本發(fā)明提供新穎化合物，其活化或加強(qiáng)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)且因而可用于治療通過降低或減小的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性介導(dǎo)或維持的各種疾病及病癥，包括心血管疾病、腎病、糖尿病、纖維變性病癥、泌尿系統(tǒng)病癥、神經(jīng)病癥及炎性病癥。本發(fā)明亦涉及包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療各種疾病及病癥的方法、制備所述化合物的方法及可用于所述方法中的中間體。背景可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)為在許多細(xì)胞類型的細(xì)胞質(zhì)中所發(fā)現(xiàn)的一氧化氮(NO)的受體。在人類中，功能性sGC為具有原血紅素輔基的由α1或α2亞單位與β1亞單位的組合組成的異二聚體。在非病理生理狀態(tài)下，結(jié)合至sGC的原血紅素的NO活化酶來催化鳥苷-5’-三磷酸(GTP)至環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)的轉(zhuǎn)化。cGMP為通過調(diào)節(jié)cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)同種型、磷酸二酯酶及cGMP門控型離子通道發(fā)揮效應(yīng)的第二信使。這樣做時，已證明sGC調(diào)節(jié)許多與包括以下的疾病相關(guān)的路徑：動脈高血壓、肺高血壓、動脈粥樣硬化、心臟衰竭、肝硬化、腎纖維化及勃起功能障礙(O.Evgenov等人，NatureReviews,2006,5,755-768及Y.Wang-Rosenke等人，Curr.Med.Chem.,2008,15,1396-1406)。在正常條件下，sGC中的鐵以能夠結(jié)合至NO及一氧化碳(CO)的亞鐵狀態(tài)存在。然而，在可出現(xiàn)在各種疾病中的氧化壓力的條件下，公開報(bào)導(dǎo)指示，原血紅素鐵氧化成不能由NO或CO活化的三價鐵狀態(tài)。已假設(shè)NO不能藉助具有氧化原血紅素鐵的sGC進(jìn)行信號傳導(dǎo)有助于疾病過程。最近，已闡述兩類以原血紅素依賴性(sGC刺激劑)及原血紅素非依賴性(sGC活化劑)方式加強(qiáng)sGC活性的新穎化合物。sGC刺激劑的活性與NO協(xié)調(diào)增加cGMP產(chǎn)生，而sGC活化劑僅與NO累加以增大cGMP含量(O.Evgenov等人，NatureReviews,2006,5,755-768)。sGC的刺激劑及活化劑二者已在疾病的動物模型中展示益處。sGC的活化劑提供能夠優(yōu)先標(biāo)靶酶的病態(tài)非功能性形式的優(yōu)點(diǎn)。sGC活化劑包括BAY58-2667(西那西哌(cinaciguat))(J-PStasch等人，BritJ.Pharmacol.,2002,136,773-783)及HMR-1766(阿他西哌(ataciguat))(U.Schindler等人，2006,Mol.Pharmacol.,69,1260-1268)。NO在維持正常細(xì)胞及組織功能中起重要作用。然而，NO路徑中的足夠信號傳導(dǎo)可在許多步驟處受到破壞。NO信號傳導(dǎo)可因降低水平的一氧化氮合酶(NOS)酶、NOS活性、NO生物利用度、sGC含量及sGC活性而受損。sGC活化劑具有避免由所有所述損害產(chǎn)生的功能性障礙的可能性。由于sGC活化發(fā)生在NO合成或NO可用性的下游，所述缺陷將不影響sGC活化劑的活性。如上文所述，功能受到原血紅素鐵氧化破壞的sGC的活性將通過sGC活化劑校正。因此，sGC活化劑具有在許多由NO路徑中的有缺陷的信號傳導(dǎo)造成的疾病中提供益處的可能性。sGC的活化具有為動脈粥樣硬化及動脈硬化提供治療性益處的可能性。已在大鼠中證明西那西哌治療通過頸動脈的線損傷預(yù)防內(nèi)皮剝脫后的新生內(nèi)膜增生(K.Hirschberg等人，Cardiovasc.Res.,2010,87,Suppl.1,S100,Abstract343)。阿他西哌抑制喂養(yǎng)高脂膳食的ApoE-/-小鼠中的動脈粥樣硬化斑塊形成(M.vanEickels,BMCPharmacology,2007,7,Suppl.1,S4)。內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)缺陷型小鼠中降低的NO產(chǎn)生增加血管發(fā)炎及因應(yīng)營養(yǎng)過剩的胰島素抗性。在相同研究中，磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑西地那非(sildenafil)減少喂養(yǎng)高脂膳食的小鼠中的血管發(fā)炎及胰島素抗性(N.Rizzo等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2010,30,758-765)。在大腦缺血及再灌注模型中，α1亞單位缺陷的小鼠相比于野生型小鼠具有較大梗塞體積及較高神經(jīng)性缺乏(D.Atochin等人，Stroke2010,41,1815-1819)。最后，在活體內(nèi)大鼠頸動脈的球囊損傷后，sGC刺激劑(YC-1)抑制新生內(nèi)膜(neotima)形成(C.Wu,J.Pharmacol.Sci.,2004,94,252-260)。糖尿病的并發(fā)癥可通過sGC活化減少。升糖素釋放的葡萄糖誘導(dǎo)的阻抑在缺乏PKG的胰島中失敗，從而表明sGC介導(dǎo)的cGMP產(chǎn)生在葡萄糖調(diào)節(jié)中的作用(V.Leiss等人，BMCPharmacology,2009,9,Suppl.1,P40)。在臨床上已充分確定由用PDE5抑制劑治療導(dǎo)致的cGMP升高對于勃起功能障礙(ED)的治療有效。然而，30％的ED患者對PDE5抑制劑治療具有抗性(S.Gur等人，Curr.Pharm.Des.,2010,16,1619-1633)。sGC刺激劑BAY-41-2272能夠以sGC依賴性方式使海綿體肌肉松弛，從而表明增加的sGC活性可在ED患者中提供益處(C.Teixeira等人，J.Pharmacol.&Exp.Ther.,2007,322,1093-1102)。此外，單獨(dú)使用或與PDE5抑制劑組合使用的sGC刺激劑及sGC活化劑能夠治療動物模型中的ED(WO10/081647)。有證據(jù)證明，sGC活化可用于預(yù)防組織纖維化，包括肺、肝、皮膚及腎的組織纖維化。據(jù)信上皮至間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelialtomesenchymaltransition，EMT)及纖維母細(xì)胞至肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程有助于組織纖維化。當(dāng)將西那西哌或BAY41-2272與西地那非組合時，肺纖維母細(xì)胞至肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化受到抑制(T.Dunkern等人，Eur.J.Pharm.,2007,572,12-22)。NO能夠抑制肺泡上皮細(xì)胞的EMT(S.Vyas-Read等人，Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.,2007,293,1212-1221)，此表明此過程涉及sGC活化。亦已顯示NO抑制腎小球TGFβ信號傳導(dǎo)(E.Dreieicher等人，J.Am.Soc.Nephrol.,2009,20,1963-1974)，此指示sGC活化可能夠抑制腎小球硬化。在肝纖維化的豬血清模型及四氯化碳模型中，sGC活化劑(BAY60-2260)在抑制纖維化時有效(A.Knorr等人，Arzneimittel-Forschung,2008,58,71-80)，此表明增加sGC活性可用于治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)。在博來霉素(bleomycin)誘導(dǎo)的真皮纖維化及Tsk-1小鼠皮膚纖維化模型中，sGC刺激劑BAY41-2272能夠抑制真皮增厚及肌纖維母細(xì)胞分化(C.Beyer等人，Ann.Rheum.Dis.,2012,71,1019-1026)，從而指示活化sGC可用于治療全身性硬化。臨床研究已展示使用sGC活化劑西那西哌用于治療急性失代償性心臟衰竭的效能(H.Lapp等人，Circulation,2009,119,2781-2788)。此與來自犬起搏過速誘導(dǎo)的心臟衰竭模型的結(jié)果一致，在該模型中西那西哌的急性靜脈內(nèi)輸注能夠產(chǎn)生心臟去負(fù)荷(G.Boerrigter等人，Hypertension,2007,49,1128-1133)。在大鼠心肌梗塞誘導(dǎo)的慢性心臟衰竭模型中，HMR1766改良心臟功能并減少心臟纖維化，此通過雷米普利(ramipril)進(jìn)一步加強(qiáng)(F.Daniela,Circulation,2009,120,Suppl.2,S852-S853)。sGC的活化劑可用于治療高血壓。此已在臨床研究中明確證明，其中基于所達(dá)成的血壓降低的量級調(diào)整西那西哌的劑量(H.Lapp等人，Circulation,2009,119,2781-2788)。使用西那西哌的臨床前研究預(yù)先顯示sGC活化降低血壓的能力(J.-P.Stasch等人，2006,J.Clin.Invest.,116,2552-2561)。