雜芳基部分的每一個任選取代有鹵素或C_1-6鹵代烷基；

R⁵為氫或C_1-4烷基；R⁵和R³連同它們連接的氮任選一起形成5元雜環(huán)；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

在某實施方案中，該化合物具有式(I)的結構，其中

X、Y和Z獨立地選自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一個為N；

n為1或2；

m’為0或1；

A為單鍵或C(O)；

各R’獨立地選自氫、鹵素、-NH₂、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、或C_3-6環(huán)烷基，其中所述烷基部分任選取代有C_1-4烷氧基；

各R¹獨立地選自鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、和-SO₂C_1-4烷基；

各R²獨立地選自鹵素、-NH₂、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、和C_3-6環(huán)烷基，其中所述烷基部分任選取代有C_1-4烷氧基；

R³為氫、C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、或C_6-10芳基；其中所述烷基部分任選取代有羥基或C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷氧基任選取代有C_6-10芳基；

R⁴為具有至少一個芳環(huán)和至少兩個氮原子的6至12元雜芳基，其中所述雜芳基任選取代有1至3個獨立選自以下的成員：鹵素、氰基、-NH₂、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4烷基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_3-8雜芳基，其中C_6-10芳基和C_3-8雜芳基部分的每一個任選取代有鹵素或C_1-6鹵代烷基；

R⁵為氫或C_1-4烷基；R⁵和R³連同它們連接的氮任選一起形成5元雜環(huán)；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

在一個實施方案中，該化合物具有式(I)的結構，其中

各R¹選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基、甲基磺?；鸵一酋；?；

各R²選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、環(huán)丙基和環(huán)丁基；

R³選自甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、芐基氧基甲基、芐基氧基乙基、芐基氧基丙基、-CH₂OH、-C₂H₄OH或-C₃H₆OH；

R⁵選自氫、甲基、乙基或丙基；和

R⁴選自嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基；其中嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基部分的每一個任選取代有1至3個選自以下的成員：鹵素、氰基、-NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_4-8雜芳基，其中所述C_6-10芳基或C_3-8雜芳基部分的每一個任選取代有選自以下的一個、兩個或三個成員：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。

在一個實施方案中，該化合物具有式(I)的結構，其中

各R¹選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基、甲基磺?；鸵一酋；?；

各R²選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和-NH₂；

R³選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、芐基氧基甲基、芐基氧基乙基、芐基氧基丙基、-CH₂OH、-C₂H₄OH或-C₃H₆OH；

R⁵選自氫、甲基、乙基或丙基；和

R⁴選自嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并三嗪基或吡唑并嘧啶基；其中嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并三嗪基或吡唑并嘧啶基部分的每一個任選取代有1至3個選自以下的成員：鹵素、氰基、-NH₂、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C_2-4炔基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_4-8雜芳基，其中所述C_6-10芳基或C_3-8雜芳基部分的每一個任選取代有選自以下的一個、兩個或三個成員：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。

本申請還提供具有式(Ia)的結構的式(J)或(I)的化合物:

其中n、A、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文定義；

m為0、1或2；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

此外，式(J)或(I)的化合物可具有式(Ib)的結構

其中n、m、A、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

此外，式(J)或(I)的化合物可具有式(II)的結構

其中n、m、A、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

本申請還提供具有式(IIa)結構的式(J)或(I)的化合物

其中n、m、R¹、R²、R³和R⁵如本文定義；

p為0、1、2或3；

各R^4a獨立地選自鹵素、氰基、NH₂、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4烷基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_3-8雜芳基，其中C_6-10芳基和C_3-8雜芳基部分的每一個任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：鹵素和C_1-6鹵代烷基；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

本申請還提供具有式(IIb)的結構的式(J)或(I)的化合物

其中n、m、p、R¹、R²、R³、R^4a和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

此外，式(J)或(I)的化合物可具有式(III)的結構:

其中n、m、A、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

本申請還提供具有式(IIIa)的結構的化合物:

其中n、m、p、R¹、R²、R³、R^4a和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

本申請還提供具有式(IIIb)的結構的式(J)或(I)的化合物

其中n、m、p、R¹、R²、R³、R^4a和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

本申請還提供具有式(IV)的結構的式(J)或(I)的化合物:

其中n、m、A、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(IVa)的結構:

其中n、m、p、R¹、R²、R³、R^4a和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(IVb)的結構

其中n、m、p、R¹、R²、R³、R^4a和R⁵如本文定義；

或其藥學上可接受的鹽、異構體或混合物。

在其它實施方案中，該化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)，或(IVb)的任一結構，其中各R^4a獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4烷基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_3-8雜芳基，其中C_6-10芳基和C_3-8雜芳基部分的每一個任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：鹵素和C_1-6鹵代烷基。在一些其它實施方案中，各R^4a獨立地選自溴、氟、氯、氰基、-NH₂、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和C_2-4炔基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_4-8雜芳基，其中所述C_6-10芳基或C_3-8雜芳基部分的每一個任選取代有一個或兩個獨立選自以下的成員：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。

在上述式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)的任一個中，其中n、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所述；m為0、1或2；且A為單鍵或C(O)。此外，在上述式(IIa)(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)和(IVb)的任一個中，其中n、R¹、R²、R³和R⁵如本文所述；m為0或1；p為2或3；且各R^4a獨立地選自鹵素、氰基、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4烷基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_4-8雜芳基，其中所述C_6-10芳基或C_3-8雜芳基部分的每一個任選取代有一個或兩個獨立選自以下的成員：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。

在一個實施方案中，n為0。在一些實施方案中，n為1、2、3或4。在一些實施方案中，n為1、2或3。在其它實施方案中，n為1或2。在某些實施方案中，n為1且R¹部分可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基的任何位置。在另一實施方案中，n為2。兩個R¹取代基或部分可相同或不同。兩個R¹部分可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基的任何兩個位置。作為實例，第一個R¹可位于第二個R¹的鄰、間或?qū)ξ?。在另一實施方案中，n為3。所有R¹取代基或部分可相同或不同，或兩個R¹可與第三個R¹相同或不同。三個R¹部分可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基的任意三個位置。例如，第一個R¹可位于第二個R¹的鄰位，而第一個R¹可位于第三三個R¹的對位。在另一實施方案中，n為4。所有R¹取代基可相同或不同，三個R¹可與第四個R¹相同或不同，兩個R¹可與第三個和第四個R¹相同或不同。

在一些其它實施方案中，各R¹獨立地為鹵素、氰基、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、羥基、任選取代的C_3-6環(huán)烷基、任選取代的C_3-6雜環(huán)烷基、任選取代的C_6-10芳基、任選取代的C_4-8雜芳基，或任選取代的C_1-6烷基磺?；?。在某些實施方案中，各R¹獨立地為鹵素、氰基、任選取代的C_1-4烷基、任選取代的C_1-4鹵代烷基、任選取代的C_1-4烷氧基、任選取代的C_3-6環(huán)烷基、或任選取代的C_1-4烷基磺?；?。在其它實施方案中，各R¹獨立地為鹵素、氰基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷基、或C_1-4烷基磺酰基。在某些實施方案中，各R¹獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；⒁一酋；?、或丙基磺酰基。在一些實施方案中，各R¹獨立地為氟、氯、碘、氰基、甲基、乙基、二氟甲基(-CHF₂)、三氟甲基(-CF₃)、甲氧基、甲基磺?；?-SO₂CH₃)、環(huán)丙基甲基、或環(huán)丙基。在一個實施方案中，各R¹獨立地為氟、氯、氰基、甲基磺?；?、甲基、或三氟甲基。

在一個實施方案中，m為0。在一些實施方案中，m為1、2或3。在某些其它實施方案中，m為1或2。在其它實施方案中，m為1且R²取代基或部分可位于環(huán)的任何位置。在m為2的實施方案中，兩個R²取代基可相同或不同。兩個R²部分可位于環(huán)的任何兩個位置。例如，第一個R²可位于第二個R²的鄰位，且第一個R²可位于第三個R²的對位。在m為3的實施方案中，所有三個R²可相同或不同，或兩個R²可與第三個R²相同或不同。三個R²部分可位于環(huán)的任意三個位置。應理解當X、Y和Z中的兩個為N，m可為0、1或2。

在一個實施方案中，m’為0。在一些實施方案中，m’為1且R²可位于環(huán)上碳環(huán)原子的位置(例如并非X、Y或Z，其中X、Y或Z之一為與喹唑啉酮環(huán)的連接點)。

在某些實施方案中，各R²獨立地選自鹵素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的環(huán)烷基。在一些實施方案中，各R²獨立地為鹵素、C_1-4鹵代烷基、C_3-6環(huán)烷基或任選取代有C_1-4烷氧基的C_1-4烷基。在一些其它實施方案中，各R²獨立地為氟、氯、碘、溴、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃,、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基。在一個實施方案中，各R²獨立地為氟、氯、甲基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、甲氧基乙基、或環(huán)丙基。

在某些實施方案中，R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、或任選取代的C_6-10芳基。在一個實施方案中，R³為氫、C_3-6環(huán)烷基、C_6-10芳基、或任選取代有羥基的C_1-4烷基、C_6-10芳基C_1-4烷氧基、或C_3-6環(huán)烷基。在一些實施方案中，R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH₂OH、-C₂H₄OH、-C₃H₆OH、芐基氧基甲基(即)、或苯基(即)。

在其它實施方案中，R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基。在一些實施方案中，R⁵為氫或C_1-4烷基。在某些實施方案中，R⁵為氫、甲基、乙基、丙基或丁基。在某些其它實施方案中，R⁵為氫。

在其它實施方案中，R³和R⁵與它們連接的原子(例如分別為碳和氮)任選形成雜環(huán)。在其它實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為3至8元雜環(huán)烷基(即具有3至8個環(huán)成員且至少一個環(huán)成員為雜原子的雜環(huán)烷基)。在其它實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為4至7元雜環(huán)烷基(即具有4至7個環(huán)成員且至少一個環(huán)成員為雜原子的雜環(huán)烷基)。在其它實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)任選取代有鹵素。在一個實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為5元雜環(huán)烷基。在某些其它實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為C_3-8雜環(huán)烷基。在某些實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、或吡咯烷基。在一些其它實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為吡咯烷基。在一個其它實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為取代有鹵素的5元雜環(huán)烷基。在其它實施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為取代有氟、氯、溴或碘的吡咯烷基。

在一個實施方案中，R⁴為具有至少兩個氮原子和至少一個芳環(huán)的雜芳基，且R⁴雜芳基任選取代有一個、兩個或三個獨立選自以下的成員：鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基、和C_1-6鹵代烷基。在某些實施方案中，R⁴雜芳基為6至12元雜芳基(即具有6至12個環(huán)成員的雜芳基)。R⁴雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)雜芳基。在一些實施方案中，R⁴雜芳基為具有至少兩個氮原子的單環(huán)雜芳基。在某些實施方案中，R⁴雜芳基為具有至少一個芳環(huán)、至少兩個氮原子和至少一個選自N、O或S的其它雜原子的雙環(huán)雜芳基。在某些其它實施方案中，R⁴雜芳基選自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基。在其它實施方案中，R⁴雜芳基選自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并三嗪基和吡唑并嘧啶基。在一些其它實施方案，R⁴雜芳基為吡唑并嘧啶基。

在上述任一個式中，R⁴為任選取代有一個、兩個或三個獨立選自以下的成員的雜芳基：鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_2-6炔基，其中C_2-6炔基任選取代有C_6-10芳基或C_4-8雜芳基，其中所述C_6-10芳基或C_3-8雜芳基部分的每一個任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基，其中所述R⁴雜芳基選自

在其它實施方案中，所述R⁴雜芳基選自

在上述任一個式中，R⁴雜芳基任選取代有C_2-6炔基，該C_2-6炔基任選取代有C_6-10芳基或C_4-8雜芳基，該C_6-10芳基或C_4-8雜芳基每一個任選取代有鹵素或C_1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R⁴為雜芳基，其任選取代有以下的一個成員：被C_6-10芳基或C_4-8雜芳基取代的C_2-6炔基，其中所述C_6-10芳基或C_3-8雜芳基部分的每一個任選取代有一個選自以下的成員：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。在一些其它實施方案中，R⁴雜芳基任選取代有1至3個獨立選自以下的成員：氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、-NH₂和-C≡C，這些取代基任選取代有

在某些其它實施方案中，R⁴選自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其各自任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH₂。在某些其它實施方案中，R⁴選自嘌呤基、嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并三嗪基和吡唑并嘧啶基，其各自任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的成員取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基、-NH₂、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。在某些其它實施方案中，R⁴選自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其各自任選取代有一個或兩個獨立選自以下的成員：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基和-NH₂。在其它實施方案中，R⁴選自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其各自任選取代有兩個獨立選自以下的成員：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基和-NH₂。在其它實施方案中，R⁴選自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其各自任選取代有一個選自以下的成員：氯、氟、溴、碘和-NH₂。在一些其它實施方案中，R⁴為嘧啶基或吡嗪基且R⁴任選取代有至少一個-NH₂。在某些其它實施方案中，R⁴為嘧啶基或吡嗪基，各自取代有兩個或三個獨立選自以下的成員：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH₂，且該兩個或三個成員中至少一個為-NH₂。在其它實施方案中，R⁴為嘧啶基或吡嗪基，各自取代有兩個或三個獨立選自以下的成員：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基和-NH₂，且該兩個或三個成員中至少一個為-NH₂。在其它實施方案中，R⁴為異噻唑并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，各自取代有兩個或三個獨立選自以下的成員：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基、-NH₂、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基，且該兩個或三個成員中至少一個為-NH₂。

在一些實施方案中，A為C(O)。在某些實施方案中，A為單鍵。A的各種和全部變化可與上述n、m’、m、X、Y、Z、R’、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的各種和全部變化組合。在一些其它實施方案中，A為C(O)且R⁴雜芳基為以上定義的雙環(huán)基團。在其它實施方案中，A為單鍵且R⁴雜芳基為以上定義的雙環(huán)基團。在其它實施方案中，A為C(O)且R⁴雜芳基為選自嘧啶基和吡嗪基的單環(huán)基團。在其它實施方案中，A為單鍵且R⁴雜芳基為選自嘧啶基和吡嗪基的單環(huán)基團。

在其它實施方案中，A’為OR⁴。在一些其它實施方案中，A’為N(R⁵)C(O)R⁴。在其它實施方案中，A’為NR⁵R⁴。A’的各種和全部變化可與上述n、m’、X、Y、Z、R’、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的各種和全部變化組合。

在其它實施方案中，X、Y和Z獨立地為C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一個為C(R’)。例如，在其中X為C(R’)的式(Ia)和(Ib)中，當Y為C(R’)時，Z為N或C(R’)；當Y為N時，Z為N或C(R’)；當Z為C(R’)時，Y為N或C(R’)；且當Z為N時，Y為N或C(R’)。在式(I)中，X、Y和Z獨立地為C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一個為C(R’)。在某些實施方案中，X、Y和Z都為C(R’)。在一些實施方案中，X、Y和Z中至少兩個為C(R’)。在其它實施方案中，X、Y或Z至少一個為C(R’)。在某些其它實施方案中，X、Y和Z中至少兩個為N。在一些其它實施方案中，X、Y和Z中至少一個為N。應理解R’可為與喹唑啉酮環(huán)的連接點。在這些實施方案中，X、Y或Z為經(jīng)由R’連接(R′attachment)與喹唑啉酮環(huán)的連接點。R’獨立地為鹵素、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和任選取代的環(huán)烷基。在一些實施方案中，各R’獨立地為鹵素、任選取代有C_1-4烷氧基的C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基或C_3-6環(huán)烷基。在一些其它實施方案中，各R’獨立地為氟、氯、碘、溴、-CH₂F、-CHF₂、-CF_3,、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基。在一個實施方案中，各R’獨立地為氟、氯、甲基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、甲氧基乙基、或環(huán)丙基。在一個實施方案中，各R’獨立地為-NH₂。在其它實施方案中，各R’獨立地為鹵素、-NH₂、任選取代有C_1-4烷氧基的C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基或C_3-6環(huán)烷基。在一些其它實施方案，各R’獨立地為-NH₂、氟、氯、甲基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、甲氧基乙基、或環(huán)丙基。

在某些實施方案中，W為CH或N。在某些其它實施方案中，W為CH。在其它實施方案中，W為N。W的各種和全部變化可與上述n、m’、X、Y、Z、A’、R’、R¹、R²和R³的各種和全部變化組合。

在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)和(IVb)中，n，R¹、R²、R³和R⁵如式(I)和(J)所述；m為0、1或2；p為0、1、2或3；且R^4a獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂和任選取代的C_1-6烷基。

在一個實施方案中，p為0。在某些實施方案中，p為1、2或3。在一些實施方案中，p為1或2。在一些實施方案中，p為1且R^4a部分可位于嘧啶基或吡嗪基環(huán)的任何位置。在另一實施方案中，p為2且兩個R^4a取代基或部分可相同或不同；該兩個R^4a部分的每一個可位于嘧啶基或吡嗪基環(huán)的任何位置。在另一實施方案中，p為3且所有R^4a取代基可相同或不同，或兩個R^4a可與第三個R^4a相同或不同。

在本申請中，各R^4a獨立地選自鹵素、-NH₂、氰基、C_2-4炔基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4烷基，其中所述C_2-4炔基部分任選取代有C_6-10芳基或C_4-8雜芳基，其中所述C_6-10芳基或C_3-8雜芳基部分的每一個任選取代有一個或兩個獨立選自以下的成員：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。在一些實施方案中，各R^4a獨立地選自氟、氯、溴、碘、氰基、-NH₂、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，氟乙基和二氟乙基，其中至少一個R^4a為-NH₂。在其它實施方案中，p為2或3，且至少一個R^4a為-NH2。p和R^4a的各種和全部變化可與上述n、m、R¹、R²、R³和R⁵的各種和全部變化組合。

本申請的化合物可攜帶一個或多個手性中心。攜帶手性中心的化合物具有相同的分子式和相同的化學名，具有不同的立體異構體指定。例如，攜帶一個手性中心的以下2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈可拆分為(S)和(R)對映異構體，(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和((R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。

本申請的代表性化合物列于下表1。其它代表性化合物列于下表1a。所述化合物可使用化學領域公認的命名系統(tǒng)和符號命名，包括，例如，ChemBioDraw Ultra 12.0，Chemical Abstract Service(CAS)，和International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。例如，表1中的化合物1可分別使用IUPAC或ChemBioDraw Ultra 12.0命名為2,4-二氨基-6-[[(1S)-1-[5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2-基]丙基]氨基]嘧啶-5-甲腈或(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。

表1.代表性化合物

表1a.代表性化合物

本申請?zhí)峁┍疚乃龅幕衔锏乃帉W上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異構體、互變異構體、立體異構體、對映異構體、外消旋化合物、阻轉(zhuǎn)異構體、多晶形、前藥、或其混合物。另外，本申請?zhí)峁└韵禄衔?，其?到n個連接到碳原子的氫原子可置換為氘原子或D，其中n為分子中氫原子的數(shù)目。已知氘原子為氫原子的非放射性同位素。此類化合物可增加抗代謝性，且因此當向哺乳動物給予時，可適用于增加本文中所述的任何化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物的半衰期。參看例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.，5(12):524-527(1984)。通過本領域中熟知的手段，例如通過采用一或多個氫原子已被氘置換的起始物質(zhì)來合成此類化合物。

術語“本申請的化合物”、“本文所述的化合物”、“本文所述任一式的的化合物”或其變體是指具有式(J)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)和(IVb)任一結構的化合物。在一些實施方案中，本申請的化合物為本文所述的化合物1-291。

