技術(shù)特征：

1.一種化合物

1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的二鹽酸鹽。

3.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于經(jīng)口施用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈片劑或膠囊形式。

6.一種用于治療哺乳動物中的疾病或病癥的方法，其中所述疾病或病癥選自由以下組成的組：疼痛、癌癥、炎癥或炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、某些感染性疾病、舍格倫氏綜合征、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、前列腺炎、盆腔疼痛綜合征、與骨重塑調(diào)節(jié)失衡相關(guān)的疾病以及由結(jié)締組織生長因子異常信號傳導(dǎo)引起的疾病，所述方法包括向有需要的所述哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述方法用于治療疼痛。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述疼痛為慢性疼痛。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述慢性疼痛為慢性背痛。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述疼痛為急性疼痛。

11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述疼痛選自由以下組成的組：神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、與骨折有關(guān)的疼痛以及與手術(shù)有關(guān)的疼痛。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疼痛為神經(jīng)性疼痛。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛為與糖尿病性周圍神經(jīng)病變有關(guān)的疼痛。

14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疼痛為炎性疼痛。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述炎性疼痛為與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛。

16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疼痛為與癌癥有關(guān)的疼痛。

17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疼痛為與骨折有關(guān)的疼痛。

18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疼痛為與手術(shù)有關(guān)的疼痛。

19.根據(jù)權(quán)利要求7-18中任一項所述的方法，其中所述方法還包括施用有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的至少一種選自由以下組成的組的另外的治療劑的組合：抗炎化合物、類固醇、止痛劑、阿片類、降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑、亞型選擇性離子通道調(diào)節(jié)劑、抗驚厥藥、雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑、JAK家族激酶抑制劑以及三環(huán)抗抑郁藥。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述止痛劑為NSAID。

21.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病為炎性疾病。

22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述炎性疾病選自由以下組成的組：炎性肺病、間質(zhì)性膀胱炎、痛性膀胱綜合征、炎性腸疾病以及炎性皮膚病。

23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述炎性疾病為間質(zhì)性膀胱炎。

24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述炎性疾病為痛性膀胱綜合征。

25.根據(jù)權(quán)利要求21-24中任一項所述的方法，其中所述方法還包括向有需要的所述哺乳動物施用有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的一種或多種選自由以下組成的組的另外的藥劑的組合：抗-TNF劑、抗代謝藥和抗葉酸藥以及靶向激酶抑制劑。

26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述方法還包括向有需要的所述哺乳動物施用有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的一種或多種選自由以下組成的組的另外的藥劑的組合：英利昔單抗、阿達(dá)木單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗、戈利木單抗、依那西普、甲氨蝶呤、魯索利替尼、托法替尼、CYT387、來他替尼、帕克替尼以及TG101348。

27.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病為由結(jié)締組織生長因子異常信號傳導(dǎo)引起的疾病。

28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病選自由以下組成的組：雷諾氏綜合征、特發(fā)性肺纖維化、瘢痕(肥大型、瘢痕瘤型和其他形式)、硬化、心內(nèi)膜心肌纖維化、心房纖維化、骨髓纖維化、進(jìn)行性塊狀纖維化(肺)、腎源性系統(tǒng)性纖維化、硬皮病、系統(tǒng)性硬化、關(guān)節(jié)纖維化和眼部纖維化。

29.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病為癌癥。

30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述疾病為具有TrkA調(diào)節(jié)異常的癌癥。

31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述TrkA調(diào)節(jié)異常包括產(chǎn)生TrkA基因融合物的一個或多個染色體易位或倒位。

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述Trk基因融合物為LMNA-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、CD74-TrkA、NFASC-TrkA、MPRIP-TrkA、BCAN-TrkA、TP53-TrkA、RNF213-TrkA、RABGAP1L-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA或TPR-TrkA。

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌癥為非小細(xì)胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤、膽管癌或肉瘤。

34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述TrkA調(diào)節(jié)異常包括TrkA蛋白質(zhì)中的一個或多個缺失、插入或突變。

35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述癌癥為急性骨髓性白血病、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或成神經(jīng)細(xì)胞瘤。

36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述TrkA調(diào)節(jié)異常為野生型TrkA過度表達(dá)(自分泌活化)。

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述癌癥為前列腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌或胃癌。

38.根據(jù)權(quán)利要求29-37中任一項所述的方法，其中所述方法還包括施用有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的至少一種選自以下的另外的治療劑的組合：一種或多種另外的療法或化學(xué)治療劑。

39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述另外的療法或化學(xué)治療劑選自放射療法、細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑、酪氨酸激酶靶向治療劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、免疫靶向療法以及血管生成靶向療法。

40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述化學(xué)治療劑選自酪氨酸激酶靶向治療劑。

41.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療疼痛、癌癥、炎癥/炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、某些感染性疾病、舍格倫氏綜合征、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、前列腺炎、盆腔疼痛綜合征、與骨重塑調(diào)節(jié)失衡相關(guān)的疾病或由結(jié)締組織生長因子異常信號傳導(dǎo)引起的疾病。