亦已使用sGC活化劑HMR1766報(bào)導(dǎo)類似發(fā)現(xiàn)(U.Schindler等人，2006,Mol.Pharmacol.,69,1260-1268)。sGC的活化具有通過對內(nèi)皮的效應(yīng)減少發(fā)炎的可能性。BAY41-2272及NO供體抑制eNOS缺陷型小鼠中的白血球滾動及附著。此已證明為通過附著分子P選擇蛋白的表達(dá)的下調(diào)介導(dǎo)(A.Ahluwalla等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004,101,1386-1391)。顯示NOS及sGC的抑制劑增加腸系膜微循環(huán)血管上的內(nèi)毒素(LPS)誘導(dǎo)的ICAM表達(dá)。此為通過NO供體以cGMP依賴性方式減少。利用NOS或sGC抑制劑治療小鼠增加由LPS或角叉菜膠(carrageenan)誘導(dǎo)的嗜中性球移行、滾動及附著(D.DalSecco,NitricOxide,2006,15,77-86)。已顯示在活體內(nèi)及離體心臟模型二者中使用BAY58-2667，sGC的活化產(chǎn)生免于缺血再灌注損傷的保護(hù)(T.Krieg等人，Eur.HeartJ.,2009,30,1607-6013)。在心臟停跳(cardioplegicarrest)及體外循環(huán)的犬模型中使用相同化合物獲得類似結(jié)果(T.Radovits等人，EurJ.Cardiothorac.Surg.,2010)。sGC活化活體外抑制腸平滑肌細(xì)胞生長的能力(A.-M.Pelletier等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.2010,298,G896-G907)與在包括潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩氏病(Crohn’sdisease)的炎性腸病中的作用一致。一些研究已指示sGC活化具有抗傷害感受效應(yīng)的可能性。在小鼠(扭體試驗(yàn))及大鼠(爪子痛感過敏)中在傷害感受的鏈佐霉素(streptozotocin)誘導(dǎo)的糖尿病模型中，通過給予西地那非使cGMP含量升高阻斷疼痛反應(yīng)，此進(jìn)而由NOS或sGC抑制劑廢止(C.Patil等人，Pharm.,2004,72,190-195)。已證明sGC抑制劑1H-1,2,4.-二唑并4,2-a.喹啉-1-酮(ODQ)阻斷包括以下的各種藥劑的抗傷害感受效應(yīng)：在福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛模型中的美洛昔康(meloxicam)及二硒化二苯基(P.Aguirre-Banuelos等人，Eur.J.Pharmacol.,2000,395,9-13及L.Savegnago等人，J.PharmacyPharmacol.,2008,60,1679-1686)及在爪壓模型中的甲苯噻嗪(T.Romero等人，Eur.J.Pharmacol.,2009,613,64-67)。此外，在小鼠中在炎性觸發(fā)的熱痛感過敏的角叉菜膠模型及神經(jīng)病性疼痛的保留性神經(jīng)損傷模型中阿他西哌為抗傷害感受的(WO09/043495)。已顯示PDE9(即腦中所表達(dá)的cGMP具有特異性的磷酸二酯酶)的抑制改良長期加強(qiáng)(F.vanderStaay等人，Neuropharmacol.2008,55,908-918)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，sGC為催化cGMP形成的主要酶(K.Domek-Lopacinska等人，Mol.Neurobiol.,2010,41,129-137)。因此，sGC活化可具有治療阿爾茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)及帕金森氏病(Parkinson’sdisease)的益處。在II期臨床研究中，sGC刺激劑利奧西哌(riociguat)可有效地治療慢性血栓栓塞性肺高血壓及肺動脈高血壓(H.Ghofrani等人，Eur.Respir.J.,2010,36,792-799)。所述發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展所述臨床前研究，其中在小鼠(R.Dumitrascu等人，Circulation,2006,113,286-295)及羔羊(O.Evgenov等人，2007,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,176,1138-1145)模型中BAY41-2272及西那西哌降低肺高血壓。在肺高血壓的小鼠模型中使用HMR1766獲得類似結(jié)果(N.Weissmann等人，2009,Am.J.Physiol.LungCell.Mol.Physiol.,297,L658-665)。sGC的活化具有治療慢性腎病的效果。在腎病的大鼠部分腎切除模型中BAY58-2667及HMR1766二者均改良腎功能及結(jié)構(gòu)(P.Kalk等人，2006,Brit.J.Pharmacol.,148,853-859及K.Benz等人，2007,KidneyBloodPress.Res.,30,224-233)。在用NOS抑制劑治療的高血壓腎素轉(zhuǎn)基因大鼠(TG(mRen2)27大鼠)中BAY58-2667治療提供改良的腎功能及存活(J.-P.Stasch等人，2006,J.Clin.Invest.,116,2552-2561)。在大鼠中由單側(cè)腎切除及抗thy1抗體治療誘導(dǎo)的腎病的慢性模型中BAY41-2272治療保留腎功能及結(jié)構(gòu)(Y.Wang等人，2005,KidneyIntl.,68,47-61)，表明sGC活化劑可用于慢性和進(jìn)展性腎病癥，包括糖尿病性腎病和高血壓性腎病。對sGC活化劑用語糖尿病性腎病的支持證據(jù)還可見于糖尿病eNOS敲除小鼠的研究中(I.M.Ott等,2012,PLoSONE,7,e42623)。在這個模型中，當(dāng)與血管緊張素II受體阻斷劑的治療一起施用時，sGC刺激劑利奧西哌顯著降低了尿白蛋白(一種糖尿病性腎病的早期生物標(biāo)志物)分泌。由過度血液凝固引起的疾病可用sGC活化劑治療。使用BAY58-2667的sGC活化能夠抑制由各種離體刺激物誘導(dǎo)的血小板聚集。另外，此化合物抑制小鼠中的活體內(nèi)血栓形成并延長出血時間(J.-P.Stasch等人，2002,Brit.J.Pharmacol.,136,773-783)。在使用HMR1766的另一研究中，在鏈佐霉素治療的大鼠中活體內(nèi)血小板活化受到抑制(A.Schafer等人，2006,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2006,26,2813-2818)。sGC活化亦可具有治療泌尿系統(tǒng)病癥的益處(WO/08138483)。此為由使用PDE5抑制劑伐地那非(vardenafil)的臨床研究支持(C.Stief等人，2008,Eur.Urol.,53,1236-1244)。使用患者樣品，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑BAY41-8543能夠抑制前列腺、尿道及膀胱平滑肌細(xì)胞增殖(B.Fibbi等人，2010,J.Sex.Med.,7,59-69)，從而進(jìn)一步提供支持利用sGC活化劑治療泌尿系統(tǒng)病癥的效用的證據(jù)。青光眼影響了全世界數(shù)百萬人，并且是主要的致盲病因。眼內(nèi)壓(IOP)的增加被認(rèn)為與疾病的病理學(xué)進(jìn)展存在因果關(guān)系。眼房水(aqueoushumor)是位于眼睛前部的一種液體，其通常由小梁網(wǎng)(TM)和Schlemm管產(chǎn)生并降低IOP。當(dāng)TM受到病理學(xué)上的損害時，液體積累，IOP增加并可能導(dǎo)致青光眼。TM的變化和Schlemm細(xì)胞體積與眼房水的外流速率存在相關(guān)性。已經(jīng)證明sGC的活化劑增加一個時間段內(nèi)眼房水從眼部的分泌速率，所述時間段與sGC誘導(dǎo)的TM和Schlemm細(xì)胞體積降低是相關(guān)的(D.ZEllis,2011,Cell.Physiol.Biochem.,28,1145-1154)。在食蟹猴的激光誘導(dǎo)的高血壓眼模型中還顯示了sGC的活化劑在每日一次或兩次眼部局部施用時降低IOP(C.Adams等,WO2015/095515)。這些研究提供了sGC的活化劑可用于治療IOP及治療或預(yù)防青光眼的證據(jù)。肥胖癥會通過提高疾病風(fēng)險(如糖尿病、高血壓、心臟病、中風(fēng)、關(guān)節(jié)炎及一些癌癥)而有害地影響人的健康。肥胖癥的特征為白色脂肪組織的擴(kuò)大。sGC活化劑顯示出增強(qiáng)棕色脂肪組織的脂質(zhì)攝入，所述棕色脂肪組織消耗能量而產(chǎn)生熱量，sGC活化劑還在小鼠中確立的肥胖癥模型中顯示出誘導(dǎo)減重(L.S.Hoffmann等,2015,NatureCommunications,6,文獻(xiàn)號7235)。這項(xiàng)研究表明sGC活化劑可用于治療肥胖癥。在雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥的小鼠模型中，sGC活化劑顯著改進(jìn)小梁骨的微結(jié)構(gòu)，其效果尺寸(size)與雌激素替代療法相似(J.Joshua等,2014,Endocrinology,155,4720-4730)。該研究還發(fā)現(xiàn)sGC活化劑增加成骨細(xì)胞數(shù)量及活性，而對破骨細(xì)胞數(shù)量的效果很小。這些結(jié)果表明sGC活化劑可用于治療骨質(zhì)疏松癥。