“藥學上可接受的”或“生理學上可接受的”指的是化合物、鹽、組合物、劑型以及其它物質(zhì)，適用于制備適用于獸醫(yī)學或人類醫(yī)藥用途的藥物組合物?！八帉W上可接受的鹽”或“生理學上可接受的鹽”指的是保留基礎化合物的生物有效性和特性且在生物學上或在其它方面并非不合需要的藥物化合物的鹽。存在酸加成鹽和堿加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽可以由無機酸和有機酸制備。適用于與基礎化合物反應形成藥學上可接受的鹽(分別為酸加成鹽或堿加成鹽)的酸和堿為本領域技術人員已知。類似地，從基礎化合物(披露時)制備藥學上可接受的鹽的方法為本領域的技術人員所已知且披露于例如Berge等人Journal of Pharmaceutical Science,1977年1月第66卷,第1期和其它來源中。如果本文中所述的化合物以酸加成鹽形式獲得，那么可通過使酸式鹽溶液堿化獲得游離堿。相對來說，如果產(chǎn)物為游離堿，那么可根據(jù)從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序，通過將所述游離堿溶解于合適的有機溶劑中且用酸處理所述溶液，產(chǎn)生加成鹽，具體來說藥學上可接受的加成鹽。

“異構體”是指具有相同分子式的化合物。如本文所述，術語異構體包括雙鍵異構體、外消旋化合物、立體異構體、對映異構體、非對映異構體和阻轉(zhuǎn)異構體。單一異構體，如對映異構體或非對映異構體，可通過不對稱的合成或通過拆分異構體混合物而得到。異構體混合物(例如外消旋化合物)的拆分可通過例如，常規(guī)方法實現(xiàn)，如在拆分劑的存在下結晶，或色譜法，使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱?！半p鍵異構體”是指具有碳-碳雙鍵的化合物的Z-和E-形式(或順-和反-形式)。

“阻轉(zhuǎn)異構體”指的是當圍繞分子中的單鍵的旋轉(zhuǎn)由于與所述分子其它部分的空間相互作用受阻或受到極大地阻礙且在單鍵兩端的取代基不對稱，即其不需要立構中心時，產(chǎn)生的構象立體異構體。在圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)能壘足夠高且構象之間的相互轉(zhuǎn)化足夠慢的情況下，可允許異構物質(zhì)的分離和分開。阻轉(zhuǎn)異構體可通過本領域眾所周知的方法分離。除非另有所述，該說明書預期包括單獨的阻轉(zhuǎn)異構體以及混合物。此外，如本領域技術人員所理解，阻轉(zhuǎn)異構體可通過相同化學名表示，而具有不同的阻轉(zhuǎn)異構體指定。作為實例，以下結構為化合物84，(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈的阻轉(zhuǎn)異構體。

“外消旋化合物”是指對映異構體的混合物。

“立體異構體”或“立體異構形式”是指一個或多個立體中心的手性不同的化合物。立體異構體包括對映異構體和非對映異構體。如果化合物具有一個或多個不對稱中心或不對稱取代的雙鍵，則其可以立體異構形式存在，因此，可制備為單獨的立體異構體或混合物。除非另有所述，該說明書預期包括單獨的立體異構體以及混合物。用于確定立體化學和立體異構體的分離的方法是本領域熟知的(參見，例如，Advanced Organic Chemistry第4章，第4版，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992)。

“互變異構體”或“互變異構形式”是指化合物的交替形式，其不同之處在于質(zhì)子的位置，如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構體，或雜芳基如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。

“溶劑化物”通過溶劑和化合物的相互作用形成。還提供了本文所述的任一通式化合物的鹽的溶劑化物。還提供了所述通式化合物的水合物。

“前藥”在藥物領域定義為藥物無生物學活性的衍生物，其在給藥至人體后根據(jù)一些化學或酶途徑轉(zhuǎn)化為有生物學活性的母體藥物。

在上述任一實施方案中，本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽為(S)-對映異構體。在上述任一實施方案中，本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽為(R)-對映異構體。在上述任一實施方案中，本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽為阻轉(zhuǎn)異構體。

本申請還提供組合物，其包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽的對映異構體的混合物。在一個實施方案中，該混合物為外消旋混合物。在其它實施方案中，該組合物包含的化合物的(S)-對映異構體超過對應的化合物的(R)-對映異構體。在一些實施方案中，該組合物包含化合物的(S)-對映異構體且基本上不含其對應的(R)-對映異構體。在某些實施方案中，基本上不含(R)-對映異構體的組合物具有少于約40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％、或0.01％的(R)-對映異構體。在其它實施方案中，包含化合物的(S)-對映異構體或其藥學上可接受的鹽的組合物，相對其對應的(R)-對映異構體占優(yōu)勢，其摩爾比為至少或約9:1，至少或約19:1，至少或約40:1，至少或約80:1，至少或約160:1，或至少或約320:1。

包含根據(jù)本文所述通式任一個的化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以對映異構體過量(e.e.)包含該化合物。作為實例，具有95％(S)-異構體和5％(R)-異構體的化合物將具有90％的e.e.。在一些實施方案中，所述化合物具有的e.e.為至少約60％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或99％。

在上述任一實施方案中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽為阻轉(zhuǎn)異構體。另一實施方案提供組合物，其包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽的阻轉(zhuǎn)異構體的混合物。作為實例，化合物具有95％一種阻轉(zhuǎn)異構體和5％另一阻轉(zhuǎn)異構體。在一些實施方案中，化合物分別具有約90、80、70、60、50、40、30、20、或10％的一種阻轉(zhuǎn)異構體和10、20、30、40、50、60、70、80、或90％的另一阻轉(zhuǎn)異構體。

本申請還提供本文所述的化合物的游離堿形式。在某些實施方案中，本文提供了本文所述化學式的化合物的對映異構體、(R)或(S)構型。在其它實施方案中，本文提供了本文所述化學式的化合物的阻轉(zhuǎn)異構體。

本申請還提供包含本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物的組合物。所述組合物可包含外消旋混合物、含對映異構體過量的一種對映異構體的混合物或單一非對映異構體或非對映異構體混合物。這些化合物的所有這些異構形式明確地包括在本文中，好像具體且分別地列舉各種和每一異構形式一樣。

在某些實施方案中，本文還提供本文所述的化合物的多晶型物，如晶體和無定形形式。在一些實施方案中，還提供本文所述的化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的螯合物、非共價絡合物以及其混合物?！膀衔铩蓖ㄟ^使化合物在兩個(或兩個以上)點處配位至金屬離子來形成?！胺枪矁r錯合物”通過化合物與另一分子的相互相用形成，其中在所述化合物與所述分子之間不形成共價鍵。舉例來說，絡合可通過范德華力相互作用、氫鍵合以及靜電相互作用(也稱作離子鍵合)發(fā)生。

化合物的治療用途

本文所述化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物可用于治療PI3K亞型介導的疾病和/或病癥。此外，本申請?zhí)峁┯糜谥委煹幕衔?。此外，本文提供了抑制一種或多種PI3K亞型的方法。在一個實施方案中，提供了使用本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物抑制PI3Kδ活性的方法。在其它實施方案中，提供了使用所述化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物抑制PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的方法。本申請還提供用于這些方法的方法。PI3K亞型可選擇性或特異性被抑制。此外，所述化合物可用于治療性或預防性抑制PI3K活性，如PI3Kδ和/或PI3Kβ。

根據(jù)本申請的化合物可與一種或多種其它治療劑組合使用。所述治療劑可為化合物、抗體、多肽或多核苷酸的形式。所述治療劑包括，但不限于，化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管形成劑、治療性抗體，或其任意組合。在一個實施方案中，本申請?zhí)峁┌疚乃龅幕衔锖推渌委焺┑漠a(chǎn)品，其作為組合制劑以用于同時、分開或相繼用于治療，例如治療PI3K亞型介導的疾病、障礙或病癥的方法。

此外，所述治療劑可為抑制或調(diào)節(jié)以下激酶活性的那些：布魯頓酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶、Janus激酶、賴氨酰氧化酶、賴氨酰氧化酶-樣蛋白、基質(zhì)金屬肽酶、含溴結構域蛋白、腺苷A2B受體、異檸檬酸脫氫酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶TPL2、盤狀結構域受體(discoidin domain receptor)、絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白脫乙?；?、蛋白激酶C，或其任意組合。在某些實施方案中，所述治療劑可選自PI3K(包括PI3Kγ，PI3Kδ，PI3Kβ，PI3Kα，和/或泛-PI3K)抑制劑、JAK(Janus激酶，包括JAK1，JAK2，和/或JAK3)抑制劑、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制劑、BTK(布魯頓酪氨酸激酶)抑制劑、A2B(腺苷A2B受體)抑制劑、ACK(活化的CDC激酶，包括ACK1)抑制劑、ASK(凋亡信號調(diào)節(jié)激酶，包括ASK1)抑制劑，Aurora激酶、BRD(含溴結構域蛋白，包括BRD4)抑制劑、Bcl(B-細胞CLL/淋巴瘤，包括Bcl-1和/或Bcl-2)抑制劑、CAK(CDK-活化激酶)抑制劑、CaMK(鈣調(diào)蛋白-依賴性蛋白激酶)抑制劑、CDK(細胞周期蛋白依賴性激酶，包括CDK1、2、3、4和/或6)抑制劑、CK(酪蛋白激酶，包括CK1和/或CK2)抑制劑、DDR(盤狀結構域受體，包括DDR1和/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FXR(法尼醇x受體)抑制劑、FAK(粘著斑激酶)抑制劑、GSK(糖原合酶激酶)抑制劑、HDAC(組蛋白脫乙?；?抑制劑、IDO(吲哚胺2,3-二氧化酶)抑制劑、IDH(異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1)抑制劑、IKK(l-Kappa-B激酶)抑制劑、KDM5(賴氨酸脫甲基酶)抑制劑、LCK(淋巴細胞-特異性蛋白酪氨酸激酶)抑制劑、LOX(賴氨酰氧化酶)抑制劑、LOXL(賴氨酰氧化酶樣蛋白，包括LOXL1，LOXL2，LOXL3，LOXL4，和/或LOXL5)抑制劑、MTH(mutT同系物)抑制劑、MEK(促分裂原-活化的蛋白激酶激酶)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP，包括MMP2和/或MMP9)抑制劑、促分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PD-1(程序性細胞死亡蛋白1)抑制劑、PD-L1(程序性死亡-配體1)抑制劑、PDGF(血小板-衍生的生長因子)抑制劑、磷酸化酶激酶(PK)抑制劑、PLK(polo樣激酶，包括PLK1、2、3)抑制劑、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A，B，C)抑制劑、STK(絲氨酸/蘇氨酸激酶)抑制劑、STAT(信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄)抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶抑制劑、TBK(tank-結合激酶)抑制劑、TLR(toll樣受體調(diào)節(jié)劑，包括TLR-1，TLR-2，TLR-3，TLR-4，TLR-5，TLR-6，TLR-7，TLR-8，TLR-9，TLR-10，TLR-11，TLR-12，和/或TLR-13)抑制劑、TK(酪氨酸激酶)抑制劑、TPL2(絲氨酸/蘇氨酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制劑、PYK抑制劑、c-Kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管形成劑、治療用抗體，或其任意組合。在一些實施方案中，所述JAK抑制劑為N-(氰基甲基)-4-[2-(4-嗎啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(通過ChemDraw命名)(也可稱為CYT0387或momelotinib)且可通過美國專利號8,486,941所述的方法合成。在某實施方案中，該SyK抑制劑為6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(通過ChemDraw命名)(也可稱為6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)且可通過美國專利號8,450,321所述的方法合成。在其它實施方案中，BTK抑制劑為按照ChemDraw命名的(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔?；?吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(也可為6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔?；?-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮)，且可通過美國專利8,557,803的方法合成。

化療劑可由其作用機理分類為例如下組：抗代謝/抗癌劑，例如嘧啶類似物(氟尿苷、卡培他濱、和阿糖胞苷)；和嘌呤類似物、葉酸拮抗劑和相關抑制劑；抗增殖/抗有絲分裂劑，包含天然產(chǎn)物例如長春花生物堿(長春堿、長春新堿、和微管蛋白抑制劑例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、長春堿、諾考達唑、埃坡霉素(epothilone)和諾維本(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依托泊苷、替尼泊苷)；DNA破壞劑(放線菌素、安吖啶、白消安、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、異環(huán)磷酰胺、美法侖、氮芥(merchlorehtamine)、絲裂霉素、米托蒽醌、亞硝基脲、丙卡巴肼、紫杉酚、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷、三亞乙基硫代磷酰胺；抗生素例如更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、伊達比星、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光神霉素)和絲裂霉素；酶(L-天門冬酰胺酶，全身性代謝L-天冬酰胺和消滅沒有能力合成其自身天冬酰胺的細胞)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥環(huán)磷酰胺及類似物，美法侖、苯丁酸氮芥)，和(六甲蜜胺和塞替哌)、烷基亞硝基脲(BCNU)及類似物，鏈佐星)、三氮烯-達卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝劑，例如葉酸類似物(氨甲喋呤)；鉑配位復合物(順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素、激素類似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)，尼魯米特(nilutamide))和芳香酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活劑，鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹定、氯吡格雷；抗轉(zhuǎn)移劑；抑分泌劑(布雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制劑、他克莫司、西羅莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯；化合物(TNP-470、染料木黃酮)和生長因子抑制劑(血管內(nèi)皮生長因子抑制劑、成纖維細胞生長因子抑制劑)；血管緊張素受體阻滯劑，一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗、利妥昔單抗)；細胞周期抑制劑和分化誘導劑(維甲酸)；抑制劑，拓撲異構酶抑制劑(多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素、更生霉素、替尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊達比星、伊立替康和米托蒽醌、拓撲替康、伊立替康、喜樹堿)，皮質(zhì)激素(可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松和潑尼松龍)；生長因子信號轉(zhuǎn)導激酶抑制劑；功能障礙誘導劑，毒素例如霍亂毒素、蓖麻毒素、假單胞菌外毒素、百日咳桿菌腺苷酸環(huán)化酶毒素，或白喉毒素，和胱天蛋白酶激活劑；和染色質(zhì)。

本文所用的術語“化療劑”或“化療藥”(或“化療”，在用化療劑的治療的情況中)指包含用于治療癌癥的任何非蛋白質(zhì)的(即非肽的)化學化合物?；焺┑膶嵗榛瘎?，例如塞替哌和環(huán)磷酰胺(CYTOXAN)；烷基磺酸酯諸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撐亞胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亞胺嗪(triethylenemelamine)、三亞乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亞乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝內(nèi)酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(包括合成性類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成性類似物)；cryptophycins(特別是cryptophycin 1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性類似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司?。豢股厝缦┒?enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γ1I、刺孢霉素phiI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；蒽環(huán)類抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸鹽(bisphosphonate)如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色團(neocarzinostatin chromophore)和相關色蛋白烯二炔抗生素生色團(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放線菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素、放線菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔紅霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(包括嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊達比星、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素如絲裂霉素C、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌羅霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代謝物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物如二甲葉酸、甲氨喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鳥苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睪酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺素(anti-adrenal)如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑(folic acid replenisher)如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊達曲殺(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氫葉酸；氯尼達明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌劑(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亞葉酸；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK(r)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、桿孢菌素A和anguidine)；烏拉坦；長春地辛；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；環(huán)磷酰胺；塞替派；紫衫烷，例如例如紫杉醇(TAXOL(r))和多西他賽(TAXOTERE(r))；苯丁酸氮芥；吉西他濱(Gemzar(r))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；氨甲喋呤；鉑類似物，例如順鉑和卡鉑；長春堿；鉑；依托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長春新堿(vancristine)；長春瑞濱(Navelbine(r))；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊達曲殺(edatrexate)；柔紅霉素；氨基喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；類視黃醇(retinoid)如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸和伊立替康)，和上述任何物質(zhì)的藥學可接受鹽、酸或衍生物。在本申請中使用或包括一種或多種化學治療劑。

“化療劑”定義還包括用于調(diào)節(jié)或抑制激素對腫瘤作用的抗激素劑，例如抗雌激素劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，包括，例如他莫昔芬(包括Nolvadex^TM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮和托瑞米芬(Fareston(r))；芳香酶抑制劑，其調(diào)節(jié)腎上腺中調(diào)節(jié)雌激素的生成，例如4(5)-咪唑類、氨魯米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(Megace(r))、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑(Rivisor(r))、來曲唑(Femara(r))和阿那曲唑(Arimidex(r))；和抗雄激素藥，例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和上述任何一個的藥學上可接受鹽、酸或衍生物。

抗血管生成藥的示例包括但不限于，視黃酸和其衍生物、2-甲氧基雌二醇、血管他丁(r)，內(nèi)皮他丁(r)、舒拉明、角鯊胺、金屬蛋白酶-1的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物抑制劑-2、軟骨衍生的抑制劑、紫杉醇(蛋白結合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化殼多糖衍生物(從雪花蟹殼中制備)、硫酸化多糖肽多糖復合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物，包含例如脯氨酸類似物((1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(LACA)、順羥基脯氨酸、d,I-3,4-脫氫脯氨酸、硫雜脯氨酸(thiaproline)、α-聯(lián)吡啶、β-氨基丙腈富馬酸、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3h)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2-巨球蛋白血清、chimp-3、糜蛋白酶抑制素、β-環(huán)糊精十四硫酸酯、eponemycin；煙曲霉素、硫代蘋果酸金鈉、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖溶酶、比生群、氯苯扎利二鈉、n-2-羧基苯基-4-氯鄰氨苯甲酸二鈉或"CCA"、沙利度胺；血管抑制性類固醇、羧基氨基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金屬蛋白酶抑制劑如BB94。其他抗血管生成劑包含抗體，優(yōu)選針對下述血管生長因子的單克隆抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。參見Ferrara N.和Alitalo,K."Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors"(1999)Nature Medicine5:1359-1364。

抗纖維化劑包括，但不限于，化合物如β-氨基丙腈(BAPN)，以及以下公開的化合物：Palfreyman等人在1990年10月23日公開的名稱為"Inhibitors of lysyl oxidase"的的美國專利4,965,288公開的化合物，其涉及賴氨酰氧化酶抑制劑及其在治療與膠原異常沉積相關的疾病和病癥的用途；Kagan等人在1991年3月5日公開的名稱為"Anit-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate"的美國專利4,997,854中的化合物，其涉及抑制LOX以治療多種病理纖維化狀態(tài)的化合物，其在此引入作為參考。其它示例性抑制劑描述于Palfreyman等人在1990年7月24日公開的名稱為"Inhibitors of lysyl oxidase"的美國專利4,943,593中的化合物，其涉及化合物如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺；以及例如，美國專利5,021,456；美國專利5,5059,714；美國專利5,120,764；美國專利5,182,297；美國專利5,252,608中的化合物(涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)；和美國專利申請?zhí)?004/0248871，其在此引入作為參考。示例性抗纖維化劑還包括與賴氨酰氧化酶的活性位點的羰基反應的伯胺，且更具體為那些在與羰基結合后產(chǎn)生經(jīng)共振穩(wěn)定的產(chǎn)物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它們的衍生物，氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如β-氨基丙腈(BAPN)，或2-硝基乙基胺，不飽和或飽和鹵代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、對-鹵代芐基胺，硒代高半胱氨酸內(nèi)酯。此外，該抗纖維化劑為銅螯合劑，滲透或不滲透細胞。示例性化合物包括間接抑制劑，如阻斷醛衍生物(源自通過賴氨酰氧化酶對賴氨酰和羥賴氨酰殘基的氧化脫氨)的化合物，如硫醇胺，特別是D-青霉胺，或其類似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸，對-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((對-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化鈉(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butane sulphurate)，2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸鹽(sulphanate)，4-疏基丁烷亞磺酸鈉三水合物。