42.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途：疼痛、癌癥、炎癥/炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、某些感染性疾病、舍格倫氏綜合征、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、前列腺炎、盆腔疼痛綜合征、與骨重塑調(diào)節(jié)失衡相關(guān)的疾病或由結(jié)締組織生長因子異常信號傳導(dǎo)引起的疾病。

43.一種用于治療有需要的哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括：

(a)確定所述癌癥是否與TrkA激酶調(diào)節(jié)異常有關(guān)；以及

(b)如果確定所述癌癥與TrkA激酶調(diào)節(jié)異常有關(guān)，則向所述哺乳動物施用治療有效量的化合物

1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。

44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述化合物為1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的二鹽酸鹽。

45.根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述TrkA調(diào)節(jié)異常包括產(chǎn)生TrkA基因融合物的一個或多個染色體易位或倒位。

46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述Trk基因融合物為LMNA-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、CD74-TrkA、NFASC-TrkA、MPRIP-TrkA、BCAN-TrkA、TP53-TrkA、RNF213-TrkA、RABGAP1L-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA或TPR-TrkA。

47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述癌癥為非小細(xì)胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤、膽管癌或肉瘤。

48.根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述TrkA調(diào)節(jié)異常包括TrkA蛋白質(zhì)中的一個或多個缺失、插入或突變。

49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述癌癥為急性骨髓性白血病、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或成神經(jīng)細(xì)胞瘤。

50.根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的方法，其中所述TrkA調(diào)節(jié)異常為野生型TrkA過度表達(dá)(自分泌活化)。

51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述癌癥為前列腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌或胃癌。

52.根據(jù)權(quán)利要求43至51中任一項所述的方法，其中所述方法還包括施用有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的至少一種選自以下的另外的治療劑的組合：一種或多種另外的療法或化學(xué)治療劑。

53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述另外的療法或化學(xué)治療劑選自放射療法、細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑、酪氨酸激酶靶向治療劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、免疫靶向療法以及血管生成靶向療法。

54.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物的方法，所述方法包括：

(a)使具有以下式II-A的化合物

與具有以下式III的化合物

在羰基二咪唑或三光氣和堿存在下反應(yīng)；或者

(b)使具有以下式II-A的化合物

與具有以下式IV的化合物

其中L¹為離去基團(tuán)，在堿存在下反應(yīng)；或者

(c)使具有以下式V的化合物

其中L²為離去基團(tuán)，與具有以下式III的化合物

在堿存在下反應(yīng)；或者

(d)使具有以下式VI的化合物

與二苯基磷?；B氮反應(yīng)以形成一種中間體，接著使所述中間體與具有以下式III的化合物

在堿存在下反應(yīng)；或者

(e)使具有以下式II-A的化合物

與具有以下式VII的化合物

在堿存在下反應(yīng)；并且

去除和保護(hù)基團(tuán)(如果存在的話)并任選地制備其藥學(xué)上可接受的鹽。

55.一種用于制備式II化合物的外消旋混合物的方法

其中：

環(huán)B為Ar¹或hetAr¹；

Ar¹為任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素、CF₃、CF₃O-、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基以及CN；并且

hetAr¹為具有1-3個獨立地選自N、S和O的環(huán)雜原子并且任選地被1-2個獨立地選自(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF₃、NH₂和羥基(1-2C)烷基的基團(tuán)取代的5-6元雜芳基，所述方法包括：

(a)使以下式(a)化合物

其中環(huán)B為針對式II所定義的，與具有以下式的2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)乙胺

在催化量的酸存在下反應(yīng)，以提供以下式(b)化合物

其中環(huán)B為針對式II所定義的；

(b)使所述式(b)化合物與羰基二咪唑在催化量的咪唑鹽酸鹽存在下反應(yīng)，接著用氨處理，以提供具有以下式(c)的化合物

其中環(huán)B為針對式II所定義的；以及

(c)使所述式(c)化合物與次氯酸鈉反應(yīng)，接著用KOH處理，然后用HC1處理，以提供作為反式式II外消旋混合物的所述式II化合物。

56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其還包括分離作為二-對-甲苯?；?D-酒石酸鹽或作為游離堿的反式式II的對映體1，所述方法包括：

用二-對-甲苯?；?D-酒石酸處理外消旋反式式II以提供外消旋反式II的二-對-甲苯?；?D-酒石酸鹽；

使反式II的二-對-甲苯?；?D-酒石酸鹽重結(jié)晶，以提供反式II的對映體1的二-對-甲苯?；?D-酒石酸鹽；以及任選地

用無機堿處理所述反式II的對映體1的二-對-甲苯?；?D-酒石酸鹽，以提供具有如下所示絕對構(gòu)型的反式II的對映體1的游離堿：