以上研究提供sGC活化劑用于治療包括以下的心血管疾病的用途的證據(jù)：高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、血栓栓塞性肺高血壓、肺動脈高血壓、穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛、血栓栓塞性病癥。另外，sGC活化劑具有治療以下疾病的可能性：腎??；糖尿??；青光眼；肥胖；骨質(zhì)疏松；纖維變性病癥，包括皮膚、肝、腎及肺的所述病癥；泌尿系統(tǒng)病癥，包括膀胱過動癥、良性前列腺增生及勃起功能障礙；及神經(jīng)病癥，包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病以及神經(jīng)病性疼痛。利用sGC活化劑的治療亦可在諸如以下等炎性病癥中提供益處：牛皮癬、多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病及慢性阻塞性肺病。發(fā)明簡述本發(fā)明提供新穎化合物，其活化或加強(qiáng)sGC且從而可用于治療可通過sGC活化或加強(qiáng)來減輕的各種疾病及病癥，包括心血管疾病、炎性疾病及腎病。因此，本發(fā)明提供新穎化合物，其用作藥劑，更具體而言用于治療可通過sGC活化或加強(qiáng)來減輕的疾病或病癥。此外，本發(fā)明提供新穎化合物的用途，其用于制造用以治療可通過sGC活化或加強(qiáng)來減輕的疾病或病癥的藥劑。本發(fā)明亦涉及包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療各種疾病及病癥的方法、制備所述化合物的方法及可用于所述方法中的中間體。在再一方面中，本發(fā)明提供具有與可接受的藥物動力學(xué)性質(zhì)一致的可溶性性質(zhì)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活化劑。如業(yè)內(nèi)已知，較差可溶性化合物可遭受較差人類暴露。本發(fā)明化合物將預(yù)期具有與成為適宜藥物一致的暴露性質(zhì)。在再一方面中，本發(fā)明提供具有與可接受的藥物動力學(xué)性質(zhì)一致的代謝穩(wěn)定性性質(zhì)的化合物。如業(yè)內(nèi)已知，具有較差代謝穩(wěn)定性的化合物可能不容易達(dá)成期望治療水平。本發(fā)明化合物將預(yù)期具有與成為適宜藥物一致的代謝穩(wěn)定性性質(zhì)。發(fā)明詳述在實(shí)施方式(1)中，提供式I化合物其中：X為CHR4或鍵；Y為C或N；W為C或N，前提為Y及W不均為N；V為-C(R11)(R12)-或-OCH2-，前提為若V為-OCH2，則Z為-CH2-且Y及W均為C；Z為-CH2-、-C(R10)2CH2-或-C(O)-；R1為H、Me或-CH2OC1-2烷基；R2為H、-OMe或-OEt；R3為H或R2及R3連同其所鍵結(jié)的碳一起形成稠合3元環(huán)；R4為H或R2及R4形成2-碳亞烷基橋或R1及R4連同其所鍵結(jié)的哌啶環(huán)可一起形成八氫吡喃并[3,2-b]吡啶環(huán)；B為R5及R6獨(dú)立地選自H、Me、F、Cl及CF3；R7為H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe，或當(dāng)Y為N時R7不存在；R8為H、Me或F，或當(dāng)W為N時R8不存在；R9為H或任選經(jīng)一至兩個F取代的C4-6環(huán)烷基或-(CH2)n雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁基及[1,4]-二氧雜環(huán)己基或-CH(R10)雜芳基，其中該雜芳基選自由吡嗪、咪唑、吡啶基及異唑基組成的群且其中該雜芳基為任選經(jīng)甲基取代；每一R10獨(dú)立地為H或Me；R11為H或Me；R12為H或Me；m為0或1，前提為若m為0，則Z為-CH2-，V為-C(R11)(R12)-且R11及R12均為H；且n為0或1；或其鹽。在第二實(shí)施方式(2)中，提供如上文實(shí)施方式(1)中所述的化合物，其中：X為CHR4或鍵；Y為C或N；W為C；V為-C(R11)(R12)；Z為-CH2-、-C(R10)2CH2-或-C(O)-；R1為H、Me或-CH2OMe；R2為H、-OMe或-OEt；R3為H或R2及R3連同其所鍵結(jié)的碳一起形成稠合3元環(huán)；R4為H或R2及R4形成2-碳亞烷基橋；B為R5及R6獨(dú)立地選自H、Me、F及Cl；R7為H、Me、Et、-OMe、CN或F，或當(dāng)Y為N時R7不存在；R8為H、Me或F；R9為任選經(jīng)一至兩個F取代的C4-6環(huán)烷基或R9為-(CH2)n雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁基及[1,4]-二氧雜環(huán)己基；每一R10獨(dú)立地為H或Me；R11為H或Me；R12為H或Me；m為1；且n為0或1；或其鹽。在另一實(shí)施方式(3)中，提供如上文實(shí)施方式(1)或(2)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：Y為C；W為C；V為-C(R11)(R12)-；Z為-CH2-或-C(R10)2CH2-；且R9為-(CH2)n雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁基及[1,4]-二氧雜環(huán)己基；或其鹽。在另一實(shí)施方式(4)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(3)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：X為CHR4；R1為H；R2及R3連同其所鍵結(jié)的碳一起形成稠合3元環(huán)；且R4為H；或其鹽。在另一實(shí)施方式(5)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(4)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：X為CHR4；R1為H；R2為-OMe；R3為H；且R4為H；或其鹽。在另一實(shí)施方式(6)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(5)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：X為鍵；R1為H、Me或-CH2OMe；且R2及R3連同其所鍵結(jié)的碳一起形成稠合3元環(huán)；或其鹽。在另一實(shí)施方式(7)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(6)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：Z為-CH2-；或其鹽。在另一實(shí)施方式(8)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(7)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：Z為-C(R10)2CH2-；且R10為H或其鹽。在另一實(shí)施方式(9)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(8)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：B為或其鹽。在另一實(shí)施方式(10)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(9)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：B為或其鹽。在另一實(shí)施方式(11)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(10)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：B為或其鹽。在另一實(shí)施方式(12)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(11)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：R9選自-(CH2)n雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁基及[1,4]-二氧雜環(huán)己基；或其鹽。在另一實(shí)施方式(13)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(12)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：X為CHR4；Y為C；W為C；V為-C(R11)(R12)-；Z為-CH2-或-C(R10)2CH2；R1為H；R2為-OMe；R3為H；R4為H；B為R7為H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe；R8為H、Me或F；R9為-(CH2)n雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁基及[1,4]-二氧雜環(huán)己基；R11為H；R12為H；n為0；且m為1；或其鹽。