免疫治療劑包括且不限于適用于治療患者的治療性抗體；諸如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、anatumomab、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達土木單抗(daratumumab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、法里土珠單抗(farietuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、浮土西單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾伐木單抗(nofetumomabn)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、扎魯姆單抗(zalutumumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、CC49及3F8。所例示的治療性抗體可進一步用放射性同位素粒子標記或與其組合，該放射性同位素粒子諸如銦In 111、釔Y 90、碘1-131。

本申請還提供治療正經(jīng)歷一種或多種標準治療，如化學治療、放射治療、免疫治療、外科手術、或其組合的受試者的方法。因此，一種或多種治療劑或抑制劑可在給予化學治療、放射治療、免疫治療、外科手術或其組合之前、之中或之后給予。

化療治療的其他實例(包括標準或?qū)嶒灥幕?在下文中描述。此外，一些淋巴瘤的治療見于Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626；和Wierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients with CLL”Hematology 2006,第285-294頁。在美國，淋巴瘤的發(fā)病模式在Morton,L.M.等人“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),第265-276頁進行分析。

免疫治療劑的實例包括，但不限于，利妥昔單抗(如Rituxan)、阿侖單抗(如Campath、MabCampath)、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗MN-14抗體、抗TRAIL、抗TRAIL DR4和DR5抗體、抗CD74抗體、阿泊珠單抗、貝伐單抗、CHIR-12.12、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人源化抗體)、加利昔單抗、ha20、替伊莫單抗、魯昔單抗、米拉珠單抗、奧伐木單抗、PRO131921、SGN-40、WT-1類似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫單抗、自體人腫瘤-衍生的HSPPC-96和維托珠單抗。其它免疫治療劑包括使用基于個體患者腫瘤的基因構成(genetic makeup)的癌癥疫苗，如淋巴瘤疫苗實例為GTOP-99

化學治療劑的實例包括阿地白介素、alvocidib、抗癌肽AS2-1、抗癌肽A10、抗胸腺細胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜樹堿、三氧化二砷、βalethine、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、ABT-199、BMS-345541、硼替佐米苔蘚抑素1、白消安、卡鉑、campath-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬凈、氯法拉濱、順鉑、克拉屈濱(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、姜黃素、環(huán)孢菌素、環(huán)磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、DT PACE、多西紫杉醇、多拉司他汀10、多柔比星(Adriblastine)、鹽酸多柔比星、enzastaurin、阿法依伯汀、依托泊苷、依維莫司(RAD001)、芬維A胺、非格司亭、美法侖、美司鈉、夫拉平度、氟達拉濱(Fludara)、格爾德霉素(17-AAG)、異環(huán)磷酰胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、來那度胺(CC-5013)、淋巴因子-活化的殺傷細胞、美法侖、甲氨蝶呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓、霉酚酸酯、奈拉濱、奧利默森(Genasense)Obatoclax(GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、紫杉醇、PD0332991、PEG化脂質(zhì)體鹽酸多柔比星、培非司亭、噴司他丁(Nipent)、哌立福辛、潑尼松龍、潑尼松、R-roscovitine(Selicilib、CYC202)、重組干擾素α、重組白介素-12、重組白介素-11、重組flt3配體、重組人血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、坦西莫司(CCl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細胞、塞替派、替吡法尼、(硼替佐米或PS-341)、長春新堿(Oncovin)、硫酸長春新堿、長春瑞濱二酒石酸鹽、伏立諾他(SAHA)、伏立諾他、和FR(氟達拉濱、利妥昔單抗)、CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)、CVP(環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松)、FCM(氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌)、FCR(氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割環(huán)磷酰胺(hyperfractionated cyclophosphamide)、長春新堿、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和潑尼松龍)、R-CHOP(利妥昔單抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)和R-MCP(R-MCP)。

所述治療可補充有任何上述用干細胞移植或處理的治療或與其組合。一種改良的方法的實例為放射免疫治療，其中單克隆抗體與放射性同位素粒子，如銦In 111、釔Y 90、碘I-131組合。組合治療的實例包括，但不限于，碘-131托西莫單抗釔-90替伊莫單抗與CHOP。

其它治療過程包括外周血干細胞移植、自體造血干細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注干細胞、干細胞支持的骨髓去除(干細胞支持的骨髓根除)、體外處理的外周血干細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、藥理學研究、低-LET鈷-60γ射線治療、博來霉素、常規(guī)手術、放射療法和非骨髓根除的同種異基因造血干細胞移植。

在一些實施方案中，所述方法包括以治療有效量向需要的人給藥本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物。該方法可用于治療患有或認為患有疾病或病癥的患者，該疾病或病癥的癥狀或病理由PI3Kβ和/或PI3Kδ的表達或活性所介導。所述患者可為哺乳動物或人。在某實施方案中，所述患者可為人。

“治療”或“處理”是用于得到有益的或者希望的結果(包括臨床結果)的方法。有益的或者希望的臨床結果可包括以下中的一個或者多個：a)抑制疾病或者病癥(例如，減少疾病或者病癥所導致的一個或者多個癥狀和/或減輕疾病或者病癥的程度)；b)減慢或者阻止與疾病或者病癥相關聯(lián)的一個或者多個臨床癥狀的發(fā)展(例如，穩(wěn)定疾病或者病癥，防止或者延緩疾病或者病癥的惡化或者進展和/或防止或者延緩疾病或者病癥的傳播(例如，轉(zhuǎn)移))；和/或c)減輕疾病，即，導致臨床癥狀消退(例如，改善疾病狀態(tài)，提供疾病或者病癥的部分或者全部緩解，增強其它藥療法的效果，延緩疾病進展，提高生命質(zhì)量和/或延長存活)。

“預防”或“防止”是指疾病或病癥的任何處理，其使得疾病或病癥的臨床癥狀不發(fā)展。在一些實施方案中，化合物可給藥于處于疾病或病癥風險或具有疾病或病癥家族史的受試者(包括人)。

“受試者”或“患者”指的是動物，如哺乳動物(包括人)，其已經(jīng)或者將要為治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο?。本申請所述方法可用于人類治療和獸醫(yī)應用。在一些實施方案中，所述受試者為哺乳動物；在一個實施方案中，受試者為人類?！坝写诵枰氖茉囌摺敝傅氖侨祟?，其可已經(jīng)患有或者被懷疑患有會從某治療(例如用根據(jù)本申請的PI3K抑制劑化合物治療)受益的疾病、障礙或病癥。在某些實施方案中，所述受試者可為以下人類，其(i)未接受任何處理，包括化學治療處理，(ii)用至少一種化學治療處理基本難治的，(iii)處于用化學治療處理后的復發(fā)中，或(i)和(ii)二者。在一些實施方案中，所述受試者是至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化學治療處理(包括標準或?qū)嶒灮瘜W療法)難治的。

術語“治療有效量”或“有效量”的本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物，是指當給予受試者足以實現(xiàn)治療的量，以提供治療益處，如改善癥狀或減緩疾病進展。例如，治療有效量可為足以減少對PI3Kδ和PI3Kβ活性的抑制有響應的疾病或病癥的癥狀的量。所述治療有效量可取決于受試者和治療的疾病或者病癥、受試者的體重和年齡、疾病或者病癥的嚴重性和給藥方式而改變，其可由本領域普通技術人員容易地確定。

除了所述治療用途，本文所述的化合物對某些PI3K亞型具有選擇性或選擇性抑制。在一個實施方案中，該化合物對PI3Kβ具有選擇性。在一些實施方案中，該化合物對PI3Kδ具有選擇性。在其它實施方案中，該化合物對PI3Kβ和PI3Kδ具有選擇性。對PI3K亞型的選擇性可通過測量化合物在抑制某些PI3K亞型中的活性而確定，其使用以下實施例中所述的測試或常用的方法。應理解條件(例如試劑濃度或培養(yǎng)溫度)可改變且測試結果可改變。在一些情況下，所述值可在1至3倍的范圍內(nèi)改變。

術語“抑制”指示生物學活性或過程的基線活性的降低。術語“PI3K亞型的活性的抑制”或其變體是指相對于不存在本文所述的化合物的情況下PI3K亞型的活性，直接或間接響應于本文所述任一式的化合物存在的任何PI3K亞型(例如，α、β、γ或δ)活性的降低。“PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的抑制”或其變體是指相對于不存在本文所述的化合物的情況下PI3Kδ和/或PI3Kβ的活性，直接或間接響應于本文所述化合物的存在的PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的降低。在一些實施方案中，PI3K亞型活性的抑制可在治療前的同一受試者中比較，或與其它不接受所述治療的受試者比較。

不希望被任何理論所束縛，PI3K活性的降低可能是由于化合物與PI3K的直接相互作用，或由于本文所述的化合物與影響PI3K活性的一種或多種其它因素的相互作用。例如，化合物的存在可通過直接結合至PI3Kδ和/或PI3Kβ，通過引起(直接或間接)另一因素來降低PI3Kδ和/或PI3Kβ活性，或通過(直接或間接)降低細胞或有機體中存在的PI3Kδ和/或PI3Kβ的量來降低PI3Kδ和/或PI3Kβ的活性。

術語“PI3K抑制劑”或其變體是指抑制PI3K的活性的化合物。術語“PI3K亞型選擇性抑制劑”或其變體是指抑制一種或多種PI3K亞型的活性比其它其余PI3K亞型更有效的化合物。作為實例，術語“PI3Kβ選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kβ亞型的活性比PI3K家族的其它亞型更有效的化合物，且術語“PI3Kδ選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kδ亞型的活性比PI3K家族的其它亞型更有效的化合物。術語“雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kδ和PI3Kβ亞型二者的活性比PI3K家族的其它亞型更有效(例如，PI3Kα或γ)的化合物。

化合物作為酶活性(或其它生物學活性)的抑制劑的相對功效可如下建立：確定各化合物抑制活性達預定程度的濃度，然后比較結果。在一個實施方案中，化合物作為一種或多種PI3K亞型的抑制劑的功效可通過在生物化學測試中抑制50％活性的化合物濃度來測量，即，50％抑制濃度或“IC₅₀”。IC₅₀值的測定可使用現(xiàn)有技術已知的常規(guī)技術實現(xiàn)，包括以下實施例中所述的技術。通常，IC₅₀可通過在一系列濃度的研究化合物存在下測量給定酶的活性確定。然后可將實驗獲得的酶活性值針對使用的化合物濃度繪圖。顯示50％酶活性(相比于不存在任何抑制劑的活性)的抑制劑的濃度作為IC₅₀值。類似地，其它抑制濃度可通過活性的適當確定而定義。例如，在一些情形中可能需要建立90％抑制濃度，即，IC₉₀。

根據(jù)本申請，PI3Kβ選擇性抑制劑為以下化合物，其具有的對PI3Kβ的50％抑制濃度(IC₅₀)為對PI3Kα或PI3Kγ或PI3Kα和PI3Kγ二者的IC₅₀的至多10分之一，至多20分之一，至多30分之一，至多50分之一，至多100分之一，至多200分之一，或至多500分之一。此外，PI3Kδ/β選擇性抑制劑為以下化合物，其具有的對PI3Kβ和PI3Kδ的50％抑制濃度(IC₅₀)為對PI3Kα或PI3Kγ的IC₅₀的至多10分之一，至多20分之一，至多30分之一，至多50分之一，至多75分之一，至多100分之一，至多200分之一，和至多500分之一。雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑可對PI3Kδ和PI3Kβ二者具有相同或類似的IC₅₀或可對PI3Kδ或PI3Kβ具有不同的IC₅₀。如本文所述，術語“功效”、“有效的”或其變體是指該化合物具有的IC₅₀值小于100nM。當比較兩種化合物，具有較低IC₅₀值的化合物稱為更有效的抑制劑。

本申請的化合物顯示對PI3Kβ出人意料的選擇性。如實施例所示，表1中某些化合物對PI3Kβ和PI3Kδ二者顯示低IC₅₀值(例如1至100nM)。表1a中某些化合物也顯示這種對PI3K亞型的選擇性。此外，某些式(I)的化合物顯示PI3Kβ的IC₅₀值為PI3Kγ的至多10分之一至400分之一，表明相比PI3Kγ該化合物顯示對PI3Kβ有更大的選擇性(即，抑制PI3Kβ亞型的活性比PI3Kγ亞型更有效，如PI3Kγ/PI3Kβ比例所示)。此外，本文所述的化合物顯示對PI3Kβ和PI3Kδ二者的選擇性。美國臨時申請?zhí)?1/745,437中所述的化合物(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈，顯示對PI3Kγ有較小的選擇性(例如PI3Kγ/PI3Kβ比例小于1-倍)。本申請的結果表明某些本文所述化合物為PI3Kδ和PI3Kβ的雙重選擇性抑制劑且顯示相比PI3Kγ對PI3Kβ有更大的選擇性。本申請中提供的各專利和專利申請以其整體在此引入作為參考。

本文所述的方法可應用于體內(nèi)或離體細胞群體?！绑w內(nèi)”意指在活的個體內(nèi)，如在動物或人類內(nèi)。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文中所述的方法。“離體”意指在活的個體外部。離體細胞群體的實例包括體外細胞培養(yǎng)物及生物樣品，包括自個體獲得的流體或組織樣品。此類樣品可通過本領域熟知的方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其活檢。在此情況下，該化合物可用于各種目的，包括治療及實驗目的。例如，其可離體使用來測定關于指定適應癥、細胞類型、個體及其他參數(shù)，PI3K選擇性抑制劑的最佳給藥方案時間表及/或劑量。自此類用途搜集的信息可用于實驗目的或臨床中以設定體內(nèi)治療方案。本發(fā)明可適合的其他離體用途如下所述或?qū)Ρ绢I域技術人員而言應為明了的。本文所述化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物可進一步表征以檢查在人類或非人類受試者中的安全性或耐受劑量。此類性質(zhì)可使用本領域技術人員通常已知的方法檢查。

相比于其它PI3K亞型，PI3Kδ通常在造血細胞中表達。此外，PI3Kβ通常在某些癌細胞中失調(diào)。細胞異常增殖通常干擾正常組織功能，其可導致異常細胞響應如免疫、炎癥和/或凋亡。PI3Kδ和/或PI3Kβ的選擇性抑制劑可用于治療、抑制或防止癌癥和/或造血細胞的異常增殖和改善該癥狀和繼發(fā)病癥。

本文所述的化合物可用于治療患有多種與PI3K亞型或其活性相關的疾病狀態(tài)、障礙和病癥(也統(tǒng)稱為“適應癥”)的受試者。如本文所述，術語“疾病”、“障礙”、“病癥”可互換使用。這些適應癥可包括例如，癌癥，包括惡性血液病(例如白血病和淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征、漿細胞腫瘤)和實體瘤、炎癥、纖維化、過敏病癥(包括超敏反應)、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、腎疾病、病毒感染、肥胖癥和自身免疫性疾病。

在其它實施方案中，本文所述的化合物可用于治療由PI3K活性介導、依賴于PI3K活性或與其相關的癌癥。在某些實施方案中，所述疾病或病癥為自身免疫性疾病、炎性疾病或癌癥。在一些實施方案中，所述疾病或病癥選自類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性氣道疾病、肺炎、皮炎、禿頭癥、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官的急性排斥、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、腫瘤和實體瘤。

在其它實施方案中，所述疾病為實體瘤。作為實例，所述實體瘤包括但不限于胰腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥、CNS癌(例如，成神經(jīng)細胞瘤)，腦腫瘤(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突膠質(zhì)細胞瘤、成人多形性成膠質(zhì)細胞瘤和成人間變性星形細胞瘤)、骨癌、或軟組織肉瘤。在一些實施方案中，所述實體瘤為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、或乳腺癌。

本申請還提供治療需要的人的方法，所述人患有或疑患有對PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的抑制有響應或認為有響應的疾病或病癥，其通過向所述受試者給藥本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、阻轉(zhuǎn)異構體、互變異構體、前藥或溶劑化物。

此外，本申請?zhí)峁┮种芇I3Kδ和/或PI3Kβ多肽的激酶活性的方法，其通過將所述多肽與本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥、溶劑化物或混合物接觸。

此外，本申請?zhí)峁┙档图毎盍?、增加細胞死亡或凋亡、增加對PI3K信號傳導途徑(包括AKT、S6RP、ERK磷酸化)的干擾、和/或減少趨化因子產(chǎn)生的方法，其通過使用有效量的本文所述任一式的的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥、溶劑化物或混合物。

本申請還提供擾亂白細胞功能的方法，其包括在需要的人中將白細胞與有效量的本文所述任一式的的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥、溶劑化物或混合物接觸。

還提供抑制癌細胞生長或增殖的方法，其包括將所述癌細胞與有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥、溶劑化物或混合物接觸。

試劑盒

本文還提供試劑盒，其包含本申請化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物，和合適的包裝。在一個實施方案中，試劑盒進一步包含使用說明。在一方面，試劑盒包含本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物，和標簽和/或說明書，用于指示該化合物在治療適應癥(包括本文所述的疾病或病癥)的使用。

本文還提供了制品，其包含在合適的容器中的本申請任一化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物。該容器可為瓶、罐、安瓿、預裝載注射器和靜脈輸液袋。

藥物組合物和給藥方式

本文提供的化合物通常以藥物組合物形式給藥。因此，本文還提供藥物組合物，其包含一種或多種文中所述的任一式的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物，以及一種或多種藥學上可接受的選自載體、輔料和賦形劑的媒介物。合適的藥學上可接受的載體可包括，例如，惰性固體稀釋劑和填充劑，稀釋劑(包括無菌水溶液和多種有機溶劑)，滲透增強劑，增溶劑和輔料。此類組合物以藥學領域公知的方式制備。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.17th Ed.(1985)；and Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。

藥物組合物可以單一劑量或多劑量形式給藥。藥物組合物可通過各種方法給藥，包括例如經(jīng)直腸、經(jīng)頰、鼻內(nèi)以及經(jīng)皮途徑。在某些實施例中，藥物組合物可藉由動脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腸胃外、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)口、局部或以吸入劑形式給藥。在一些實施方案中，該藥物組合物口服給藥。

一種給藥模式是腸胃外，例如通過注射給藥?？刹⑷氡疚乃龅乃幬锝M合物用于通過注射給藥的形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液以及類似藥物媒介物。

口服給藥可為用于給藥本文所述的化合物的另一途徑。舉例來說，可通過膠囊或包覆腸溶包衣的片劑給藥。在制造包括至少一種具有本文所述的任何化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的藥物組合物中，通常通過賦形劑稀釋活性成分和/或?qū)⑵涿芊庥诳沙誓z囊、囊袋、紙張或其它容器形式的載體內(nèi)。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以呈固體、半固體或液體材料(如上文所述)形式，其充當活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以呈以下形式：片劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊袋劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或于液體介質(zhì)中)、含有例如高達10重量％的活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、無菌可注射溶液以及無菌封裝粉末。在某些實施方案中，該藥物組合物為片劑形式。

合適的賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿以及甲基纖維素。制劑可以另外包括：潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂以及礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調(diào)味劑。

包括至少一種具有本文所述的任何化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物的組合物可經(jīng)配制以便在通過采用本領域中已知的操作向受試者給藥之后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。用于口服給藥的控制釋放藥物遞送系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和溶出系統(tǒng)，其含有聚合物涂布的貯庫(reservoir)或藥物-聚合物基質(zhì)制劑?？刂漆尫畔到y(tǒng)的實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號以及第5,616,345號中給出。用于本發(fā)明方法中的另一種制劑采用經(jīng)皮遞送裝置(“貼劑”)?？梢允褂么祟惤?jīng)皮貼劑以提供本文所述的化合物以控制量連續(xù)或不連續(xù)輸注。用于遞送藥劑的經(jīng)皮貼劑的構建和使用是本領域中所熟知的。參看例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號以及第5,001,139號。可以構建此類貼劑以連續(xù)、脈沖式或按需遞送藥劑。