在另一實(shí)施方式(14)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(13)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：X為鍵；Y為C；W為-C(R11)(R12)-；V為C；Z為-CH2-或-C(R10)2CH2；R1為H、Me或-CH2OMe；R2及R3連同其所鍵結(jié)的碳一起形成稠合3元環(huán)；B為R7為H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe；R8為H、Me或F；R9為-(CH2)n雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁基及[1,4]-二氧雜環(huán)己基；R11為H；R12為H；n為0；且m為1；或其鹽。在另一實(shí)施方式(15)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(14)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：R9選自或其鹽。在另一實(shí)施方式(16)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(15)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：R2為H或-OMe；且R5及R6獨(dú)立地選自H及Me；或其鹽。在另一實(shí)施方式(17)中，提供如上文實(shí)施方式(1)至(16)中任一實(shí)施方式中所述的化合物，其中：R10為H；R11為H；且R12為H；或其鹽。在本發(fā)明的另一方面中，提供根據(jù)上文實(shí)施方式(1)至(17)中任一實(shí)施方式的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于如上文及下文所述的治療方法中。以下為可通過一般合成方案、實(shí)施例及業(yè)內(nèi)已知方法制得的本發(fā)明代表性化合物。表1在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及上表1中所繪示的任一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及于表1中所繪示由化合物1至198組成的化合物的群。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及于表1中所繪示由化合物198至338組成的化合物的群。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及于表1中所繪示由以下化合物組成的化合物的群：43、44、45、46、47、48、49、53、55、56、57、58、59、60、61、161、162、163、164、212、213、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、237、243、262、263、268、279、280、281、314、316、317及318。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及于表1中所繪示由以下化合物組成的化合物的群：64、65、66、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77、78、79、80、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、181、182、195、196、197、203、204、205、206、207、208、209、210、211、228、229、230、231、232、233、234、235、238、239、240、241、242、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、264、265、266、267、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、307、312、313、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333及338。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及于表1中所繪示由以下化合物組成的化合物的群：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、185、186、187、192、193、194、199、200、201、202、292、303、304、305、306、308、309、310及311。除非明確指示，否則在通篇說明書及隨附申請專利范圍中，給定化學(xué)式或名稱應(yīng)涵蓋互變異構(gòu)體及所有立體、光學(xué)及幾何異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、E/Z異構(gòu)體等)及其外消旋物，以及任一前述形式的混合物(若存在所述異構(gòu)體及對映異構(gòu)體)，以及其鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)及其溶劑合物(例如水合物，包括游離化合物的溶劑合物或該化合物的鹽的溶劑合物)。一些式I化合物可以一種以上互變異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括使用所有所述互變異構(gòu)體的方法。本發(fā)明包括式I化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。“藥學(xué)上可接受的衍生物”為指任一藥學(xué)上可接受的鹽或酯或在向患者給予后能(直接或間接)提供可用于本發(fā)明的化合物的任一其他化合物或其藥理活性代謝物或藥理活性基團(tuán)。藥理活性代謝物應(yīng)理解為意指能以酶促方式或化學(xué)方式代謝的任一本發(fā)明化合物。此包括(例如)式I的羥基化或氧化衍生化合物。本文中所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”為指所公開化合物的衍生物，其中通過制備其酸式或堿式鹽來修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)施例包括(但不限于)堿性基團(tuán)(例如胺)的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性基團(tuán)(例如羧酸)的堿性鹽或有機(jī)鹽；及諸如此類。舉例而言，所述鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸酯、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鹽(edetate)、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、苷苯砷鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸酯、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酰胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨鹽、芐星青霉素(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。其他藥學(xué)上可接受的鹽可利用來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此類的金屬的陽離子形成。(亦參見Pharmaceuticalsalts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常用化學(xué)方法自含有堿性或酸性部分的母體化合物來合成。通常，所述鹽可通過使所述化合物的游離酸或堿形式與足量的適當(dāng)堿或酸于水或有機(jī)稀釋劑(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應(yīng)來制備。除了上文所提及酸的其他酸的(例如)可用于純化或分離本發(fā)明化合物的鹽(例如三氟乙酸鹽)亦為本發(fā)明的一部分。另外，式I化合物之前藥的用途屬本發(fā)明的范圍。前藥包括在簡單化學(xué)轉(zhuǎn)變后經(jīng)修飾以產(chǎn)生本發(fā)明化合物的那些化合物。簡單化學(xué)轉(zhuǎn)變包括水解、氧化及還原。具體而言，當(dāng)向患者給予前藥時，前藥可轉(zhuǎn)變?yōu)樯衔乃_化合物，藉此賦予期望藥理學(xué)效應(yīng)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，本發(fā)明化合物僅為那些預(yù)期“化學(xué)上穩(wěn)定”者。舉例而言，可具有‘懸垂化合價’或‘碳負(fù)離子’的化合物并非本文所公開的本發(fā)明方法所涵蓋的化合物。對于本申請案中上文所公開的所有化合物，若命名法與結(jié)構(gòu)相沖突，則應(yīng)理解化合物為由結(jié)構(gòu)界定。除非另外陳述，否則在本說明書中本文中所用的所有術(shù)語應(yīng)以其如業(yè)內(nèi)已知的通常含義來理解。舉例而言，“C1-4烷基”為含有1個至4個碳的飽和脂肪族烴單價基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基或叔丁基；“C1-4烷氧基”為具有末端氧的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。當(dāng)結(jié)構(gòu)上可能時且除非另外說明，否則所有烷基、烯基及炔基均應(yīng)理解為具支鏈或不具支鏈、經(jīng)環(huán)化或未經(jīng)環(huán)化。