關于制備例如片劑的固體組合物，主要活性成分可與藥物賦形劑混合，以形成含有具有上述任何化學式的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物的均勻混合物的固體預配制組合物。當提到這些預配制組合物為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以便組合物可以容易地再分成同等有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。

本文所述的化合物的片劑或丸劑可以經(jīng)包衣或以其它方式混配以提供劑型，其具有作用時間延長或保護免受胃的酸性條件的作用的優(yōu)勢。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者為在前者上的包封形式。兩種成分可以由腸衣層分開，以抵抗在胃中的崩解和允許內(nèi)部成分完整地進入十二指腸或使之延遲釋放。許多材料可以用作該腸衣層或包衣，所述材料包括許多聚合物酸，和聚合物酸與例如蟲膠、鯨臘醇和乙酸纖維素的所述材料的混合物。

用于吸入或吹入的組合物可包括在藥學上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可以含有如上文所描述的適合的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，組合物通過經(jīng)口或經(jīng)鼻呼吸道途徑給藥，用于局部或全身作用。在其它實施方案中，藥學上可接受的溶劑中的組合物可以通過使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可以直接從霧化裝置吸入或所述霧化裝置可以連接到面罩托上或間歇性正壓呼吸機上?？梢詢?yōu)選地以適當?shù)姆绞浇?jīng)口或經(jīng)鼻從傳遞調(diào)配物的裝置給藥溶液、懸浮液或粉劑組合物。

給藥

對任何具體受試者而言，本文所述的化學式的化合物的具體劑量水平將視多種因素而定，所述因素包括在經(jīng)歷療法的受試者中所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑以及排泄率、藥物組合以及具體疾病的嚴重程度。舉例來說，劑量可表示為每千克受試者體重各化學式的化合物的毫克數(shù)(mg/kg)。約0.01到200mg/kg的劑量可能是適當?shù)?。在一些實施方案中，約0.01到150mg/kg可能是適當?shù)摹Ｔ谄渌鼘嵤┓桨钢校?.05到100mg/kg的劑量可能是適當?shù)?。當在體型廣泛不同的受試者之間調(diào)整劑量時，例如當在兒童與成人中使用藥物時或當將非人類受試者(例如狗)中的有效劑量轉(zhuǎn)換成適用于人類受試者的劑量時，根據(jù)受試者的體重進行標準化是尤其適用的。

日劑量也可描述為每劑量或每天給藥的化學式化合物的總量?；衔锏娜談┝靠蔀榧s1mg至2,000mg，約1,000至2,000mg/天，約1至1,000mg/天，約1至500mg/天，約100至150mg/天，約1至100mg/天，約1至50mg/天，約50至100mg/天，約100至125mg/天，約100至150mg/天，約100至175mg/天，約100至200mg/天，約100至225mg/天，約100至250mg/天，約100至350mg/天，約100至400mg/天，約100至450mg/天，或約100至500mg/天。

當口服給藥時，人受試者的總日劑量可為1mg至1,000mg/天，約1至100mg/天，約1至50mg/天，約50至100mg/天，100至200mg/天，約200至300mg/天，約300至400mg/天，約400至500mg/天，約100至150mg/天，約150至200mg/天，約200至250mg/天，約75至150mg/天，或約150至300mg/天。

本申請的化合物或其組合物可使用上文所述的任何適合模式每天給藥一次、兩次、三次或四次。此外，根據(jù)本文所述的任何化學式的化合物的給藥或治療可持續(xù)多天；舉例來說，針對一個治療周期，治療通常將持續(xù)至少7天、14天或28天。在一些治療中，化合物或其組合物為連續(xù)給藥，即每天給藥。治療周期在癌癥化學療法中為熟知的，且常常與介于周期之間的約1到28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其它實施方案中，治療周期也可以是連續(xù)的。

在一個具體實施方案中，所述方法包括向受試者給藥約1到500mg上式化合物的初始日劑量且以一定增量增加劑量直到實現(xiàn)臨床功效為止?？墒褂眉s1、5、10、25、50、75或100mg的增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每周兩次或每周一次地增加。

化合物的合成

本發(fā)明的化合物可以利用文中公開的方法和路線變化形式而制備，鑒于本公開以及本領域中公知的方法，所述路線變化形式將是明顯的。除了本申請中教導的以外，也可以使用常規(guī)的公知的合成方法。本文所述典型的化合物的合成可如下面實施例所描述那樣實現(xiàn)。如果可得，試劑可以例如自SigmaAldrich或其他化學供應商處商購。通常，本文所述化合物通常在室溫和室內(nèi)壓力是穩(wěn)定的和可分離的。

一般合成

本發(fā)明化合物的典型實施方案可以利用下面描述的一般反應方案合成。鑒于本申請的描述顯而易見的是，該一般反應方案可以通過用具有類似結構的其他原料替換起始原料而進行變化，從而得到對應的不同的產(chǎn)物。下面的合成描述給出了起始原料可如何變化得到相應產(chǎn)物的多個實例。在取代基團限定的給定所需產(chǎn)物的情況下，所必需的起始原料通?？赏ㄟ^檢查確定。起始原料典型地自商業(yè)來源得到或利用公開的方法合成。為合成作為本發(fā)明所述實施方案的化合物，檢查需要合成的化合物的結構會提供各個取代基的鑒定?？紤]到文中所給出的實施例，通過簡單的檢查方法，最終產(chǎn)物的鑒定通常使得必需原料的鑒定變得明了。

合成反應參數(shù)

術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”指的是在與其一起描述的反應條件下為惰性的溶劑(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亞甲基二氯(methylene chloride)(或二氯甲烷(dichloromethane))、乙醚、甲醇等)。除非有相反指定，本發(fā)明反應中使用的溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體(優(yōu)選氮氣)中進行。

式(J)的化合物可使用反應方案I所示的方法制備。此外，式(I)的化合物可使用以下所示的方法制備。

反應方案I

步驟1–制備式(1)的化合物

式(1)的化合物可通過在合適的溶劑如二噁烷中將5-取代的-2,4,6-三鹵代嘧啶(A)用氫氧化銨處理而制備，其中G為鹵素(例如碘、溴、氯或氟)。該反應在30℃至80℃進行2至8小時或直到反應完成。一旦完成，將水添加至該冷卻的溶液，且沉淀物通過過濾收集。腈可使用通常已知的方法轉(zhuǎn)化為甲酰胺。

步驟2–制備式(2)的化合物

式(2)的化合物可通過在脫水劑的存在下混合化合物(B)、(C)和(D)而制備?；衔?B)、(C)和(D)可商購或通過本領域已知的方法制備。X、Y、Z、n、m′，R¹、R²、R³和R⁵如上定義?；衔?B)在偶聯(lián)劑如亞磷酸二苯酯的存在下在溶劑如吡啶中與化合物(D)混合。在環(huán)境溫度(即室溫)至100℃的溫度攪拌1至5小時后，添加化合物(C)。在環(huán)境溫度至100℃的溫度進一步攪拌5至24小時后，將反應混合物冷卻至室溫。為萃取式(2)的化合物，可添加有機溶劑如乙酸乙酯(EtOAc)，然后用弱堿、水和鹽水清洗。有機相可濃縮，得到式(2)的化合物。式(2)的化合物可通過本領域已知的任何合適的方法，如硅膠色譜法純化?；蛘?，式(2)的化合物直接純化而不用水溶液后處理。或者，式(2)的化合物可用于下一步而不用純化。烷基磺?；颓杌衔锟墒褂猛ǔＲ阎姆椒ㄍㄟ^從對應的含鹵素的化合物置換鹵素而制備。在一些情況下，化合物(C)可用基團如三苯基甲基、Boc或三甲基甲硅烷基氧基甲基保護，且在隨后步驟通過通常已知的方法去除。

步驟3–制備式(3)的化合物

式(3)的化合物可通過從式(2)的化合物去除保護基而制備。將式(2)的化合物溶于合適的溶劑且用合適的酸處理(即混合)。合適的溶劑可包括，例如，二氯甲烷、二噁烷或其它合適的溶劑。合適的酸可包括，例如，三氟乙酸或鹽酸。該反應可在-78℃至環(huán)境溫度的溫度進行。反應完成后，去除溶劑，得到式(3)的化合物。

步驟4–制備式(I)的化合物

式(I-1)的化合物通?？赏ㄟ^在合適的堿的存在下在合適的溶劑中將式(3)的化合物和式(1)的化合物偶聯(lián)而制備。此外，式(J)的化合物，其中A為單鍵，通?？赏ㄟ^將式(3)的化合物和式(1)的化合物在合適的堿的存在下在合適的溶劑中偶聯(lián)而制備。合適的堿可例如為，二異丙基乙基胺。合適的溶劑可例如為異丙醇(IPA)、DMSO、DMF、乙二醇或乙醇。該反應通常在50℃至150℃的溫度進行約30分鐘至24小時?；蛘?，該反應可通過微波在100℃至150℃的溫度進行約30分鐘至24小時。或者，該反應可在密封管中在50℃至150℃的溫度進行。式(I-2)的化合物通?？赏ㄟ^將式(3)的化合物與合適的酸在偶聯(lián)劑，如HATU、DCC或羰基二咪唑的存在下在堿如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下在合適的溶劑如二氯甲烷或THF中偶聯(lián)而制備。此外，式(I-2)的化合物，其中A為C(O)，通?？赏ㄟ^將式(3)的化合物與合適的酸在偶聯(lián)劑(如HATU、DCC或羰基二咪唑)的存在下在堿如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下在合適的溶劑如二氯甲烷或THF中偶聯(lián)而制備。所得化合物可通過本領域已知的方法分離；例如，通過在減壓下去除溶劑或水溶液后處理。該產(chǎn)物可使用任何合適的本領域已知的方法純化；例如，將殘余物在硅膠柱上進行色譜法，在HPLC上進行色譜法，或結晶。

合成后，該化合物可分離為游離堿或鹽形式(其包括且不限于鹽酸鹽形式或三氟乙酸鹽形式)且通過NMR表征。因此，所得化合物及其NMR表征可為游離堿或鹽。母體和對應鹽的比例不確定。

實施例1.制備式(1)的化合物

A.其中R^4’為CN且G為Cl的式(1)的化合物(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈)的制備

在室溫將氫氧化銨(20mL)添加至2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(5.0g，24mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中。將溶液溫熱至50℃且攪拌3小時。將反應混合物冷卻至10℃且添加水(50mL)。將所得固體過濾，用水洗滌，且真空干燥，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈。¹³H NMR(100MHz，DMSO)164.8，162.6，161.9，115.8，77.6。ES/MS m/z＝169.9(M+H⁺)。

B.使用實施例1A所述的方法和反應方案I制備以下式(1)的化合物:

5-氯-6-氟嘧啶-2,4-二胺.

實施例2.制備式(2)的化合物

A.制備式(2)的化合物，其中n為1，R¹為氯，Y為N，Z為CH，X為C且為與喹唑啉酮的連接點，m’為0，R³為CH₂CH₃，且R⁵為氫

將亞磷酸二苯酯(1.6mL，8.2mmol)添加至2-氨基-6-氯苯甲酸(400mg，2.3mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(616mg，3.0mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。將反應混合物在40℃攪拌2小時，然后將3-氨基吡唑(232mg，2.8mmol)添加至該混合物。將反應在50℃攪拌16小時且冷卻至室溫?；旌衔镉肊tOAc(50mL)稀釋，用飽和NaHCO₃水溶液(1x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，且用硫酸鎂干燥。將有機層過濾且真空濃縮，得到材料，其通過柱色譜法在SiO₂上純化，用己烷中的EtOAc(10-70％)洗脫，得到(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝404.1(M+H⁺)。

B.使用實施例2A所述的方法和反應方案I制備以下式(2)的化合物:

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(5,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-(2-(芐基氧基)-1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-(2-(芐基氧基)-1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-碘-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-碘-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(5-異丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丁基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(6-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(7-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-(2-(芐基氧基)-1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(5-氟-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-溴-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,7-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(6-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(7,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-溴-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-溴-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 554.2(M+H⁺)；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 520.2(M+H⁺)；

(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 546.2(M+H⁺)；和

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

C.制備式(2)的化合物，其中n為1，R¹為SO₂CH₃，Y為N，Z為CH，X為C且為與喹唑啉酮的連接點，m’為0，R⁵為氫，且R³為CH₂CH₃

在(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中，添加甲烷亞磺酸鈉(266mg，2.6mmol)、碳酸銫(125mg，0.39mmol)、碘化銅(57mg，0.30mmol)和(S)-脯氨酸(62mg，0.54mmol)。所得混合物在氬氣下脫氣，密封，且加熱至80℃。18小時后，將反應冷卻，倒入EtOAc中，且用H₂O洗滌。有機相通過硅膠柱色譜純化，用己烷中的EtOAc(0-100％)洗脫，得到(S)-(1-(5-(甲基磺?；?-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝448.1(M+H⁺)。

D.制備式(2)的化合物，其中n為1，R¹為CN，Y為N，X為CH，Z為C且為與喹唑啉酮的連接點，m’為0，R⁵為氫，且R³為CH₂CH₃

將(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.89mmol)、氰化鋅(126mg，1.07mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(103mg，0.09mmol)在NMP中混合且在氬氣下脫氣。所得溶液用微波加熱至120℃保持2小時。冷卻后，將反應混合物倒入EtOAc中且用飽和NaHCO₃水溶液(3×)洗滌。從有機相真空去除溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷中的EtOAc(0-100％)洗脫，得到(S)-(1-(5-氰基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝394.9(M+H⁺)。

E.使用上述方法制備以下式(2)的化合物：

(S)-(1-(5-氰基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。一個方法描述于實施例2D和反應方案I中。

F.制備式(2)的化合物，其中n為1，R¹為CN，Y為N，X為CH，Z為C且為與喹唑啉酮的連接點，m’為0，R⁵為氫，且R³為CH₂CH₃

將(S)-(1-(8-碘-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.01mmol)、氰化鋅(142mg，1.21mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(117mg，0.10mmol)在NMP(4mL)中混合且在氬氣下脫氣。所得溶液加熱至80℃且在該溫度攪拌18小時。冷卻后，將反應混合物倒入EtOAc且用飽和NaHCO₃水溶液(2x)洗滌。將有機相真空濃縮且殘余物通過硅膠柱色譜純化，用己烷中的EtOAc(0-100％)洗脫，得到(S)-(1-(8-氰基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝394.9(M+H⁺)。

G.使用實施例2F所述的方法和反應方案I制備以下式(2)的化合物:

(S)-(1-(8-氰基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氰基-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氰基-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；和

(S)-((8-氰基-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

H.制備式(2)的化合物，其中n為1，R¹為環(huán)丙基，Y為N，Z為CH，X為C且為與喹唑啉酮的連接點，m’為0，R⁵為氫，且R³為CH₂CH₃

將(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.56mmol)、環(huán)丙基硼酸(118mg，1.4mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(70mg，0.1mmol)、XPhos Pd G2(50mg，0.03mmol)和碳酸銫(545mg，1.7mmol)在二噁烷:水的4:1混合物中混合。將混合物在氬氣下脫氣且加熱至100℃保持3天。將粗反應混合物吸附至isolute且通過硅膠色譜法純化(24g柱，0–70％EtOAc/己烷)，得到(S)-(1-(5-環(huán)丙基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。

H.制備式(2)的化合物，其中n為1，R¹為Cl，Y為N，X為CH，Z為C且為與喹唑啉酮的連接點，m’為0，R⁵為氫，且R³為CH₂OH

將10％的鈀碳(100mg)添加至(R)-(2-(芐基氧基)-1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.01mmol)在1:1乙酸乙酯/甲醇(10mL)中的溶液中。將反應混合物在氫氣氛攪拌6小時且通過硅藻土過濾且濃縮，得到(R)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝406.1(M+H⁺)。

I.使用實施例2H所述的方法和反應方案I制備以下式(2)的化合物:

(R)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯，

(R)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯。

實施例3.制備式(3)的化合物

A.制備式(3)的化合物，其中n為1，R¹為氯，Y為N，X為CH，Z為C且為與喹唑啉酮的連接點，m’為0，R⁵為氫，且R³為CH₂CH₃

將三氟乙酸(0.4mL)添加至(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)在二氯甲烷(1.6mL)中的懸浮液中。將溶液在室溫攪拌3小時且真空濃縮，得到(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽。ES/MS m/z＝304.1(M+H⁺)。

B.使用實施例的方法3A和反應方案I制備以下式(3)的化合物:

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-8-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-8-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-8-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-8-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-2-(1-氨基-2-(芐基氧基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-2-(1-氨基-2-(芐基氧基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-2-(1-氨基-2-羥基乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-2-(1-氨基-2-羥基乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-溴-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(苯基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(苯基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-異丁基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-(甲基磺酰基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；

(S)-2-(1-氨基丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；

(S)-2-(1-氨基丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈；

((S)-2-(1-氨基丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丁基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丁基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丁基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-7-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基-2-甲基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-2-(1-氨基-2-羥基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-5-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5,7-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氯-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-7,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-環(huán)丙基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丁基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丁基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-8-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮。ES/MS 420.1(M+H⁺)；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；和

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1H-吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮。

C.制備式(3)的化合物，其中n為2，R¹為氯，R¹為氟，Z為N，Y為CH，X為C且為與喹唑啉酮的連接點，m’為0，R⁵為氫，且R³為環(huán)丙基

向(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(638mg，0.94mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.75mL，5mmol)和TFA(1.4mL，19mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌直到LCMS指示完成，此時將反應真空濃縮。所得殘余物懸浮于水中，用甲苯洗滌，冷凍且凍干以提供(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮，ES/MS 334.1(M+H⁺)。

D.使用實施例3C的方法和反應方案I制備以下式(3)的化合物:

(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮.ES/MS 318.1(M+H⁺)；和

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮.ES/MS308.0(M+H⁺)。

實施例4.制備式(I)的化合物

A.制備式(I)的化合物，其中X為CH，Y為N，Z為C且為與喹唑啉酮的連接點，A為單鍵，n為1，R¹為氯，m’為0，R³為CH₂CH₃，R⁵為氫，為R⁴為2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基

將2-丙醇(3mL)添加至(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.25mmol)且所得溶液轉(zhuǎn)移至包含2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(42mg，0.25mmol)的瓶中。將二異丙基乙基胺(0.25mL，1.5mmol)添加至該懸浮液且將反應混合物在微波中加熱至130℃保持14小時。將反應冷卻至室溫且濃縮。粗混合物的DMSO溶液然后通過HPLC純化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脫。將合適級分匯集且凍干，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.64–7.57(m，2H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，4.69–4.62(m，1H)，2.05–1.93(m，1H)，1.85–1.75(m，1H)，0.75(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)。

B.使用實施例所述4A的方法和反應方案I制備以下式(I)的化合物:

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.04(s，1H)，7.84(s，2H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.4，1.2Hz，1H)，7.45(bs，2H)，4.94(m，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 408.1(M+H⁺)；

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物3)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.82(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.71(t，J＝8Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.21(m，2H)，4.80(表觀五重峰(app pent)，J＝7Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.45(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 422.1(M+H⁺)；

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-異丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物4)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.44(d，J＝6Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.80(表觀五重峰，J＝7Hz，1H)，2.14(m，2H)，1.79(m，1H)，1.35(d，J＝7Hz，3H)，1.01(d，J＝6Hz，6H)。464.1.ES/MS 422.1(M+H⁺)；

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物5)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.82(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.71(t，J＝8Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.21(m，2H)，4.80(表觀五重峰，J＝7Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.45(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 422.1(M+H⁺)；

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物6)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.67(m，1H)，5.68(s，1H)，4.28(m，1H)，1.50(d，J＝6Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物7)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，dd，J＝8，1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.41(d，J＝6Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.09(s，1H)，4.93(表觀五重峰，J＝7Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.37(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 422.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物8)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.24(s，1H)，8.32(d，J＝7Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.68(t，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.00(app pent J＝7Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.44(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 439.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物9)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝6.7Hz，1H)，8.36(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz,1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77–7.65(m，1H)，7.58–7.54(m，2H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(d，J＝2.6Hz，1H)，4.84(p，J＝6.8Hz，1H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H)。ES/MS 408.1(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物10)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，7.95–7.83(m，2H)，7.58(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.55–7.42(m，3H)，7.37(ddd，J＝10.9，8.2，1.0Hz，1H)，6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，4.72(t，J＝7.7Hz，1H)，1.42–1.32(m，1H)，0.52–0.34(m，3H)，0.21–0.14(m，1H)。ES/MS 442.1(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物11)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，7.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82(dt，J＝9.4，4.7Hz，1H)，7.52–7.34(m，4H)，7.29(br s，3H)，6.37(d，J＝2.3Hz，1H)，4.73(t，J＝7.7Hz，1H)，1.45–1.31(m，1H)，0.54–0.35(m，3H)，0.21–0.14(m，1H)。ES/MS 460.1(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物12)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，7.99–7.93(m，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(ddd，J＝10.5，8.1，1.4Hz，1H)，7.60(td，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.47(br s，3H)，7.31(br s，2H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.78(t，J＝7.7Hz，1H)，1.45–1.33(m，1H)，0.53–0.36(m，3H)，0.21–0.14(m，1H)。ES/MS 442.1(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物13)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.13–8.07(m，2H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53–7.19(m，4H)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H)，4.93(dd，J＝7.7，6.6Hz，1H)，1.45–1.33(m，1H)，0.50–0.36(m，3H)，0.21–0.14(m，1H)。ES/MS458.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物14)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.50(br s，2H)，7.37(br s，2H)，6.39(br s，1H)，4.68(br s，1H)，1.50(br s，1H)，0.62–0.38(m，3H)，0.17(br s，1H)。ES/MS 492.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物15)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(br s，2H)，7.82–7.74(m，1H)，7.62–7.57(m，2H)，4.91(p，J＝6.7Hz，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物16)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.77(m，1H)，7.65–7.59(m，2H)，6.55–6.52(m，1H)，4.85–4.75(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS423.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物17)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(br s 2H)，7.83–7.70(m，3H)，7.70–7.56(m，2H)，4.80(t，J＝7.5Hz，1H)，1.45–1.34(m，1H)，0.53–0.36(m，3H)，0.18–0.09(m，1H)。ES/MS 449.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物18)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(br s，1H)，7.90–7.74(m，2H)，7.69–7.61(m，2H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.6Hz，1H)，1.47–1.37(m，1H)，0.53–0.36(m，3H)，0.24–0.14(m，1H)。ES/MS 449.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物19)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.84–7.70(m，2H)，7.68(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57–7.30(m，4H)，4.78(t，J＝7.6Hz，1H)，1.45–1.34(m，1H)，0.55–0.34(m，3H)，0.16–0.08(m，1H)。ES/MS 458.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物20)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.17(br s，1H)，7.86(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.49(br s，3H)，7.35(br s，2H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.71(t，J＝7.7Hz，1H)，1.42–1.32(m，1H)，0.53–0.37(m，3H)，0.22–0.13(m，1H)。ES/MS 458.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物21)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.93(br s，2H)，7.77(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，7.60–7.56(m，2H)，4.78(td，J＝7.7，4.2Hz，1H)，1.93–1.72(m，2H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)；

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物22)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.14(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝2Hz，1H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8，1Hz)，7.54(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.43(d，J＝7Hz，1H)，7.26(s，2H)，6.40(d，J＝2Hz，1H)，4.82(表觀五重峰，J＝7Hz，1H)，1.36(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 408.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物23)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.06(br s，2H)，8.00(br s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(td，J＝8.3，1.1Hz，1H)，4.96–4.87(m，1H)，4.16–4.04(m，1H)，4.01–3.90(m，1H)，2.26–2.02(m，2H)，2.06–1.85(m，2H)。ES/MS 449.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物24)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(br s，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56–7.51(m，2H)，6.79(br s，1H)，4.61(br s，1H)，4.07–3.96(m，1H)，3.94–3.86(m，1H)，2.24–2.04(m，2H)，1.97(d，J＝13.6Hz，2H)。ES/MS 449.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物25)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.32(s，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.82(br s，2H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，4.87(t，J＝7.6Hz，1H)，1.55–1.45(m，1H)，0.56–0.46(m，2H)，0.43–0.34(m，1H)，0.27–0.20(m，1H)。ES/MS 451.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物26)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.31(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82–7.77(m，2H)，7.68(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.40(d，J＝2.3Hz，1H)，4.75(t，J＝7.7Hz，1H)，1.59–1.49(m，1H)，0.52–0.44(m，2H)，0.42–0.33(m，2H)。ES/MS 451.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物27)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.83–7.77(m，2H)，7.63(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，4.81(t，J＝7.5Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.45–1.35(m，1H)，0.53–0.35(m，3H)，0.16–0.08(m，1H)。ES/MS 448.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物28)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.11(br s，1H)，7.87–7.79(m，2H)，7.67(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.73(t，J＝7.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.47–1.37(m，1H)，0.53–0.37(m，3H)，0.24–0.15(m，1H)。ES/MS 448.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物29)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.05(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.80(br s，2H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，4.99(t，J＝7.2Hz，1H)，1.37–1.27(m，1H)，0.47–0.23(m，3H)，0.18–0.08(m，1H)。ES/MS 449.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物30)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，8.07(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，6.39(d，J＝2.3Hz，1H)，4.94–4.88(m，1H)，1.44–1.34(m，1H)，0.46–0.32(m，3H)，0.20–0.10(m，1H)。ES/MS 449.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物31)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(br s，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.94(t，J＝7.2Hz，1H)，1.36–1.26(m，1H)，0.46–0.28(m，3H)，0.16–0.09(m，1H)。ES/MS 483.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物32)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(br s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，6.39(br s，1H)，4.87(t，J＝7.1Hz，1H)，1.40–1.30(m，1H)，0.44–0.32(m，3H)，0.18–0.11(m，1H)。ES/MS 483.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物33)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96–7.86(m，4H)，7.72–7.68(m，1H)，7.44–7.39(m，1H)，4.94(td，J＝7.1，4.2Hz，1H)，2.57(s，3H)，1.93–1.83(m，1H)，1.75–1.63(m，1H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 417.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物34)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，7.97–7.88(m，2H)，7.77–7.67(m，2H)，7.61–7.52(m，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.86(td，J＝6.8，4.4Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.05–1.91(m，1H)，1.77–1.65(m，1H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 417.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物35)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(br s，2H)，7.68(ddd，J＝8.3，5.5，1.0Hz，1H)，7.50(br s，2H)，7.19(dd，J＝11.0，8.3Hz，1H)，4.90(td，J＝7.2，4.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.92–1.82(m，1H)，1.75–1.62(m，1H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS435.2(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物36)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，7.90(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，7.63(br s，2H)，7.45(br s，J＝8.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝10.9，8.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，4.81(td，J＝7.1，4.4Hz，1H)，2.51(s，3H)，1.96(ddt，J＝14.4，11.6，7.1Hz，1H)，1.71(dp，J＝14.5，7.2Hz，1H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 435.2(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(環(huán)丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物37)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.27(s，1H)，8.30(s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，4.90(t，J＝7.6Hz，1H)，1.58–1.47(m，1H)，0.51–0.35(m，3H)，0.32–0.24(m，1H)。ES/MS 485.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(環(huán)丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物38)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.32(s，1H)，8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.74(br s，2H)，7.54(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，5.00(t，J＝7.5Hz，1H)，1.54–1.45(m 1H)，0.52–0.36(m，4H)，0.27–0.19(m，1H)。ES/MS 485.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物39)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(d，J＝0.8Hz，1H)，8.37(d，J＝0.8Hz，1H)，8.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，0.9Hz，1H)，7.81(br s，2H)，7.51(dd，J＝8.5，0.8Hz，1H)，5.02(td，J＝7.6，4.8Hz，1H)，2.07–1.94(m，1H)，1.93–1.80(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 473.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物40)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(br s，2H)，7.60(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，4.96(td，J＝7.6，4.9Hz，1H)，2.06–1.95(m，1H)，1.93–1.86(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 456.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物41)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，9.31(br s，1H)，8.92(dt，J＝4.4，1.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.15(dt，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.99–7.90(m，2H)，7.88(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，5.14(td，J＝7.6，4.6Hz，1H)，2.16–2.03(m，1H)，1.94–1.82(m，1H)，0.87–0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 467.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物42)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.13(d，J＝7.5Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝4.7Hz，1H)，7.95(d，J＝4.5Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，5.17(td，J＝7.4，4.6Hz，1H)，2.13–2.01(m，1H)，1.89–1.79(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 501.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物43)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(d，J＝7.3Hz，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，4.91(td，J＝7.6，4.8Hz，1H)，2.13–2.02(m，1H)，1.92–1.83(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 456.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物44)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.94–8.90(m，1H)，8.65–8.60(m，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，5.17–5.11(m，1H)，2.16–2.05(m，1H)，1.94–1.82(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 467.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物45)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，5.13(td，J＝7.3，4.6Hz，1H)，2.15–2.04(m，1H)，1.86–1.75(m，1H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 501.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物46)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，5.03–4.93(m，1H)，2.11–2.02(m，1H)，1.89–1.79(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 473.1(M+H⁺)；

(R)-2-(2-(芐基氧基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物47)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(s，1H)，9.28(s，1H)，8.47(d，J＝7.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.96(s，1H)，7.71(dd，J＝8.4，7.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.57–7.51(m，2H)，7.27–7.17(m，2H)，7.17–7.11(m，2H)，5.30(q，J＝6.4Hz，1H)，4.43–4.33(ABq，2H)，3.94(dd，J＝10.1，5.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.1，7.0Hz，1H)。ES/MS531.1(M+H⁺)；

(R)-2-(2-(芐基氧基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物48)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.37–8.29(m，2H)，7.85–7.79(m，1H)，7.78–7.70(m，1H)，7.63–7.55(m，2H)，7.26–7.12(m，5H)，6.33(t，J＝2.2Hz，1H)，5.30(dt，J＝7.5，5.3Hz，1H)，4.42–4.33(ABq，2H)，3.98(dd，J＝10.1，4.7Hz，1H)，3.82(dd，J＝10.1，6.9Hz，1H)。ES/MS 531.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物49)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.86(br s，1H)，7.85–7.62(m，6H)，7.57(ddt，J＝9.1，7.6，1.3Hz，2H)，7.44–7.12(br s，3H)，6.24(s，1H)，4.74(q，J＝6.9Hz，1H)，3.36–3.28(m，2H)，3.21(d，J＝1.0Hz，3H)，2.70–2.59(m，2H)，2.04–1.92(m，1H)，1.82–1.71(m，3H)，0.75(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 509.2(M+H⁺)；

(R)-5-氯-2-(2-羥基-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物50)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.31(s，0.2H)，9.29(s，0.8H)，8.41(s，0.8H)，8.37(s，0.2H)，8.17–8.10(m，1H)，7.90–7.83(m，2H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57–7.50(m，2H)，5.12–5.05(m，1H)，4.42(d，J＝5.0Hz，0.4H)，3.86(dd，J＝11.2，5.5Hz，0.8H)，3.75(dd，J＝11.3，6.2Hz，0.8H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(R)-5-氯-2-(2-羥基-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物51)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.30(s，1H)，8.35(s，1H)，8.12(d，J＝7.7Hz，0.2H)，8.00(d，J＝7.1Hz，0.8H)，7.96(d，J＝2.4Hz，0.2H)，7.88(d，J＝2.3Hz，0.8H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61–7.46(m，2H)，6.48(d，J＝2.4Hz，0.2H)，6.44(d，J＝2.4Hz，0.8H)，5.07–4.98(m，1H)，4.38(d，J＝5.5Hz，0.4H)，3.84(dd，J＝11.4，4.5Hz，0.8H)，3.75(dd，J＝11.3，5.6Hz，0.8H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物52)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.35(br s，2H)，7.98–7.89(m，2H)，7.61–7.56(m，1H)，6.50(br s，1H)，5.01–4.92(m，1H)，2.20–2.07(m，1H)，1.91–1.80(m，1H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 456.0(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物53)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(br s，1H)，8.27(d，J＝7.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，4.85–4.74(m，1H)，2.15–2.00(m，1H)，1.92–1.83(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 474.0(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物54)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(d，J＝7.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝5.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H)，4.87(ddd，J＝9.0，7.1，4.5Hz，1H)，2.21–2.08(m，1H)，1.96–1.85(m，1H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 472.0(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物55)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(d，J＝7.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(s，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.95–4.85(m，1H)，2.06–1.96(m，1H)，1.93–1.83(m，1H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 474.0(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物56)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝7.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(s，2H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，4.97–4.90(m，1H)，2.12–1.99(m，1H)，1.97–1.84(m，1H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 472.0(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物126)；

(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物57)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.45(br s，1H)，7.96–7.86(m，3H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09–5.00(m，1H)，2.14–2.02(m，1H)，1.96–1.80(m，1H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 456.0(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物58)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(br s，1H)，7.21(s，1H)，5.21(td，J＝7.2，4.6Hz，1H)，2.05–1.97(m，1H)，1.82–1.72(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 473.0(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物59)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.31(br s，1H)，11.67(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，5.21–5.13(m，1H)，2.12–1.98(m，1H)，1.83–1.68(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 473.0(M+H⁺)；

(S)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物60)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(d，J＝6.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74–7.70(m，1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.55(s，1H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(p，J＝6.8Hz，1H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)。ES/MS 424.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物61)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，9.48(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.47(dt，J＝2.1，1.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，5.00–4.90(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 408.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物62)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，4.93–4.85(m，1H)，2.21–2.09(m，1H)，2.00–1.88(m，1H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 456.0(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-氯-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物63)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.08(br s，1H)，7.85–7.78(m，2H)，7.67(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29(br s，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.71(t，J＝7.7Hz，1H)，1.48–1.39(m，1H)，0.54–0.38(m，3H)，0.22–0.13(m，1H)。ES/MS 468.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物64)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.22(br s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.52(br s，2H)，7.38(br s，2H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.79(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 432.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物65)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(br s，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66–7.58(m，3H)，7.50(br s，2H)，7.30(br s，2H)，6.59(d，J＝2.3Hz，1H)，4.64(td，J＝7.5，3.9Hz，1H)，2.07–1.94(m，1H)，1.89–1.77(m，1H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 446.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物66)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.28(br s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.34(br s，2H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.83(td，J＝7.0，4.5Hz，1H)，2.07–1.95(m，1H)，1.83–1.72(m，1H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 480.0(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物67)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(br s，1H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(t，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝6.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.49(br s，2H)，7.34(br s，2H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.81(p，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物68)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.27(s，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.6，8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.53(br s，2H)，7.41(br s，3H)，7.19(br s，2H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，4.68–4.61(m，1H)，2.06–1.95(m，1H)，1.88–1.76(m，1H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 464.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物69)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.27(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(br s，2H)，7.41(br s，3H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 466.0(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物70)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.6，8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.49(br s，5H)，7.34(br s，2H)，6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，4.73(t，J＝7.7Hz，1H)，1.45–1.33(m，1H)，0.54–0.36(m，3H)，0.23–0.15(m，1H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物71)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(s，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(br s，2H)，7.42(br s，5H)，6.40(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(t，J＝7.2Hz，1H)，1.46–1.36(m，1H)，0.50–0.37(m，3H)，0.21–0.13(m，1H)。ES/MS 492.0(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((6-氨基-5-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物72)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.30(s，1H)，8.78(d，J＝2.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.01–7.85(m，4H)，7.63(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.48–7.29(m，2H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.91–4.82(m，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 502.1(M+H⁺)；

(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物73)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)，9.28(s，1H)，8.38(d，J＝7.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.02(dd，J＝6.1，2.6Hz，1H)，7.97–7.82(m，3H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.87(td，J＝8.2，4.3Hz，1H)，2.13–1.81(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS430.1(M+H⁺)；

(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物74)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.19(s，1H)，9.27(s，1H)，8.39–8.30(m，3H)，8.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，6.39(t，J＝2.1Hz，1H)，5.05–4.94(m，1H)，2.17–1.83(m，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 430.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物75)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.16(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03–7.85(m，3H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64–7.23(m，2H)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H)，4.85(td，J＝7.5，5.3Hz，1H)，2.13–1.97(m，1H)，1.92–1.75(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 428.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物76)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.14(s，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，6.43(d，J＝2.3Hz，1H)，4.89(td，J＝7.4，5.4Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.19–2.01(m，1H)，1.97–1.77(m，1H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 427.2(M+H⁺)；

(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物77)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.65(br.s，1H)，9.30–9.24(m，1H)，8.47(d，J＝7.7Hz，1H)，8.33–8.23(m，1H)，8.23–8.10(m，2H)，7.83–7.69(m，1H)，7.69–7.53(m，2H)，5.21–4.69(m，1H)，2.27–1.69(m，2H)，0.88–0.74(m，3H)。ES/MS 517.0(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物78)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)，8.54–8.23(m，2H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63–7.09(m，4H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.82(td，J＝7.1，4.5Hz，1H)，2.09–1.93(m，1H)，1.85–1.67(m，1H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物79)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.30(br.s，1H)，8.11(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，8.01–7.90(m，3H)，7.63(br.s，1H)，7.01(br.s，2H)，5.13(td，J＝6.2，4.0Hz，1H)，2.07–1.92(m，1H)，1.72–1.57(m，1H)，0.73(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS 506.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物80)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.58–12.88(m，2H)，8.45–8.34(m，2H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77–7.64(m，1H)，7.46(s，1H)，6.83(br.s，2H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，5.10–5.17(m，1H)，2.13–1.94(m，1H)，1.84–1.64(m，1H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS 506.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物81)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.29(br.s，2H)，8.02–7.89(m，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(br.s，1H)，6.81(br.s，2H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，5.05–5.12(m，1H)，2.10–1.93(m，1H)，1.80–1.60(m，1H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS550.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物82)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.20(br.s，1H)，9.03(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝2.3Hz，1H)，4.60–4.70(m，1H)，2.19–2.02(m，1H)，1.84(ddt，J＝16.9，14.4，7.3Hz，1H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 491.99(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物83)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.61–13.53(m，1H)，8.18–8.03(m，1H)，7.87–7.78(m，1H)，7.80-7.49(br.s，2H)，7.70–7.58(m，2H)，7.22(br.s，3H)，5.02–4.69(m，1H)，2.13–1.90(m，1H)，1.84–1.51(m，1H)，0.82–0.71(m，3H)。ES/MS 515.0(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物84)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.74–13.41(m，1H)，8.21–8.07(m，1H)，8.04–7.60(m，2H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78–7.53(m，2H)，7.28(br.s，2H)，5.21–4.83(m，1H)，1.47–1.26(m，3H)。ES/MS 500.99(M+H⁺)；

(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物85)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.75–13.42(m，1H)，9.31–9.20(m，1H)，8.53–8.25(m，2H)，8.24–8.03(m，1H)，8.02–7.90(m，1H)，7.66–7.49(m，1H)，5.35–4.88(m，1H)，1.66–1.35(m，3H)。ES/MS 536.9(M+H⁺)；

(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物86)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.76–13.34(m，1H)，9.31–9.21(m，1H)，8.39–8.22(m，2H)，8.22–8.03(m，1H)，8.02–7.90(m，1H)，7.63–7.51(m，1H)，5.24–4.77(m，1H)，2.28–1.65(m，2H)，0.91–0.73(m，3H)。ES/MS 552.9(M+H⁺)；