其他更具體定義如下：單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合的其中n為2至n的整數(shù)的術(shù)語“C1-n-烷基”表示具有1個至n個C原子的非環(huán)狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術(shù)語C1-5-烷基包括基團(tuán)H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合的其中n為1至n的整數(shù)的術(shù)語“C1-n-亞烷基”表示含有1個至n個碳原子的非環(huán)狀、直鏈或具支鏈二價烷基。舉例而言，術(shù)語C1-4-亞烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合的其中n為4至n的整數(shù)的術(shù)語“C3-n-環(huán)烷基”表示具有3個至n個C原子的環(huán)狀、飽和、不具支鏈烴基。舉例而言，術(shù)語C3-7-環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。本文所用的術(shù)語“雜原子”應(yīng)理解為意指除碳以外的原子，例如O、N、S及P。在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可任選經(jīng)以下雜原子置換：O、S或N，應(yīng)了解若N未經(jīng)取代，則其為NH，亦應(yīng)了解雜原子可置換具支鏈或不具支鏈碳鏈內(nèi)的末端碳原子或內(nèi)部碳原子。所述基團(tuán)可如上文所述經(jīng)諸如氧代基等基團(tuán)取代以產(chǎn)生諸如(但不限于)以下等定義：烷氧基羰基、酰基、酰氨基及硫代。本文所用的單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合的術(shù)語“芳基”表示含有6個碳原子的碳環(huán)芳香族單環(huán)基團(tuán)，其可進(jìn)一步稠合至可為芳香族、飽和或不飽和的第二個5-或6-員碳環(huán)基團(tuán)。芳基包括(但不限于)苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。術(shù)語“雜芳基”意指芳香族5員至6員單環(huán)雜芳基或芳香族7員至11員雜芳基二環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳香族的，其中雜芳基環(huán)含有1個至4個諸如N、O及S等雜原子。5員至6員單環(huán)雜芳基環(huán)的非限制性實(shí)施例包括呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7員至11員雜芳基二環(huán)雜芳基環(huán)的非限制性實(shí)施例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并唑基及苯并噻唑基。術(shù)語“雜環(huán)基”意指穩(wěn)定的非芳香族4員至8員單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或穩(wěn)定的非芳香族6員至11員稠合二環(huán)、橋接二環(huán)或螺環(huán)狀雜環(huán)基團(tuán)。5員至11員雜環(huán)由碳原子及一或多個、優(yōu)選一個至四個選自氮、氧及硫的雜原子組成。雜環(huán)可為飽和或部分不飽和的。非芳香族4員至8員單環(huán)狀雜環(huán)基團(tuán)的非限制性實(shí)施例包括四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡喃基、四氫吡喃基、二烷基、硫嗎啉基、1,1-二氧代基-1λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜基。非芳香族6員至11員稠合二環(huán)基團(tuán)的非限制性實(shí)施例包括八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基。非芳香族6員至11員橋接二環(huán)基團(tuán)的非限制性實(shí)施例包括2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基及3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基。非芳香族6員至11員螺環(huán)狀雜環(huán)基團(tuán)的非限制性實(shí)施例包括7-氮雜-螺環(huán)[3,3]庚烷基、7-螺環(huán)[3,4]辛烷基及7-氮雜-螺環(huán)[3,4]辛烷基。術(shù)語“雜環(huán)基”或意欲包括所有可能異構(gòu)體形式。本發(fā)明說明書中所用的術(shù)語“鹵素”應(yīng)理解為意指溴、氯、氟或碘。定義“鹵化”、“部分或完全鹵化”、部分或完全氟化、“經(jīng)一或多個鹵素原子取代”包括(例如)一或多個碳原子上的單、二或三鹵基衍生物。對于烷基而言，非限制性實(shí)施例可為-CH2CHF2、-CF3等。本文所述的各烷基、環(huán)碳基、雜環(huán)、芳基或雜芳基或其類似物應(yīng)理解為任選部分或完全鹵化。本文所用的“氮(或N)”及“硫(或S)”包括氮及硫的任一氧化形式及任一堿性氮的四級銨化形式。舉例而言，對于-S-C1-6烷基基團(tuán)而言，除非另外規(guī)定，否則此應(yīng)理解為包括-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基，同樣地，當(dāng)Ra為苯基時且若m為0、1或2，則-S-Ra可表示為苯基-S(O)m-。一般合成方法本發(fā)明化合物可通過下文所呈現(xiàn)的一般方法及實(shí)施例以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。最佳反應(yīng)條件及反應(yīng)時間可視所用的特定反應(yīng)物而變。除非另有規(guī)定，否則本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應(yīng)條件。具體操作提供于合成實(shí)施例部分中。下文合成中所用的中間體市面有售或容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。反應(yīng)進(jìn)展可通過常用方法(例如薄層色譜(TLC)或高壓液相色譜-質(zhì)譜法(HPLC-MS))監(jiān)測。中間體及產(chǎn)物可通過業(yè)內(nèi)已知方法純化，包括管柱色譜、HPLC、制備型TLC或重結(jié)晶。下文及合成實(shí)施例部分中所述的方法可用于制備式I化合物。式I化合物可如方案1中所述來制備。方案1如上文方案I中所圖解說明，使胺II(X＝CH2或鍵，R＝Me、Et或叔丁基)及二鹵代雜環(huán)(B＝2,6吡啶基或2,5-噻唑；Hal＝Cl或Br)III于諸如N,N-二甲基甲酰胺等適宜溶劑中與諸如碳酸鉀(K2CO3)等適宜堿一起回流，從而產(chǎn)生雜芳基IV。在約80℃下使化合物IV與硼物質(zhì)V在存在諸如四(三苯基)膦(0)等鈀催化劑及諸如Na2CO3等適宜堿的情況下于1,4-二烷水溶液中偶合，以提供VI。利用烷基溴化物VII、使用諸如碳酸銫(Cs2CO3)等堿于諸如丙酮等溶劑中將酚中間體VI烷基化。Boc基團(tuán)利用諸如三氟乙酸(TFA)等適宜酸之后續(xù)去保護(hù)提供化合物VIII。在約50℃下利用期望酮或醛、使用諸如NaBH3CN等適當(dāng)氫化物來源于含有諸如AcOH等有機(jī)酸的諸如MeOH等溶劑中進(jìn)行胺VIII的還原胺化，利用諸如LiOH水溶液(若R4＝Me或Et)等堿或使用甲酸(若R4＝叔丁基)接著進(jìn)行原位水解，提供期望式I化合物。方案II或者，如方案II中所圖解說明，當(dāng)B為2,6二取代嘧啶環(huán)時，在80℃下使起始2,6-二鹵代嘧啶(Cl或Br)與硼物質(zhì)V在存在諸如四(三苯基)膦(0)等鈀催化劑及諸如Na2CO3等適宜堿的情況下于1,4-二烷水溶液中偶合，以提供IX。使胺II(X＝CH2或鍵，R4＝Me、Et或叔丁基)及IX于諸如N,N-二甲基甲酰胺等適宜溶劑中與諸如碳酸鉀(K2CO3)等適宜堿一起回流，從而產(chǎn)生氨基嘧啶X。此接著利用烷基溴化物VII、使用諸如碳酸銫(Cs2CO3)等堿于諸如丙酮等溶劑中進(jìn)行酚中間體X的烷基化。Boc基團(tuán)利用諸如三氟乙酸(TFA)等適宜酸之后續(xù)去保護(hù)提供化合物XI。于約50℃下利用期望酮或醛、使用諸如NaBH3CN等適當(dāng)氫化物來源與含有諸如AcOH等有機(jī)酸的諸如MeOH等溶劑中進(jìn)行胺XI的還原胺化，接著利用諸如LiOH水溶液(若R4＝Me或Et)等堿或使用甲酸(若R4＝叔丁基)進(jìn)行原位水解，提供期望式I化合物。UPLC/MS方法合成實(shí)施例部分中針對化合物所報(bào)導(dǎo)的保留時間(RT)為通過UPLC/MS使用以下方法中之一來獲得：對于所述方法中的每一者而言，以下相同：UPLC/MS系統(tǒng)組件-具有PDA、SQ及ELS檢測器的AcquityUPLC。PDA條件-檢測：210nm至400nm。采樣率：20pts/秒。過濾器反應(yīng)快速。ELSD條件-加強(qiáng)：1000。采樣率：20pt/秒。漂移管溫度：55℃。噴霧器模式：冷卻。氣壓：41psi。MS條件-儀器：具有ESCi來源的AcquitySQD。電離模式：ESI+/-。毛細(xì)管電壓：3.5kV。進(jìn)樣錐電壓：5V。