(S)-5-(甲基磺?；?-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物87)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.27(br.s，1H)，9.28(s，1H)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.25(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.06–7.81(m，3H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.850–4.90(m，1H)，3.48(s，3H)，2.13–1.73(m，2H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS483.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物88)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(br.s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H)，5.01–5.09(m，1H)，2.62(s，3H)，2.12–1.96(m，1H)，1.89–1.72(m，1H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 504.0(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物89)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.17(s，1H)，7.87–7.82(m，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝6.7Hz，1H)，7.61–7.51(m，2H)，6.48(d，J＝2.2Hz，1H)，4.96–4.84(m，1H)，2.58(s，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 456.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物90)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.72(br.s，1H)，13.16(s，1H)，12.64(s，1H)，9.66(s，1H)，8.41(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，7.70–7.25(m，2H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，4.80–4.92(m，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物91)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)，9.18(d，J＝6.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59–7.46(m，2H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.66–4.78(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 442.0(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物92)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.29(s，1H)，13.03(s，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.71(m，2H)，7.70–7.49(m，2H)，6.62(br.s，2H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，4.82–4.94(m，1H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 501.0(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物93)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.44–8.24(m，2H)，8.00–7.71(m，3H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，2H)，4.84–4.93(m，1H)，2.30(s，3H)，2.03–1.75(m，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 427.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物94)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.05(br.d，J＝4.7Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.41–8.29(m，2H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，5.16–5.25(m，1H)，2.19–2.04(m，1H)，2.04–1.86(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 458.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物95)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(br.s，2H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62–7.07(m，5H)，4.86–4.95(m，1H)，2.00–1.83(m，1H)，1.84–1.66(m，1H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物96)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.12(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72–7.61(m，2H)，7.53(s，1H)，7.15(s，1H)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H)，4.86–4.75(m，1H)，2.16–1.97(m，1H)，1.93–1.75(m，1H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 447.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物97)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)，8.02(dd，J＝7.1，1.6Hz，1H)，7.99–7.85(m，3H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66–6.52(m，3H)，6.47–5.97(m，3H)，4.62–4.47(m，1H)，2.02–1.66(m，2H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 428.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物98)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.68–7.55(m，2H)，6.69(d，J＝7.4Hz，1H)，6.57(d，J＝9.7Hz，2H)，6.49–6.03(m，2H)，4.49–4.58(m，1H)，1.99–1.62(m，2H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS481.0(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物99)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.77–7.70(m，2H)，7.66–7.53(m，2H)，6.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.57(s，2H)，6.33(s，2H)，4.63–4.73(m，1H)，1.86–1.57(m，2H)，0.67(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 481.0(M+H⁺)；

(S)-5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物100)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.19(s，1H)，9.28(s，1H)，8.43(d，J＝6.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，7.76–7.63(m，2H)，7.63–7.51(m，2H)，4.86–4.95(m，1H)，2.07–1.84(m，4H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 482.7(M+H⁺)；

(S)-5-溴-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物101)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.20(s，1H)，9.28(s，1H)，8.37–8.27(m，2H)，7.88(t，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，7.67–7.55(m，2H)，6.47(t，J＝2.2Hz，1H)，4.88–4.75(m，1H)，2.09–1.77(m，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 483.00(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物102)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.03(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，8.00–7.87(m，4H)，7.78–6.83(m，5H)，4.73–4.81(m，1H)，1.71–1.91(m，2H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS427.9(M+H⁺)；

(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物103)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.50(d，J＝7.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.00(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.96–7.81(m，4H)，4.90–5.00(m，1H)，2.01–1.86(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 429.8(M+H⁺)；

(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物104)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.61(br.s，1H)，9.30–9.23(m，1H)，8.55(d，J＝7.0Hz，1H)，8.36–8.27(m，1H)，8.23–8.08(m，1H)，7.83–7.69(m，1H)，7.69–7.53(m，2H)，5.34–4.80(m，1H)，1.62–1.35(m，3H)。ES/MS 502.9(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物105)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ7.95–7.56(m，4H)，7.44(s，2H)，7.46–6.88(m，6H)，6.29–5.90(m，1H)。ES/MS 484.8(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物106)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ7.85(t，J＝8.0Hz，2H)，7.65(ddd，J＝10.4，8.1，1.2Hz，2H)，7.36–7.00(m，6H)，6.02(d，J＝6.8Hz，1H)。ES/MS 484.8(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(苯基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物107)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ7.84(t，J＝8.0Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，1.2Hz，2H)，7.33–7.16(m，3H)，7.18–7.02(m，2H)，6.01(d，J＝6.9Hz，1H)。ES/MS 494.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物108)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ7.84(t，J＝8.0Hz，2H)，7.65(ddd，J＝9.8，8.0，1.2Hz，2H)，7.39–7.16(m，4H)，7.20–7.05(m，2H)，6.01(d，J＝6.7Hz，1H)，2.36–2.17(m，3H)。ES/MS 484.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(苯基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物109)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.16(s，1H)，7.99–7.51(m，4H)，7.23(t，J＝3.5Hz，3H)，7.15–6.75(m，2H)，6.16(d，J＝7.2Hz，1H)，6.00(s，1H)。ES/MS 494.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物110)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ7.92–7.75(m，2H)，7.66(ddd，J＝7.9，5.4，1.2Hz，2H)，7.39–7.04(m，6H)，6.22–6.00(m，1H)，2.28(d，J＝2.1Hz，3H)。ES/MS 484.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物111)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.21(s，1H)，7.92(dd，J＝2.4，1.7Hz，1H)，7.85–7.63(m，2H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.25(d，J＝7.4Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.50(s，2H)，4.62(p，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 416.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物112)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.20(s，1H)，8.11–7.85(m，1H)，7.85–7.63(m，3H)，6.68(d，J＝7.4Hz，1H)，6.65–6.34(m，3H)，6.36–6.03(m，2H)，4.59(td，J＝7.9，3.9Hz，1H)，2.07–1.83(m，1H)，1.71(dt，J＝14.4，7.5Hz，1H)，0.69(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 421.2(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物113)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.34–13.06(m，1H)，7.98–7.63(m，4H)，6.60(s，2H)，6.48–6.36(m，2H)，6.28(s，2H)，4.75(t，J＝7.1Hz，2H)，1.26(d，J＝7.5Hz，1H)，0.41–0.21(m，3H)，0.23–0.08(m，1H)。ES/MS 433.2(M+H⁺)

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物114)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.23(s，1H)，7.92(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.85–7.61(m，3H)，6.47(t，J＝2.2Hz，1H)，5.99(d，J＝7.5Hz，3H)，5.52(s，2H)，4.72(dd，J＝8.0，6.5Hz，1H)，1.18(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，0.39–0.09(m，4H)。ES/MS 442.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物115)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.87–7.58(m，2H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.67–6.40(m，2H)，6.26(s，2H)，4.81–4.59(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 407.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物116)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.22(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.85–7.56(m，3H)，6.59(t，J＝2.2Hz，1H)，6.23–5.90(m，3H)，5.51(s，2H)，4.53(td，J＝8.2，3.7Hz，1H)，1.90(ddd，J＝13.8，7.2，3.7Hz，1H)，1.67(dt，J＝14.5，7.4Hz，1H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 430.1(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物123)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.26(s，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.53(t，J＝2.2Hz，1H)，6.39(d，J＝7.5Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.55(s，2H)，4.71(dd，J＝7.4，6.6Hz，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物124)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.23(d，J＝4.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(tt，J＝5.7，1.4Hz，2H)，6.66(t，J＝2.2Hz，1H)，6.18–5.93(m，2H)，5.50(s，2H)，4.60(t，J＝8.9Hz，1H)，1.82(t，J＝9.9Hz，1H)，1.70(d，J＝11.4Hz，1H)，1.30(d，J＝11.8Hz，1H)，1.10(dt，J＝14.3，7.5Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 460.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物125)。¹H NMR(400MHZ，DMSO-D₆)δ13.38–13.15(m，1H)，8.14(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.52–6.42(m，2H)，6.36(s，2H)，4.96(dd，J＝7.7，6.2Hz，1H)，1.43–1.26(m，1H)，0.50–0.29(m，3H)，0.18(tt，J＝8.5，3.3Hz，1H)。ES/MS 467.1(M+H⁺)；和

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物126)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(s，1H)，8.01–7.68(m，5H)，6.59(t，J＝2.2Hz，1H)，6.33(br.s，1H)，6.03(br.s，2H)，5.59(br.s，2H)，4.67–4.55(m，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 448.1(M+H⁺)。

(S)-5-氯-2-(環(huán)丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物127)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.94–7.89(m，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.46(t，J＝2.2Hz，1H)，6.07–5.95(m，3H)，5.50(s，2H)，4.89(dd，J＝8.7，5.9Hz，1H)，1.90–1.55(m，8H)。ES/MS 572.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物128)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.86(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.80–7.75(m，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，0H)，6.62(s，2H)，6.47(s，1H)，6.43–6.37(m，2H)，5.01(dd，J＝8.2，6.3Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.90–1.57(m，8H)。ES/MS 463.1(M+H⁺)。

(S)-8-氯-2-(環(huán)丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物129)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.12(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.47(t，J＝2.2Hz，1H)，6.21(d，J＝8.7Hz，1H)，6.04(s，2H)，5.53(s，2H)，4.99(dd，J＝8.7，5.2Hz，1H)，1.83–1.58(m，6H)，1.38–1.21(m，2H)。ES/MS 490.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物130)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.13(dt，J＝8.6，3.0Hz，2H)，7.88–7.77(m，1H)，6.69–6.36(m，1H)，5.15(dd，J＝8.3，5.8Hz，4H)，3.01–2.90(m，1H)，2.02–1.58(m，7H)。ES/MS 481.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丁基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物131)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.00(t，J＝7.9Hz，1H)，7.90–7.85(m，3H)，6.63(s，2H)，6.46–6.39(m，2H)，5.08(s，J＝8.2，6.5Hz，4H)，1.95–1.58(m，2H)，1.28–1.14(m，7H)。ES/MS 479.2(M+H⁺)。

(S)-2-(環(huán)丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物132)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.06–7.92(m，3H)，7.87(dt，J＝7.4，3.3Hz，3H)，6.50(dt，J＝4.4，2.2Hz，1H)，6.09–5.97(m，2H)，5.51(s，2H)，4.95(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，1H)，1.90–1.60(m，6H)。ES/MS 488.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物133)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.05–7.97(m，1H)，7.91(dd，J＝2.4，1.7Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.51–6.44(m，2H)，4.76(t，J＝7.3Hz，1H)，0.38(dd，J＝16.1，6.7Hz，6H)。ES/MS 483.1(M+H⁺)。

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物134)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.04–7.96(m，1H)，6.52(t，J＝2.2Hz，2H)，6.03(d，J＝9.7Hz，1H)，5.56(d，1H)，4.72(dd，J＝7.9，6.7Hz，1H)，1.25(s，1H)，0.41–0.29(m，5H)ES/MS 492.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物135)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.03–7.92(m，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64–6.56(m，2H)，6.31(s，1H)，4.72(t，J＝6.8Hz，1H)，1.43(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H⁺)。

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物136)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.06–7.93(m，3H)，6.64(t，J＝2.2Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.57(s，1H)，4.64(t，J＝7.0Hz，1H)，1.42(m，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS466.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物137)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.23(br s，1H)，8.33–8.28(m，1H)，8.18–8.13(m，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88–7.57(m，5H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.95(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 439.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物137)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，8.08(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，7.94–7.88(m，2H)，7.73(dd，J＝8.7，0.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.91–4.82(m，1H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物138)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，8.14(dd，J＝8.5，0.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.1，0.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，4.83(p，J＝6.7Hz，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(8-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物140)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(br s，1H)，8.10–8.00(m，2H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88–7.50(m，3H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.95(p，J＝6.7Hz，1H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物141)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(bs，1H)，8.10–8.01(m，2H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83–7.20(m，6H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.93(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 466.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物142)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.22(s，1H)，8.07(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86–7.51(m，3H)，7.26(brs，1H)，6.84–6.51(m，2H)，4.96(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 492.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物143)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，8.09(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，3.0Hz，1H)，7.90–7.59(m，2H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，4.87(t，J＝7.5Hz，1H)，1.50–1.39(m，1H)，0.50–0.37(m，3H)，0.21–0.14(m，2H)。ES/MS 482.1(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物144)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，8.09(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，7.89–7.58(m，2H)，7.52–7.15(m，3H)，6.39(d，J＝2.3Hz，1H)，4.84(t，J＝7.7Hz，1H)，1.49–1.39(m，1H)，0.53–0.39(m，3H)，0.21–0.13(m，1H)。ES/MS 492.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((環(huán)丙基(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物145)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(br s，1H)，8.08(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，7.90–7.54(m，3H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(br s，1H)，6.83–6.50(t，J＝53.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.92(t，J＝7.5Hz，1H)，1.51–1.43(m，1H)，0.53–0.39(m，3H)，0.21–0.13(m，1H)。ES/MS 518.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物146)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83–7.78(m，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.50(br s，2H)，7.27(br s，2H)，7.05(br s，1H)，6.46(d，J＝2.3Hz，1H)，4.96–4.89(m，1H)，2.26–2.16(m，1H)，0.82(d，J＝2.7Hz，3H)，0.81(d，J＝2.8Hz，3H)。ES/MS 460.1(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物147)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(br s，1H)，8.07(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45(br s，2H)，7.40(dd，J＝10.5，8.9Hz，1H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物148)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.08(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51–7.24(m，4H)，6.40(d，J＝2.3Hz，1H)，4.94–4.87(m，1H)，1.43–1.35(m，1H)，0.51–0.36(m，3H)，0.22–0.13(m，1H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(R)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-羥基乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物149)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.30(br s，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，7.39(br s，3H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.95–4.89(m，1H)，3.78–3.70(m，2H)。ES/MS 466.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物150)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.36(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.38(d，J＝6.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.86–7.79(m，2H)，7.63(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝2.3Hz，1H)，5.12(p，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 502.0(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物151)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，7.90(d，J＝2.3Hz，1H)，7.89–7.82(m，1H)，7.71(d，J＝6.7Hz，1H)，7.56–7.48(m，2H)，7.43–7.28(m，4H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.79(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 416.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物152)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(td，J＝9.5，4.1Hz，1H)，7.67(br s，1H)，7.44(br s，2H)，7.37(ddd，J＝10.3，9.0，3.6Hz，1H)，7.30(br s，2H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.80(p，J＝6.7Hz，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 434.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物153)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，7.98–7.94(m，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(ddd，J＝10.5，8.1，1.4Hz，1H)，7.72(d，J＝6.7Hz，1H)，7.58(td，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.48(br s，2H)，7.33(br s，2H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，4.85(p，J＝6.6Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 416.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物154)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.86–7.80(m，1H)，7.75(br s，1H)，7.67–7.62(m，2H)，7.51(br s，2H)，7.40(br s，2H)，6.61(s，1H)，4.98–4.80(m，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 466.0(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(5-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物155)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.01(br s，1H)，7.89–7.25(m，8H)，6.37(br s，1H)，4.90–4.75(s，1H)，1.48–1.44(m，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物156)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(br s，1H)，8.11(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47(br s，1H)，7.38(br s，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.92(p，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 432.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物157)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.88(s，2H)，7.81–7.70(m，2H)，7.66–7.54(m，4H)，7.48(br s，2H)，4.90(p，J＝6.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 432.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物158)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(br s，2H)，7.74(br s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(br s，3H)，4.95(p，J＝6.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 466.0(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物159)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.86(br s，4H)，7.78–7.71(m，1H)，7.60(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.46(br s，3H)，4.90(p，J＝6.8Hz，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(R)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物160)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.13(br s，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.52–7.42(m，3H)，7.34(br s，2H)，6.34(d，J＝2.3Hz，1H)，4.68(t，J＝7.7Hz，1H)，1.39–1.28(m，1H)，0.50–0.34(m，3H)，0.18–0.10(m，1H)。ES/MS 458.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物161)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.22(br s，1H)，7.95–7.85(m，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.67(ddd，J＝8.3，3.0，1.3Hz，1H)，7.50(br s，2H)，7.36(br s，2H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，4.83(p，J＝6.7Hz，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 434.1(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物162)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.16(br s，1H)，7.92(ddd，J＝10.3，9.0，2.9Hz，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.3，2.8，1.3Hz，1H)，7.49(br s，3H)，7.33(br s，2H)，6.32(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，1.42–1.33(m，1H)，0.52–0.35(m，3H)，0.19–0.11(m，1H)。ES/MS 460.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物163)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.17(s，1H)，10.89(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.78–7.70(m，1H)，7.60–7.52(m，2H)，7.11(s，1H)，7.02(s，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.57–4.47(m，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)。ES/MS 398.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物164)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.03br(s，2H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.77(p，J＝6.7Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 417.1(M+H⁺)；

(S)-2-(((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物165)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.16(s，1H)，7.86(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80–7.74(m，1H)，7.65(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.00(br s，2H)，6.90(br s，1H)，6.39(d，J＝2.3Hz，1H)，4.62(t，J＝7.6Hz，1H)，1.41–1.32(m，1H)，0.42–0.36(m，2H)，0.30–0.19(m，2H)。ES/MS 443.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物166)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(br s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80–7.73(m，2H)，7.58(td，J＝7.9，1.2Hz，2H)，7.55(br s，1H)，7.21(br s，1H)，6.64(t，J＝53.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.77(p，J＝6.6Hz，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 458.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-(異噻唑并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物167)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.32(s，1H)，9.14(d，J＝6.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.58–7.52(m，2H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，4.95(p，J＝6.8Hz，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)。ES/MS 425.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物168)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.17(s，1H)，7.99(d，J＝6.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.78(m，2H)，7.66–7.59(m，2H)，7.48(br s，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.86(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物169)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.92–7.87(m，1H)，7.71–7.66(m，1H)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H)，6.62–6.53(m，3H)，6.30(br s，2H)，4.73(p，J＝6.7Hz，1H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 425.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物170)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，7.97–7.89(m，2H)，7.69(ddd，J＝8.3，2.9，1.3Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.48–6.41(m，2H)，6.31(br s，2H)，4.78(t，J＝7.3Hz，1H)，1.37–1.25(m，1H)，0.43–0.31(m，3H)，0.23–0.16(m，1H)。ES/MS 451.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物171)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.10(br s，1H)，7.82–7.75(m，2H)，7.63(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.22(br s，1H)，6.63(t，J＝53.6Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，4.74(t，J＝7.5Hz，1H)，1.43–1.32(m，1H)，0.48–0.34(m，3H)，0.19–0.11(m，1H)。ES/MS 484.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物172)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(s，1H)，8.13(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.84–7.78(m，2H)，7.55(br s，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(br s，1H)，6.64(t，J＝53.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.95(t，J＝7.2Hz，1H)，1.48–1.34(m，1H)，0.48–0.33(m，3H)，0.19–0.10(m，1H)。ES/MS 502.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物173)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(s，1H)，8.11(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.30(br s，1H)，6.64(t，J＝53.6Hz，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，4.94(p，J＝6.6Hz，1H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(R)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物174)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.27(s，1H)，8.19–8.14(m，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87–7.82(m，1H)，7.68(d，J＝6.9Hz，1H)，7.44(br s，2H)，7.34(br s，2H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.91(p，J＝6.5Hz，1H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(R)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物175)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(s，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.95(p，J＝6.6Hz，1H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物176)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，8.05–7.74(m，6H)，7.57(br s，1H)，7.23(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，4.87(p，J＝6.6Hz，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 474.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((環(huán)丙基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物177)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，8.06–7.73(m，5H)，7.57(br s，1H)，7.50(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.81(t，J＝7.6Hz，1H)，1.51–1.39(m，1H)，0.53–0.39(m，3H)，0.23–0.15(m，1H)。ES/MS 500.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物178)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(s，1H)，8.05–7.95(m，3H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.24(br s，1H)，6.67(7，J＝53.6Hz，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，4.87(p，J＝6.7Hz，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 492.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物179)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08–7.74(m，7H)，7.57(br s，1H)，7.34(br s，1H)，6.68(t，J＝53.5Hz，1H)，5.01–4.91(m，1H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 474.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物180)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.14(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.23(br s，1H)，6.68(t，J＝53.5Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.94–4.88(m，1H)，2.12–1.99(m，1H)，1.78(dq，J＝14.1，7.1Hz，1H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 490.1(M+H⁺)；

(R)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物181)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(s，1H)，8.05–7.70(m，5H)，7.49(br s，2H)，7.34(br s，2H)，6.56–6.53(m，1H)，4.88–4.81(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 448.1(M+H⁺)；

(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物182)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(s，1H)，8.18–7.73(m，8H)，6.54(d，J＝2.4，1H)，4.93–4.86(m，1H)，1.47–1.41(m，3H)。ES/MS 439.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物183)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.13(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.89(br s，2H)，7.82(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.42(br s，1H)，6.68(t，J＝53.5Hz，1H)，5.02(p，J＝6.6Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物184)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.87–7.78(m，3H)，7.58(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.33(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，5.06(t，J＝7.1Hz，1H)，1.43–1.32(m，1H)，0.50–0.36(m，3H)，0.18–0.09(m，1H)。ES/MS 502.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物185)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83–7.71(m，2H)，7.60(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.25(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.83(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物186)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，7.97–7.93(m，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.77(ddd，J＝10.5，8.0，1.4Hz，1H)，7.60–7.53(m，2H)，7.24(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.88(p，J＝6.7Hz，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 442.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物187)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，7.92(ddd，J＝10.3，8.9，2.9Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.2，2.9，1.2Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.23(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.88(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS460.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物188)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.22(br s，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝6.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.97(p，J＝6.6Hz，1H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 458.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物189)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56–7.49(m，3H)，6.99–6.57(m，3H)，4.58(br s，1H)，4.10–3.92(m，2H)，2.26–1.88(m，4H)。ES/MS 484.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物190)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.51–6.48(m，1H)，4.97–4.89(m，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 492.0(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物191)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，7.90–7.82(m，2H)，7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.52–7.47(m，1H)，7.34(ddd，J＝11.0，8.2，1.0Hz，1H)，7.23(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.80(p，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 442.0(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物192)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.75(m，2H)，7.58(br s，1H)，7.36(ddd，J＝10.5，9.1，3.6Hz，1H)，7.24(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.82(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 460.0(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物193)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85–7.74(m，4H)，7.57(br s，1H)，7.23(br s，1H)，)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.87(p，J＝6.6Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 442.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物194)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.14(br s，1H)，7.81–7.74(m，2H)，7.62(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.79(t，J＝7.6Hz，1H)，1.48–1.37(m，1H)，0.52–0.39(m，3H)，0.22–0.15(m，1H)。ES/MS 502.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((環(huán)丙基(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物195)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.14(br s，1H)，7.94(ddd，J＝10.3，9.0，2.8Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.3，2.8，1.3Hz，1H)，7.56br(s，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23(br s，1H)，6.66(t，J＝53.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.82(t，J＝7.6Hz，1H)，1.50–1.40(m，1H)，0.52–0.39(m，3H)，0.24–0.14(m，1H)。ES/MS 486.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物196)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64–7.53(m，2H)，7.40(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，5.01(t，J＝7.1Hz，1H)，1.49–1.38(m，1H)，0.50–0.37(m，3H)，0.22–0.14(m，1H)。ES/MS 484.1(M+H⁺)；

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物197)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，7.99(d，J＝6.4Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，7.61–7.55(m，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.37(t，J＝54.4Hz，1H)，4.76(p，J＝6.7Hz，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 458.1(M+H⁺)；

(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物198)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，8.11(ddd，J＝8.5，2.9，0.8Hz，1H)，7.92–7.78(m，3H)，7.69(br s，1H)，6.41(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，6.36(t，J＝54.4Hz，1H)，4.93(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物199)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.81(s，1H)，7.81–7.75(m，1H)，7.64(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.95–4.86(m，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 447.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物200)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(s，1H)，8.30(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.53(m，3H)，7.47(br s，2H)，7.32(br s，2H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.97–4.88(m，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 448.1(M+H⁺)；

(S)-2-(((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物203)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.69(br s，1H)，8.62–8.07(m，2H)，8.07–7.22(m，4H)，5.26–4.42(m，1H)，2.42–2.27(m，3H)，1.88–1.71(m，3H)，1.71–1.18(m，1H)，0.70–0.41(m，3H)，0.35–0.08(m，1H)。ES/MS 453.2(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物204)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.18–12.64(m，1H)，8.57–8.28(m，2H)，7.90–7.63(m，2H)，7.63–7.11(m，5H)，5.18–4.83(m，1H)，1.91–1.71(m，3H)，1.58–1.15(m，1H)，0.62–0.34(m，4H)，0.26–0.01(m，1H)。ES/MS 463.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物205)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.19(s，1H)，8.02–7.90(m，3H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86–6.84(br m，4H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.89–4.75(m，1H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物206)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.11–7.71(m，7H)，7.42(br.s，1H)，4.95(p，J＝6.8Hz，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物207)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.13(br s，1H)，8.07–7.96(m，4H)，7.88(s，2H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79–7.67(m，1H)，6.35(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，1.50–1.36(m，1H)，0.53–0.33(m，3H)，0.22–0.11(m，1H)。ES/MS 483.2(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物208)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.22(s，1H)，8.04–7.94(m，3H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝6.8Hz，1H)，7.64–7.48(m，2H)，7.39(s，2H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.82(p，J＝6.7Hz，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 466.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物209)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.99–7.90(m，3H)，7.86(s，2H)，7.74(d，J＝6.9Hz，1H)，7.53(s，2H)，7.43(br.s，2H)，4.92(p，J＝6.7Hz，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 466.1(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物210)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.18(br.s，1H)，8.11–7.97(m，3H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71–7.52(m，3H)，7.44(s，2H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，4.75(t，J＝7.8Hz，1H)，1.51–1.34(m，1H)，0.59–0.37(m，3H)，0.25–0.12(m，1H)。ES/MS 492.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物211)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.20(s，1H)，8.13–7.21(m，11H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.91–4.79(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 439.2(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物212)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.04–7.79(m，11H)，5.02–4.90(m，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 439.2(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物213)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.04–7.70(m，7H)，7.55(s，2H)，7.43(s，2H)，4.98–4.87(m，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 448.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物214)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.12(s，1H)，8.04–7.49(m，9H)，6.35(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.7Hz，1H)，1.50–1.34(m，1H)，0.52–0.33(m，3H)，0.22–0.11(m，1H)。ES/MS 465.2(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物215)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.16(s，1H)，8.03–7.69(m，5H)，7.57–7.45(m，3H)，7.37(s，2H)，6.34(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，1.37(dq，J＝13.7，6.9，6.3Hz，1H)，0.51–0.35(m，3H)，0.20–0.09(m，1H)。ES/MS 474.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物216)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.17–7.82(m，3H)，7.82–7.71(m，1H)，7.71–7.61(m，1H)，7.61–7.26(m，2H)，5.28–4.87(m，1H)，2.10–1.93(m，3H)，1.42–1.20(m，3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物217)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.03–7.59(m，6H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(br.s，2H)，5.01–4.90(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物218)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.05–12.80(m，1H)，8.03–7.55(br.m，1H)，7.96–7.90(m，1H)，7.57–7.49(m，1H)，6.62–6.28(m，1H)，6.11–5.94(m，2H)，5.81–5.50(m，2H)，5.00–4.82(m，1H)，2.17–1.91(m，3H)，1.36–1.12(m，3H)。ES/MS480.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物219)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.06–12.78(m，1H)，8.05–7.49(m，3H)，7.00–6.71(m，1H)，6.62(s，2H)，6.53–6.21(m，2H)，5.15–4.92(m，1H)，2.20–1.94(m，3H)，1.44–1.15(m，3H)。ES/MS 471.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物220)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.10–12.71(m，1H)，8.17–8.07(m，1H)，8.05–7.48(m，2H)，6.76–6.60(m，2H)，6.60–6.15(m，3H)，5.22–4.95(m，1H)，2.18–1.90(m，3H)，1.43–0.99(m，1H)，0.49–0.17(m，4H)。ES/MS 481.1(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物221)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.25–12.75(m，1H)，8.18–7.58(m，3H)，6.36–5.98(m，3H)，5.85–5.48(m，2H)，5.31–4.85(m，1H)，2.16–1.90(m，3H)，1.31–0.93(m，1H)，0.44–0.15(m，4H)。ES/MS 490.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物222)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.30–13.21(m，1H)，7.96(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.87(d，J＝7.0Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.55(t，J＝2.2Hz，1H)，6.39(s，2H)，4.81(p，J＝6.6Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物223)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(t，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.4，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39–7.21(m，1H)，6.55(t，J＝2.2Hz，1H)，6.51(d，J＝7.5Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.62(s，2H)，4.79–4.64(m，1H)，2.69(s，3H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 446.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物224)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.21(s，1H)，7.94–7.85(m，2H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.44–7.29(m，2H)，6.68(t，J＝53.3Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.98–4.83(m，1H)，2.70(s，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 472.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物225)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.17(s，1H)，7.87(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.79–7.69(m，1H)，7.61–7.52(m，2H)，7.34(d，J＝6.7Hz，1H)，6.80(t，J＝53.5Hz，1H)，6.56(t，J＝2.1Hz，1H)，6.49(br s，2H)，4.69–4.59(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 467.0(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物226)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.27(s，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz，1H)，6.84(t，J＝53.6Hz，1H)，6.58(br s，2H)，6.54(t，J＝2.2Hz，1H)，4.91–4.78(m，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 485.0(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物227)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.29(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.3，1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(t，J＝55.1Hz，1H)，6.55(t，J＝1.9Hz，1H)，6.40(d，J＝7.5Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.57(s，2H)，4.71(p，J＝6.8Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 482.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物228)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96–7.89(m，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(t，J＝54.9Hz，1H)，6.84(d，J＝6.9Hz，1H)，6.58(s，2H)，6.53(t，J＝2.2Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.81(p，J＝6.6Hz，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 473.1(M+H⁺)；

(S)-6-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物229)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.28(s，1H)，8.46(t，J＝53.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98–7.94(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(t，J＝2.0Hz，1H)，6.29(d，J＝7.1Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.55(s，2H)，4.65–4.54(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 482.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物230)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(s，1H)，8.43(t，J＝53.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93–7.88(m，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64–6.52(m，3H)，6.28(s，2H)，4.65(p，J＝6.7Hz，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 473.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物231)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.19(br s，1H)，8.00–7.89(m，2H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83–7.69(m，2H)，7.62(ddd，J＝10.2，9.0，6.9Hz，1H)，7.40(br s，2H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88–4.78(m，1H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 425.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物232)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(br s，1H)，8.02–7.92(m，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74(d，J＝6.7Hz，1H)，7.67–7.57(m，1H)，7.52(s，2H)，7.36(s，2H)，6.51(d，J＝2.2Hz，1H)，4.87–4.74(m，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 434.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,7-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物233)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.19(s，1H)，7.87(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝11.5，9.5，2.5Hz，1H)，7.33(d，J＝6.5Hz，1H)，7.31–7.26(m，1H)，6.80(t，J＝53.4Hz，1H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.49(s，2H)，4.66–4.55(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 469.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物234)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.21(s，1H)，7.99–7.92(m，1H)，7.88(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.65–7.55(m，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，1H)，6.80(t，J＝53.4Hz，1H)，6.58(t，J＝2.2Hz，1H)，6.49(s，2H)，4.73–4.63(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 469.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,7-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物235)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.19(s，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(ddd，J＝11.5，9.6，2.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.6，2.5Hz，1H)，6.79(d，J＝6.6Hz，1H)，6.70–6.43(m，3H)，6.27(s，2H)，4.71–4.45(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 425.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,7-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物236)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.21(s，1H)，7.91(dd，J＝2.4，1.1Hz，1H)，7.38(ddd，J＝11.7，9.5，2.5Hz，1H)，7.31–7.23(m，1H)，6.57(t，J＝1.8Hz，1H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.51(s，2H)，4.59–4.46(m，1H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 434.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物237)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)，7.89(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，6.81(br d，J＝3.9Hz，1H)，6.59(s，2H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.30(br s，3H)，4.66–4.52(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物238)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.21(s，1H)，7.92(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，6.58(t，J＝2.2Hz，1H)，6.23(d，J＝7.1Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.55(s，2H)，4.58–4.48(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 450.0(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物239)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)，7.86(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，6.61(s，2H)，6.42(t，J＝2.2Hz，1H)，6.35(d，J＝7.4Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.62(t，J＝7.3Hz，1H)，1.32–1.20(m，1H)，0.42–0.13(m，4H)。ES/MS 467.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物240)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(s，1H)，7.91(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，6.46(t，J＝2.2Hz，1H)，6.09(br s，2H)，6.01(br d，J＝8.0Hz，1H)，5.62(br s，2H)，4.61(dd，J＝7.8，6.8Hz，1H)，1.26–1.14(m，1H)，0.40–0.13(m，4H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物241)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.12–12.52(m，1H)，8.64–8.24(m，2H)，8.22–6.88(m，8H)，5.26–4.59(m，1H)，1.88–1.71(m，3H)，1.66–1.16(m，1H)，0.67–0.41(m，3H)，0.30–0.06(m，1H)。ES/MS 454.2(M+H⁺)；

2-((1S)-((6-氨基-3-溴-3aH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物242)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.61–12.71(m，2H)，7.89–7.71(m，3H)，7.68–7.47(m，1H)，7.46–6.45(m，2H)，5.32–5.05(m，1H)，1.92–1.71(m，3H)，1.34–0.93(m，1H)，0.47–0.26(m，3H)，0.24–0.02(m，1H)。ES/MS 541.0(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物248)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.11–12.43(m，1H)，7.86–7.74(m，2H)，7.74–7.57(m，2H)，7.57–7.44(m，2H)，7.44–7.21(m，3H)，4.92–4.67(m，1H)，1.86–1.66(m，3H)，1.43–1.18(m，1H)，0.58–0.29(m，3H)，0.22–0.03(m，1H)。ES/MS 472.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-氯-6-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物243)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.02–12.39(m，1H)，7.87–7.75(m，2H)，7.74–7.44(m，4H)，7.43–7.36(m，1H)，7.31–7.03(m，1H)，4.97–4.66(m，1H)，1.86–1.69(m，3H)，1.39(ddd，J＝69.9，12.6，7.4Hz，1H)，0.60–0.32(m，3H)，0.22–0.02(m，1H)。ES/MS 482.1(M+H⁺)；

(S)-2-氨基-4-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物244)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.68(br s，1H)，8.39–7.89(m，1H)，7.85–7.76(m，1H)，7.72–7.58(m，2H)，7.48(s，2H)，7.44–7.39(m，1H)，4.98–4.64(m，1H)，2.34–2.26(m，3H)，1.85–1.69(m，3H)，1.54–1.29(m，1H)，0.60–0.33(m，3H)，0.24–0.02(m，1H)。ES/MS 462.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-環(huán)丙基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物245)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.13(br s，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.85–7.72(br m，3H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.26(br m，2H)，7.07(dt，J＝7.4，0.8Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，4.74–4.63(m，1H)，3.29(tt，J＝8.5，5.5Hz，1H)，1.96(ddt，J＝14.6，11.6，7.3Hz，1H)，1.86–1.62(m，1H)，1.04–0.84(m，2H)，0.84–0.59(m，5H)。ES/MS 443.2(M+H⁺)；

(S)-2-(((2-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物246)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.62(s，1H)，8.54–8.27(m，2H)，7.96–7.85(m，1H)，7.75–7.64(m，1H)，7.58–7.30(m，2H)，7.16(s，1H)，5.14–4.56(m，1H)，1.83–1.68(m，3H)，1.67–1.46(m，1H)，0.65–0.39(m，3H)，0.26–0.05(m，1H)。ES/MS 473.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物247)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.11–12.43(m，1H)，7.87–7.71(m，1H)，7.71–7.56(m，6H)，7.56–6.92(m，2H)，4.96–4.66(m，1H)，1.86–1.70(m，3H)，1.48–1.15(m，1H)，0.59–0.27(m，3H)，0.24–0.03(m，1H)。ES/MS 463.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物279)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.81(d，J＝6.9Hz，1H)，6.67–6.39(m，2H)，6.31(s，1H)，4.80(p，J＝6.6Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物249)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.21(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88–7.67(m，2H)，7.67–7.42(m，2H)，6.78–6.49(m，3H)，6.35(s，1H)，4.83(ddd，J＝9.8，7.6，3.1Hz，1H)，1.86–1.57(m，2H)，1.27(dd，J＝15.3，7.7Hz，1H)，1.04(dq，J＝14.8，7.5Hz，1H)，0.61(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 451.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物250)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.21(s，1H)，8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90–7.65(m，2H)，7.59–7.36(m，2H)，6.02(d，J＝7.8Hz，3H)，5.61(s，2H)，4.79(td，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.81–1.53(m，2H)，1.28(dq，J＝14.6，7.2Hz，1H)，1.06(dq，J＝14.4，7.4Hz，1H)，0.61(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS 460.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物251)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.59–6.28(m，3H)，4.95(td，J＝8.3，3.4Hz，1H)，1.83–1.53(m，2H)，1.36–1.19(m，1H)，1.09(dq，J＝14.5，7.6Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 485.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物252)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.25(s，1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04–7.84(m，1H)，7.82–7.67(m，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.03(t，J＝4.3Hz，3H)，5.64(s，2H)，4.90(td，J＝8.8，3.2Hz，1H)，1.83–1.46(m，2H)，1.27(dt，J＝13.9，6.1Hz，1H)，1.12(tt，J＝14.5，7.3Hz，1H)，0.65(q，J＝7.4，6.8Hz，3H)。ES/MS 494.0(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物253)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(s，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，7.90–7.65(m，1H)，7.58(dtd，J＝6.6，3.6，3.0，1.5Hz，1H)，6.78–6.47(m，3H)，6.24(s，2H)，4.77–4.44(m，1H)，1.98–1.59(m，2H)，1.42–1.17(m，1H)，1.08(dq，J＝14.4，7.5Hz，1H)，0.66(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 451.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物254)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.27(s，1H)，8.04–7.77(m，2H)，7.67–7.40(m，1H)，6.80–6.51(m，4H)，6.30(s，2H)，4.83(td，J＝8.1，3.6Hz，1H)，2.02–1.79(m，1H)，1.66(ddt，J＝17.4，8.8，4.5Hz，1H)，1.38–1.21(m，1H)，1.21–0.93(m，1H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 485.1(M+H⁺)；