萃取器：1.3V。來源溫度：150℃。去溶劑化溫度：350℃。去溶劑化氣體：800L/hr。進(jìn)樣錐氣體：50L/hr。針對每一方法的條件如下：方法A1管柱-WatersBEHC18，2.1×50mm，1.7um粒徑。描述及梯度：中等、極性、快速梯度方法。ESI+/-離子模式80Da至1000Da。梯度：90％A至95％B，在1.19min時保持在95％B下至1.70min。流速0.8mL/min。A＝(95％水5％乙腈0.05％甲酸)B＝(乙腈0.05％甲酸)。樣品注射體積：1uL方法A2管柱：HSST32.1×100mm，1.8um粒徑。描述及梯度：極性梯度方法。ESI+/-離子模式80Da至1000Da。梯度：95％A至95％B，在3.65min時保持在95％B下至4.95min。流速0.6mL/min。A＝(95％水5％乙腈0.05％甲酸)B＝(乙腈0.05％甲酸)。樣品注射體積：1uL方法A3管柱：BEH2.1×50mmC18，1.7um粒徑。描述及梯度：中等、極性、長梯度方法。ESI+/-離子模式80Da至1000Da。梯度：90％A至95％B，在4.45min時保持在95％B下至4.58min。流速0.8mL/min。A＝(95％水5％乙腈+0.05％甲酸)B＝(乙腈+0.05％甲酸)樣品注射體積：1uL方法A4管柱：BEH2.1×50mmC18，1.7um粒徑。描述及梯度：堿緩沖、中等、極性、快速梯度方法。ESI+/-離子模式80Da至1000Da。梯度：90％A至95％B，在1.19min時保持在95％B下至1.70min。流速0.8mL/min。A＝(95％水5％乙腈2.5mM碳酸氫銨)B＝(乙腈)。樣品注射體積：1uL除其中說明以外，方法A1用于所有化合物。合成實(shí)施例最終化合物為由與表1中的化合物編號相應(yīng)的化合物編號指定。中間體為給定與每一實(shí)施例的方案中所顯示的圖及編號相應(yīng)的帶有連字符的編號。中間體的合成：實(shí)施例1：中間體(S)-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(A-1)的制備在0℃下向存于EtOH中的21％NaOEt(53.3mL,148.2mmol)存于無水EtOH(100mL)中的經(jīng)攪拌溶液中緩慢添加丙二酸二乙酯(25g,156mmol)。添加后，將該反應(yīng)混合物升溫至室溫，并使其攪拌直至固體材料溶解為止。然后，逐滴添加存于EtOH(5mL)中的(R)-環(huán)氧氯丙烷(10.8mL,140.5mmol)。使該混合物回流36h且然后使其冷卻至室溫并用水稀釋。在減壓下去除揮發(fā)性有機(jī)物并用EtOAc萃取所得殘余物。將合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)，過濾并在減壓下濃縮。先通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物吸收于甲苯(100mL)中并用K2CO3(5.1g,37.0mmol)處理。在110℃下將該混合物加熱3h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾，并用DCM沖洗。在減壓下濃縮濾液以提供A-1-1(18g，75％產(chǎn)率)。向A-1-1(17.1g,100.3mmol)存于EtOH(150mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(2.85g,75.4mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h且然后添加1NHCl(40mL)并在減壓下濃縮該混合物。用EtOAc萃取殘余物并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-1-2(9.8g，56％產(chǎn)率)。在-40℃下向A-1-2(7.3g,41.9mmol)存于DMF(200mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加咪唑(5.71g,83.8mmol)。在此溫度下將該溶液攪拌1.5h且然后逐滴添加TBDPS-Cl(11.3mL,44.0mmol)存于DMF(70mL)中的溶液。使所得溶液緩慢升溫至室溫，并攪拌過夜。用MeOH稀釋該反應(yīng)混合物并在減壓下去除揮發(fā)性有機(jī)物。將殘余物用EtOAc稀釋并用水、接著鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機(jī)相并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-1-3(12.2g，71％產(chǎn)率)。在0℃下向A-1-3(11.4g,27.6mmol)存于DCM(150mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(14.1g,33.2mmol)。在0℃下30min后，去除冷卻浴并將攪拌再維持1個小時。用NaHCO3水溶液中和反應(yīng)介質(zhì)。將該混合物用EtOAc稀釋，用水、接著鹽水洗滌，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-1-4(10.5g，93％產(chǎn)率)。在0℃下將甲氧基甲基三苯基膦氯化物(10.4g,30.4mmol)及叔丁醇鉀(3.4g,30.4mmol)存于THF(120mL)中的懸浮液攪拌30min。向此懸浮液中逐滴添加A-1-4(10.4g,25.3mmol)存于THF(20mL)中的溶液。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌1h，然后升溫至室溫并攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供呈兩種異構(gòu)體的混合物的A-1-5(10.0g，90％產(chǎn)率)。向冷卻至0℃的A-1-5(10.0g,22.8mmol)存于THF(100mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加TBAF(27.4mL,27.4mmol)。將該溶液升溫至室溫并攪拌1.5h。在減壓下濃縮該混合物，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供呈兩種異構(gòu)體的混合物的A-1-6(4.2g，92％產(chǎn)率)。向冷卻至0℃的A-1-6(2.8g,14.0mmol)存于DCM(30mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加TEA(5.3mL,42.0mmol)、接著甲磺酸酐(3.7g,21.0mmol)。將該溶液升溫至室溫并攪拌2h。向該混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(100mL)。分離各相并用DCM萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供A-1-7(3.8g，98％產(chǎn)率)。向A-1-7(3.8g,13.7mmol)存于ACN(30mL)中的溶液中添加芐基胺(2.2mL,20.5mmol)、接著K2CO3(5.7g,41.0mmol)。在80℃下將該混合物加熱過夜，然后冷卻至室溫。形成沉淀物，通過過濾去除該沉淀物，并徹底沖洗用ACN濾墊。在減壓下濃縮濾液，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-1-8(2.6g，66％產(chǎn)率)。在0℃下向A-1-8(2.6g,9.0mmol)存于THF(30mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加6NHCl(4.5mL,27mmol)。20min后，去除冷卻浴并使該反應(yīng)混合物再攪拌5h。然后將該反應(yīng)混合物用Na2CO3飽和水溶液中和并用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌并在減壓下濃縮以得到A-1-9。在0℃下向A-1-9存于DCE(50mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(3.6g,17.1mmol)。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2h，然后通過添加Na2CO3飽和水溶液消耗過量試劑。用EtOAc萃取該混合物，并將有機(jī)相用鹽水洗滌并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-1-10(1.4g，自A-1-8為62％產(chǎn)率)。向燒瓶中裝填碳載10％鈀(0.25g,0.23mmol)，并將氛圍抽空并用氬再填充三次。向此中添加A-1-10(1.00g,3.86mmol)存于EtOH(40mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物置于氫氛圍下，在室溫下攪拌三天，然后藉助硅藻土過濾并在減壓下濃縮，以提供A-1(0.72g，定量)。實(shí)施例2：中間體(R)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-2)的制備向冷卻至0℃的21％NaOEt溶液(53mL,150mmol)存于EtOH(100mL)中的溶液中添加丙二酸二乙酯(25g,16mmol)。當(dāng)該混合物變稠時，添加額外EtOH(50mL)，并將該混合物升溫至室溫，并保持?jǐn)嚢柚敝了泄腆w已溶解為止。向該混合物中逐滴添加(R)-環(huán)氧氯丙烷(10.8mL,140mmol)存于EtOH(5mL)中的溶液。添加后，將該混合物加熱至回流并持續(xù)36h，且然后冷卻至室溫并用水稀釋。用EtOAc萃取該溶液，并將合并的萃取物經(jīng)無水Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-2-1(13.5g，51％產(chǎn)率)。向A-2-1(11.5g,68mmol)存于EtOH(150mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(1.9g,51mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h。通過添加1NHCl溶液(40mL)消耗過量反應(yīng)物。將該混合物在減壓下濃縮，然后用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-2-2(8.5g，72％產(chǎn)率)。向冷卻至0℃的A-2-2(8.2g,47mmol)存于DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(25mL,190mmol)、接著磺酸酐(20g,120mmol)。添加后，將該溶液升溫至室溫并攪拌2h。向該混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(100mL)。分離各相并用DCM萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水MgSO4干燥并在減壓下濃縮，以提供A-2-3(15.5g，96％產(chǎn)率)。將A-2-3(15.5g,45mmol)、芐基胺(7.7mL,70mmol)及K2CO3(19g,140mmol)存于ACN(150mL)中的溶液加熱至80℃并持續(xù)36h。冷卻至室溫后，通過過濾分離沉淀物并用ACN沖洗濾墊。在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-2-4(8.4g，73％產(chǎn)率)。在氫氛圍下將胺A-2-4(1.4g,6.0mmol)、Boc2O(2.0g,9.0mmol)及5％Pd/C(200mg)存于MeOH(60mL)中的混合物攪拌3h。過濾該混合物并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-2-5(1.5g，100％產(chǎn)率)。在0℃下向A-2-5(1.4g,5.8mmol)存于DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(4.4mL,58mmol)。在添加TFA后立即去除冰浴，并將該反應(yīng)維持在室溫下3h。然后在減壓下去除溶劑，并用DCM稀釋殘余物。將該混合物冷卻至0℃并用NaHCO3飽和水溶液中和。使所得異質(zhì)混合物升溫至室溫并攪拌1h。藉助相分離器過濾該混合物，并用DCM徹底洗滌保留的水相。在減壓下濃縮溶劑以提供A-2(0.85g，98％產(chǎn)率)。實(shí)施例3：中間體(1R,2R)-2-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-3)及(1R,2S)-2-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-4)的制備將芐基胺(11.2g,104mmol)及巴豆腈(crotonitrile)(7.0g,110mmol)存于EtOH(125mL)中的溶液加熱至回流并持續(xù)24h。將該混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-3-1(13g，73％產(chǎn)率)。將A-3-1(13g,74mmol)及(R)-縮水甘油(11g,150mmol)存于EtOH(100mL)中的溶液加熱至回流并持續(xù)2天。將該混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-3-2(13g，71％產(chǎn)率)。向冷卻至0℃的二醇A-3-2(11.5g,46.0mmol)存于DCM(150mL)中的溶液中添加TEA(29mL,232mmol)、接著磺酸酐(24g,140mmol)。將該溶液升溫至室溫并攪拌2h。向該混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(100mL)。分離該混合物并用DCM萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水MgSO4干燥并在減壓下濃縮以提供A-3-3(18.5g，100％產(chǎn)率)。向含有THF(250mL)的燒瓶中添加NaHMDS(100mL,100mmol)存于THF中的1N溶液。將該溶液冷卻至0℃，并逐滴添加A-3-3(18.5g,46mmol)存于THF(50mL)中的溶液。在0℃下將該混合物攪拌10min，然后去除冷卻浴，并在室溫下繼續(xù)攪拌2h。通過添加NaHCO3飽和水溶液消耗過量反應(yīng)物。用EtOAc萃取該混合物，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供化合物A-3-4(2.4g，24％產(chǎn)率)及化合物A-4-1(2.7g，28％產(chǎn)率)。將腈A-3-4(2.4g,11mmol)及Ba(OH)2·8H2O(5.3g,17mmol)存于水(100mL)中的混合物加熱至回流并持續(xù)5天。將該混合物冷卻至室溫，并通過添加6NHCl溶液使該溶液酸化。在減壓下濃縮該混合物，并將殘余物懸浮于EtOH中。過濾該混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-3-5(2.6g，99％產(chǎn)率)。向冷卻至0℃的A-3-5(2.6g,11mmol)存于MeOH(50mL)中的溶液中添加TMSCHN2，直至維持黃色為止。在0℃下將該混合物攪拌30min，且然后通過添加乙酸消耗過量試劑。在減壓下濃縮該溶液，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-3-6(1.8g，65％產(chǎn)率)。在室溫下在氫氛圍下將A-3-6(1.8g,7.3mmol)及5％Pd/C(0.50g)存于MeOH(20mL)中的混合物攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾該混合物，并用MeOH沖洗濾墊。在減壓下濃縮濾液以提供A-3(1.1g，97％產(chǎn)率)。中間體A-4可以類似方式自A-4-1制備。實(shí)施例4：中間體(1R,2S)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-5)及(1R,2R)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-6)的制備在60℃下將4-甲氧基-3-氧代基-丁酸甲酯(25g,170mmol)、芐基胺(18.3mL,171mmol)及乙酸(0.50mL,8.5mmol)存于甲苯(120mL)中的溶液加熱5h，然后冷卻至室溫。在減壓下濃縮該混合物，并將殘余物與甲苯共沸2次，以提供A-5-1(40g，100％產(chǎn)率)。向冷卻至0℃的A-5-1(20g,85mmol)存于DCE(200mL)中的溶液中添加乙酸(25mL,420mmol)及三乙酰氧基硼氫化鈉(54g,250mmol)。在0℃下將該混合物攪拌2h，然后升溫至室溫并再攪拌2h。在減壓下濃縮該混合物，并用EtOAc稀釋殘余物。通過添加Na2CO3飽和水溶液使該混合物呈堿性。分離有機(jī)相，并用EtOAc萃取水相。將合并的萃取物經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-5-2(18g，89％產(chǎn)率)。將A-5-2(18g,75mmol)及(R)-(+)-縮水甘油(11g,150mmol)存于MeOH(100mL)中的溶液加熱至回流并持續(xù)2天，然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-5-3(14g，59％產(chǎn)率)。向冷卻至0℃的A-5-3(10g,32mmol)存于DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(20mL,160mmol)、接著磺酸酐(17g,96mmol)。將該溶液升溫至室溫并攪拌2h。將該混合物用NaHCO3飽和水溶液(100mL)稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，并在減壓下濃縮，以提供A-5-4(15g，100％產(chǎn)率)。向燒瓶中裝填THF(150mL)、接著NaHMDS存于THF(70mL,70mmol)中的1N溶液。將該溶液冷卻至-20℃，然后逐滴添加A-5-4(15g,32mmol)存于THF(30mL)中的溶液。在-20℃下將該混合物攪拌1小時，然后使其緩慢升溫至室溫并再攪拌2h。通過添加NaHCO3飽和水溶液使該反應(yīng)淬滅，用EtOAc萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-5-5(1g，11％產(chǎn)率)及A-6-1(2.1g，21％產(chǎn)率)。在室溫下在氫氛圍下將A-5-5(1.6g,5.8mmol)及5％Pd/C(0.50g)存于MeOH(10mL)中的混合物攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾該混合物，并用MeOH沖洗濾墊。在減壓下濃縮濾液以提供A-5(1.1g，100％產(chǎn)率)中間體A-6可以類似方式自A-6-1制備。中間體A-14及A-15可如針對中間體A-5及A-6所闡述使用4-乙氧基-3-氧代基-丁酸乙酯來制備。