(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物255)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.29(s，1H)，8.04–7.86(m，1H)，7.56(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，6.61(q，J＝2.6，2.0Hz，1H)，6.24–5.87(m，3H)，5.54(s，2H)，4.90–4.42(m，1H)，1.85(s，1H)，1.73–1.49(m，1H)，1.28(d，J＝11.8Hz，1H)，1.14(dq，J＝14.8，7.5Hz，1H)，0.68(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 494.0(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物256)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.32(d，J＝2.5Hz，1H)，8.14(ddd，J＝8.6，3.0，1.7Hz，1H)，7.98(t，J＝2.1Hz，1H)，7.82(ddd，J＝8.2，3.0，1.7Hz，1H)，6.52(q，J＝2.0Hz，1H)，6.24–5.89(m，3H)，5.61(s，2H)，4.92(ddd，J＝7.9，5.6，1.8Hz，1H)，1.25(qd，J＝7.3，6.6，3.8Hz，1H)，0.43–0.10(m，4H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物257)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.31(d，J＝25.8Hz，1H)，8.18(ddd，J＝12.4，8.5，2.9Hz，1H)，8.02–7.77(m，2H)，7.59(d，J＝30.8Hz，2H)，7.41(s，2H)，6.54(dd，J＝24.8，2.4Hz，1H)，4.86(td，J＝7.1，4.6Hz，1H)，2.18–1.65(m，2H)，0.78(dt，J＝14.4，7.3Hz，3H)。ES/MS 464.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物258)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.25(s，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，7.61(s，3H)，6.51(d，J＝2.4Hz，2H)，4.88(td，J＝7.1，4.7Hz，1H)，2.03(ddd，J＝12.9，7.3，5.2Hz，1H)，1.77(dt，J＝14.1，7.2Hz，1H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 455.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物259)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.25(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10–7.77(m，2H)，7.68(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，6.61(t，J＝2.2Hz，1H)，6.26(d，J＝7.3Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.56(s，2H)，4.58(q，J＝6.9Hz，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物260)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08–7.78(m，2H)，7.67(dd，J＝9.1，4.9Hz，1H)，6.83(d，J＝6.7Hz，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，3H)，6.31(s，2H)，4.66(p，J＝6.6Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物261)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.34–13.16(m，1H)，8.06–7.84(m，2H)，7.73(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，6.50(t，J＝2.2Hz，1H)，6.10–5.91(m，3H)，5.66–5.52(m，2H)，4.84–4.56(m，1H)，1.23(t，J＝6.8Hz，1H)，0.47–0.12(m，4H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物262)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08–7.80(m，2H)，7.70(dd，J＝9.1，4.9Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.55–6.16(m，3H)，4.72(t，J＝7.2Hz，1H)，1.29(q，J＝6.5Hz，1H)，0.55–0.30(m，3H)，0.30–0.10(m，1H)。ES/MS 467.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物263)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.27(d，J＝21.6Hz，1H)，8.27–8.11(m，1H)，7.90(dt，J＝24.1，9.0Hz，1H)，7.80–7.55(m，2H)，6.28(s，1H)，6.07(s，2H)，5.70(s，2H)，4.80(dt，J＝24.0，6.9Hz，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物264)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(s，1H)，8.25–8.06(m，1H)，7.89(t，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(s，2H)，6.38(s，2H)，4.81(p，J＝6.7Hz，1H)，1.33(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)。

(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物265)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.28(s，1H)，8.23–8.04(m，2H)，7.86–7.63(m，2H)，6.39(d，J＝7.7Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.68(s，2H)，4.98–4.73(m，1H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物266)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90–7.57(m，2H)，6.82(d，J＝6.9Hz，1H)，6.61(s，2H)，6.41(s，2H)，4.94(h，J＝6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物267)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)，7.97(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.87(t，J＝9.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.1，5.0Hz，1H)，6.66(t，J＝2.2Hz，1H)，6.26–5.85(m，3H)，5.52(s，2H)，4.82–4.49(m，1H)，1.98–1.53(m，2H)，1.30(d，J＝8.4Hz，1H)，1.09(dq，J＝14.5，7.5Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 478.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物268)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.25(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04–7.77(m，2H)，7.64(dd，J＝9.1，5.0Hz，1H)，6.80–6.57(m，3H)，6.29(s，2H)，4.65(td，J＝8.5，7.4，3.3Hz，1H)，2.04–1.53(m，2H)，1.27(dd，J＝14.5，7.3Hz，1H)，1.07(tt，J＝15.2，7.7Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 469.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物269)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.26(s，1H)，8.17–7.98(m，2H)，7.90–7.57(m，2H)，6.82–6.53(m，2H)，6.51–6.16(m，3H)，5.19–4.79(m，1H)，1.38–1.11(m，1H)，0.45–0.16(m，3H)，0.13(dd，J＝5.2，3.3Hz，1H)。ES/MS 467.1(M+H⁺)；

(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物270)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.75(s，1H)，8.83–8.08(m，3H)，8.02–7.69(m，1H)，6.58(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.03(d，J＝4.3Hz，2H)，5.57(d，J＝59.5Hz，2H)，5.02–4.65(m，1H)，1.40–1.13(m，3H)。ES/MS 530.0(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物271)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.32(t，J＝1.9Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.1，3.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.40(d，J＝7.4Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.59(s，2H)，4.75(p，J＝6.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物272)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.23(s，1H)，8.48(ddd，J＝8.5，3.1，0.8Hz，1H)，8.23–8.08(m，1H)，7.90(ddd，J＝3.1，2.0，1.0Hz，1H)，6.85–6.66(m，1H)，6.66–6.43(m，3H)，6.28(s，2H)，4.92–4.52(m，1H)，1.65–1.26(m，3H)。ES/MS 432.1(M+H⁺)；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物273)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.34(s，1H)，8.50(ddd，J＝8.4，2.9，0.6Hz，1H)，8.25–8.04(m，1H)，7.98(t，J＝1.9Hz，1H)，6.59–6.35(m，1H)，6.26–5.93(m，3H)，5.60(s，2H)，4.91(dd，J＝8.1，5.8Hz，1H)，1.38–1.11(m，1H)，0.45–0.30(m，3H)，0.30–0.14(m，1H)。ES/MS 467.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物274)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.16(s，1H)，8.11(ddd，J＝8.0，1.6，0.6Hz，1H)，7.96–7.84(m，2H)，7.66(ddd，J＝8.1，1.2，0.6Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.83(t，J＝6.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)；

(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物275)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)，8.11(ddd，J＝7.9，1.6，0.6Hz，1H)，7.93–7.79(m，2H)，7.76–7.65(m，2H)，7.56(ddd，J＝7.9，7.2，1.2Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.33(s，2H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.81(t，J＝6.8Hz，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)；

(S)-8-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物280)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.52(s，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.86–7.68(m，2H)，7.45–7.33(m，1H)，6.17(d，J＝5.3Hz，1H)，6.04(s，2H)，5.65(s，2H)，4.96(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，1.36–1.21(m，1H)，0.34–0.13(m，4H)。ES/MS 476.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物281)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.51(s，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.89–7.70(m，2H)，7.36(dd，J＝2.2，1.3Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.45(d，J＝7.7Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.01(dd，J＝7.7，6.0Hz，1H)，1.38–1.24(m，1H)，0.39–0.21(m，3H)，0.21–0.11(m，1H)。ES/MS 467.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物282)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.46(s，1H)，7.80(d，J＝1.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.57–7.48(m，3H)，6.18(s，1H)，6.10(s，2H)，5.72(s，2H)，4.73–4.64(m，1H)，1.90–1.77(m，1H)，1.72–1.59(m，1H)，1.32–1.18(m，1H)，1.13–0.99(m，1H)，0.63(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 460.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物283)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.45(s，1H)，7.79(t，J＝1.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.57–7.48(m，3H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(s，2H)，6.31(s，2H)，4.74(ddd，J＝9.5，7.6，3.3Hz，1H)，1.91–1.77(m，1H)，1.70(ddp，J＝13.6，9.1，4.6Hz，1H)，1.31–1.17(m，1H)，1.11–0.96(m，1H)，0.63(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 451.2(M+H⁺)；

(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物284)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.52(s，1H)，8.08(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.81(t，J＝1.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)，6.38(d，J＝7.5Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.61(s，2H)，4.85–4.70(m，1H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物285)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.51(s，1H)，8.08(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.85–7.68(m，2H)，7.45(t，J＝1.6Hz，1H)，6.81(d，J＝6.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，6.37(s，2H)，4.96–4.79(m，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物286)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.51(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝1.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝1.4Hz，1H)，6.84(br.d，J＝6.9Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.42(s，2H)，4.89–4.77(m，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS457.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。ES/MS 553.2(M+H⁺)；

(S)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物287)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.56(s，1H)，7.82–7.74(m，2H)，7.66(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57–7.29(m，6H)，7.27(d，J＝1.3Hz，1H)，4.74(t，J＝7.7Hz，1H)，1.41–1.17(m，1H)，0.49–0.30(m，3H)，0.21–0.11(m，1H)。ES/MS 458.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物289)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.27–11.12(m，1H)，7.81–7.69(m，1H)，7.60–7.48(m，2H)，6.93–6.84(m，1H)，6.26–6.09(m，1H)，1.45–1.25(m，3H)。ES/MS 422.1(M+H⁺)；

(S)-5-氯-3-(1H-吡咯-2-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物290)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(br s，1H)，9.29(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.71(dd，J＝8.3，7.7Hz，1H)，7.57–7.52(m，2H)，6.90-6.86(m，1H)，6.27–6.22(m，1H)，6.15–6.11(m，1H)，5.06(br s，1H)，1.45(br s，3H)。ES/MS 424.1(M+H⁺)；和

(S)-5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物291)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(br s，1H)，8.93(d，J＝6.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3，7.7Hz，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.57–7.54(m，1H)，7.54–7.52(m，1H)，6.87(td，J＝2.8，1.7Hz，1H)，6.25–6.20(m，1H)，6.14–6.10(m，1H)，4.76(br s，1H)，1.45(br s，3H)。ES/MS 407.1(M+H⁺)。

C.制備式(I)的化合物，其中X為CH，Y為N，Z為C且為與喹唑啉酮的連接點，A為CO，n為1，R¹為Cl，m’為0，R³為甲基，R⁵為氫，且R⁴為2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基

將三氟乙酸(0.5mL)添加至(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.31mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的懸浮液中。將溶液在室溫攪拌3小時且真空濃縮。然后添加二氯甲烷(3.5mL)且將所得溶液轉(zhuǎn)移至包含2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg，0.34mmol)的燒瓶中。然后添加二異丙基乙基胺(0.32mL，1.8mmol)和HATU(176mg，0.46mmol)且將反應混合物在室溫攪拌16小時。將反應濃縮且粗混合物的DMSO溶液然后通過HPLC純化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脫。將合適級分匯集且凍干，得到(S)-2-氨基-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物117)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.31(br s，1H)，8.92(dd，J＝6.7，1.7Hz，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.5，1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87–7.75(m，1H)，7.72(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.7，4.5Hz，1H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88–4.74(m，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)。

D.使用實施例4C所述的方法和反應方案I制備以下式(I)的化合物:

(S)-3-氨基-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物118)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02–7.98(m，2H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H)，4.75(td，J＝8.0，4.2Hz，1H)，2.03–1.92(m，1H)，1.73–1.60(m，1H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 459.0(M+H⁺)；

(S)-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物119)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.34(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，8.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.0，4.2Hz，1H)，5.06(td，J＝7.9，4.2Hz，1H)，1.99–1.87(m，1H)，1.69–1.60(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 483.0(M+H⁺)；

(S)-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物120)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.34(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，8.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.03(d，J＝2.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.0，4.2Hz，1H)，4.92(td，J＝8.1，4.0Hz，1H)，2.02–1.93(m，1H)，1.71–1.60(m，1H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS 483.1(M+H⁺)；

(S)-3-氨基-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物121)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84–7.77(m，1H)，7.68(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.48(d，J＝2.3Hz，1H)，4.79–4.68(m，1H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 411.1(M+H⁺)；和

(S)-3-氨基-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物122)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89–7.83(m，3H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85(td，J＝7.9，4.5Hz，1H)，1.99–1.88(m，1H)，1.73–1.62(m，1H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 459.0(M+H⁺)。

(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物276)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(t，J＝1.9Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.84–7.69(m，1H)，7.69–7.49(m，2H)，7.07(s，3H)，6.43(t，J＝2.2Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.5，6.7Hz，1H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H)；

(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物277)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.32(s，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，7.77(ddd，J＝9.6，8.9，0.7Hz，1H)，7.67–7.53(m，1H)，7.11(s，2H)，6.47(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，4.75–4.57(m，1H)，1.44–1.30(m，3H)；和

(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物278)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(s，2H)，7.75(dd，J＝9.6，8.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.10(s，2H)，4.85–4.73(m，1H)，1.33(d，J＝6.7Hz，3H)，1.29–1.19(m，2H)。

E.制備式(I)的化合物，其中X為CH，Y為N，Z為C且為與喹唑啉酮的連接點，A為單鍵，n為1，R¹為氯，m’為0，R³為CH₃，R⁵為氫，且R⁴為2,6-二氨基-5-三氟甲基嘧啶-4-基

在0℃向(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.251mmol)和Na₂SO₂CF₃(118mg，0.754mmol)在二氯甲烷(1.0mL)和水(0.4mL)的溶液中添加叔丁基氫過氧化物(水中的70％溶液，0.17mL，1.25mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜且用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，且用硫酸鎂干燥。將有機層過濾且真空濃縮。然后將粗混合物的DMSO溶液通過HPLC純化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脫。將合適級分匯集且凍干，得到(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物201)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(s，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(td，J＝7.8，1.2Hz，2H)，6.51(br s，1H)，4.85–4.77(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 466.1(M+H⁺)；

F.制備式(I)的化合物，其中X為CH，Y為N，Z為C且為與喹唑啉酮的連接點，A為單鍵，n為1，R¹為氯，m’為0，R³為CH₃，R⁵為氫，且R⁴為5-氰基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基

將(S)-2-(1-((5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(55mg，0.11mmol)、氰化鋅(15mg，0.13mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(19mg，0.016mmol)在NMP中混合且在氬氣下脫氣。所得溶液在微波中加熱至120℃保持2小時。將反應冷卻至室溫且過濾。粗混合物的溶液然后通過HPLC純化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脫。將合適級分匯集且凍干，得到(S)-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物202)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.36(s，1H)，8.82(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝6.6Hz，1H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，5.11(p，J＝6.5Hz，1H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 449.1(M+H⁺)；

G.制備式(I)的化合物，其中Y為CH，Z為N，X為C且為與喹唑啉酮的連接點，A為單鍵，n為1，R¹為氯，m’為0，R³為CH₃，R⁵為氫，且R⁴為2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基

向(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(13mg，0.024mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加幾滴TFA。將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時，然后真空濃縮且通過制備型LC純化，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物288)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.62(br s，1H)，7.87(s，1H)，7.81–7.72(m，1H)，7.60–7.54(m，2H)，7.47(d，J＝1.4Hz，1H)，4.86–4.76(m，1H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H⁺)。

實施例5.制備式(B)的化合物

A.制備式(B)的化合物，其中n為1，且R¹為二氟甲基

向2-甲基-6-硝基苯甲酸(15g，82.8mmol)在二氯甲烷(150mL)和叔丁醇(150mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(36.1g，165.6mmol)和DMAP(3.0g，24.8mmol)。將混合物在室溫攪拌20小時。該混合物用EtOAc(750mL)稀釋且用1N HCl水溶液(750mL)淬滅。分離各相且有機相用飽和NaHCO₃水溶液(750mL)、鹽水(500mL)洗滌，且用硫酸鎂干燥。將有機層過濾且真空濃縮，得到2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯。

向2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(14.8g，62.4mmol)在CCl₄(230mL)中的溶液中添加NBS(12.2g，68.6mmol)和過氧化苯甲酰(1.51g，6.2mmol)。將混合物在回流溫度攪拌20小時。將混合物濃縮且通過柱色譜法在SiO₂上純化，用己烷中的EtOAc(0-30％)洗脫，得到2-(溴甲基)-6-硝基苯甲酸叔丁酯。

在0℃向2-(溴甲基)-6-硝基苯甲酸叔丁酯(14.2g，44.9mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中添加N-甲基嗎啉氧化物(6.3g，53.9mmol)。將混合物在室溫攪拌20小時。將混合物濃縮且通過柱色譜法在SiO₂上純化，用己烷中的EtOAc(5-40％)洗脫，得到2-甲酰基-6-硝基苯甲酸叔丁酯。

在0℃向2-甲?；?6-硝基苯甲酸叔丁酯(3.8g，15.1mmol)在DCM(75mL)中的溶液添加DAST(4.0mL，30.2mmol)。將混合物在室溫攪拌20小時?；旌衔镉盟銣?，分離各相，且水相用DCM(2x)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌且用硫酸鎂干燥。將有機層過濾，真空濃縮，且通過柱色譜法在SiO₂上純化，用己烷中的EtOAc(0-30％)洗脫，得到2-(二氟甲基)-6-硝基苯甲酸叔丁酯。

向2-(二氟甲基)-6-硝基苯甲酸叔丁酯(3.6g，13.2mmol)在DCM(65mL)中的溶液中添加TFA(15mL)。將混合物在室溫攪拌20小時且真空濃縮，得到2-(二氟甲基)-6-硝基苯甲酸。

向2-(二氟甲基)-6-硝基苯甲酸(2.8g，13.2mmol)在乙酸乙酯(65mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.4g)。將混合物在氫氣囊存在下在室溫攪拌20小時。將混合物經(jīng)過濾且真空濃縮，得到2-氨基-6-(二氟甲基)苯甲酸。

B.使用實施例所述的方法5A制備以下式(B)的化合物:

2-氨基-3-(二氟甲基)苯甲酸；和

2-氨基-3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸。

生物實施例

鑒定式(I)化合物對PI3K亞型的酶活性的特性。使用時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)分析測量活性。TR-FRET監(jiān)測到3,4,5-肌醇三磷酸分子的形成，該分子與經(jīng)熒光標記的PIP3競爭結合至GRP-1普列克底物蛋白(pleckstdn)同源結構域蛋白。磷脂酰肌醇3-磷酸產(chǎn)物的增加導致TR-FRET信號減少，因為GRP-1蛋白結合位點的經(jīng)標記的熒光團被置換。

I類PI3K亞型被表達且純化為異質(zhì)二聚體重組蛋白。TR-FRET測試的所有測試試劑和緩沖劑購自Millipore。在初始速率條件，在25mM Hepes(pH 7.4)和2×Km ATP(75-500μM)、2μM PIP2、5％甘油、5mM MgCl₂、50mM NaCl、0.05％(v/v)Chaps、1mM二硫蘇糖醇和1％(v/v)DMSO的存在下在對各亞型的以下濃度下測試PI3K亞型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ在25至50pM，且PI3Kγ在2nM。將表1的化合物和化合物X((S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈)添加至測試溶液且在25℃培養(yǎng)30分鐘。該反應用10mM EDTA、10nM標記的-PIP3和35nM銪標記的GRP-1檢測蛋白的終濃度終止，然后在Envision板讀數(shù)器上讀取TR-FRET(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs延遲和500μs讀取視窗)。

基于陽性(1μM渥曼青霉素)及陰性(DMSO)對照將結果歸一化，且通過將劑量-響應曲線擬合至四參數(shù)方程計算PI3Kα、β、δ和γ的IC₅₀值。這些測試所產(chǎn)生的結果通常在所報導的平均值的3倍以內(nèi)。

表2總結了PI3K亞型β、δ和γ的IC₅₀(nM)值。這些結果表明一些式(I)的化合物抑制PI3Kδ和PI3Kβ二者。此外，化合物X顯示PI3KδIC₅₀為0.2nM，PI3KβIC₅₀為11nM，PI3KγIC₅₀為7nM?；衔颴的PI3Kγ/PI3Kβ比例為0.6。這些結果表明相比化合物X，一些化合物相比PI3Kγ對PI3Kβ有更大的選擇性。使用相同測試分析表1a的化合物，且結果總結于表2a。

表2.對PI3K亞型β、δ和γ的IC₅₀值(nM)。

表2a.對PI3K亞型β、δ和γ的IC₅₀值(nM)。

在本說明書中所提及的美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請及非專利公開全都以其全文引用的方式并入本文中，并入的程度不與本發(fā)明描述相互矛盾。根據(jù)以上內(nèi)容應了解，雖然已出于說明的目的在本文中描述了本發(fā)明的具體實施方案，但可在不偏離本申請的精神及范疇的情況下進行各種修改。