外消旋中間體A-20可如針對中間體A-5所闡述使用外消旋縮水甘油來制備。實(shí)施例5：中間體順式3-甲氧基哌啶-4-甲酸叔丁酯乙酸鹽(A-7)的制備向3-甲氧基吡啶-4-甲酸(10.0g,65.3mmol)存于DCM(400mL)中的溶液中添加叔丁基醇(15.6mL,163mmol)、DCC(21.6g,104mmol)及DMAP(16.0g,131mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天。過濾固體，并在減壓下將濾液濃縮至干燥。將粗物質(zhì)先通過快速硅膠色譜純化，然后與存于庚烷中的10％EtOAc一起研磨。過濾固體，并在減壓下濃縮濾液以提供A-7-1(9.7g，70％產(chǎn)率)。在30巴(bar)氫壓下在80℃下使在H-cube氫化器上使用10％Pd/C筒A-7-1(4.96g,23.7mmol)存于HOAc(100mL)中的溶液氫化，且在0.5mL/min下再循環(huán)6天。在減壓下將溶液濃縮至干燥。將殘余物溶解于MeCN/水(1:1)中并冷凍干燥以提供A-7(5.6g，86％產(chǎn)率)。以下中間體可以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。實(shí)施例6：中間體3-[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8(同)-甲酸甲酯(A-8)的制備。向在氬下并冷卻至-20℃的呋喃(63mmol,4.5mL)存于THF(30mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加n-BuLi存于戊烷中的溶液(2.0N,69mmol,34.5mL)。將該混合物升溫至室溫并攪拌1h。然后將該混合物冷卻至0℃并添加3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-酮(13mmol,2.7g)存于THF(5mL)中的溶液。將該混合物升溫至室溫并攪拌過夜。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，且然后濃縮以提供A-8-1(3.5g，100％產(chǎn)率)。向A-8-1(8.8mmol,2.5g)存于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(88mmol,6.7mL)及叔丁基二甲基乙基硅烷(44mmol,7.3mL)。在35℃下將該混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物溶解于乙酸乙酯中，相繼用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。然后在減壓下濃縮該混合物。將殘余物溶解存于DCM(30mL)中，然后添加TsOH(8.8mmol,1.7g)。在獲得澄清溶液后，在減壓下濃縮溶劑。使殘余物自異丙醇:庚烷混合物重結(jié)晶并通過過濾收集。將所分離固體溶解于二氯甲烷中，且然后用碳酸鈉水溶液、接著鹽水洗滌。然后將該混合物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮以得到A-8-2(1.7g，68％產(chǎn)率)。向A-8-2(3.2mmol,0.85g)存于DCE中的經(jīng)攪拌溶液中添加氯甲酸1-氯乙基酯(9.6mmol,1.0mL)。在室溫下將所得溶液攪拌10min，然后加熱至80℃并持續(xù)3h。然后將該溶液冷卻至室溫并在減壓下濃縮。將甲醇添加至殘余物中，并將該混合物加熱至回流并持續(xù)1h，然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮以提供A-8-3，其直接使用。將上文粗物質(zhì)A-8-3溶解于DCM中，且然后相繼添加休尼格堿(Hunig’sbase)(13mmol,2.4mL)及氯甲酸芐基酯(6.4mmol,0.9mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2h，且然后在減壓下濃縮。在40℃下在真空烘箱中將殘余物干燥過夜以提供A-8-4(4.0g，來自A-8-2的定量產(chǎn)率)。向A-8-4(3.8mmol,1.2g)存于乙腈:四氯化碳:水的2:2:3混合物(50mL)中的溶液中添加過碘酸鈉(38mmol,8.2g)。10min后，添加三氯化釕(0.2mmol,43mg)。將該混合物攪拌20min，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，以提供A-8-5，其直接使用。將所分離A-8-5溶解存于MeOH中，并將該溶液冷卻至0℃。向此混合物中逐滴添加三甲基硅基重氮甲烷(存于醚中的2.0N，大約12mL)，直至保持黃色為止。繼續(xù)攪拌30min，然后通過添加乙酸消耗過量反應(yīng)物。在減壓下濃縮該溶液，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供A-8-6(0.81g，自A-8-4為70％產(chǎn)率)。在氫氛圍下將A-8-6(2.2mmol,0.66g)及碳載5％鈀(0.10g)存于MeOH(5mL)中的懸浮液攪拌3h。將該混合物通過硅藻土墊過濾，用10％MeOH存于DCM中的混合物沖洗，并在減壓下濃縮濾液以提供A-8(0.34g，92％產(chǎn)率)。實(shí)施例7：中間體(1S,2S)-2-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-9)及(1S,2R)-2-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-10)的制備中間體A-9及A-10可如針對實(shí)施例3中的中間體A-3及A-4所闡述使用(S)-(-)-縮水甘油來制備。實(shí)施例8：中間體(1S,2R)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-11)及(1S,2S)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-12)的制備中間體A-11及A-12可如針對實(shí)施例4中的中間體A-5及A-6所闡述使用(S)-(-)-縮水甘油來制備。實(shí)施例9：中間體(1R,6S)-3-(6-溴-吡啶-2-基)-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(B-1)的制備向A-1(2.01g,11.8mmol)存于DMA(30mL)中的溶液中添加2,6-二溴吡啶(3.65g,15.4)、接著碳酸銫(8.11g,24.9mmol)。在100℃下將該反應(yīng)混合物加熱過夜，且然后冷卻至室溫并用水及MTBE。稀釋分離有機(jī)相，并用MTBE萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。經(jīng)由快速硅膠色譜純化粗材料以提供B-1(2.6g，68％產(chǎn)率)。以下中間體可以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。在B-6生成期間以下中間體以次要組份分離。實(shí)施例10：中間體(1R,2S)-3-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(B-3)的制備在130℃下將A-5(1.1g,5.8mmol)及2,6-二溴吡啶(4.2g,17mmol)存于2,2,6,6-四甲基哌啶(3.5mL,17mmol)中的懸浮液加熱48h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。將該混合物用NaHCO3飽和水溶液、接著鹽水洗滌，且然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供B-3(1.7g，84％產(chǎn)率)。以下中間體可以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。中間體B-26為外消旋的，自外消旋中間體A-20生成。實(shí)施例11：中間體2-(2-氯-嘧啶-4-基)-6-甲基-酚(B-16)的制備向3.0g(20mmol)的2,4-二氯-嘧啶存于二烷:水的10:1混合物(220mL)中的溶液中添加3.3g(22mmol)的2-羥基-3-甲基-苯基硼酸、接著6.0g(57mmol)的碳酸鈉。使氬鼓泡穿過該溶液并持續(xù)15min，然后添加2.4g(2.1mmol)的四(三苯基膦)鈀(0)。在100℃下將該反應(yīng)加熱過夜，然后冷卻至室溫，并藉助硅藻土過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，然后置于新接受的燒瓶上，并用MeOH:DCM的1:1混合物洗滌。在減壓下將濾液濃縮至B-16(1.60g,36.0％)以下中間體可以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。實(shí)施例12：中間體(4aS,8R,8aR)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-八氫-吡喃并[3,2-b]吡啶-8-甲酸叔丁酯(B-23)及(4aR,8S,8aS)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-八氫-吡喃并[3,2-b]吡啶-8-甲酸叔丁酯(B-24)的制備將2-溴-6-氟吡啶(0.97g,5.5mmol)添加至A-17(1.0g,3.3mmol)存于DMSO中的溶液中。在120℃下將所得混合物加熱18h。在減壓下去除一半體積的DMSO，且先通過快速反相色譜純化剩余溶液以提供非對映異構(gòu)體的混合物。通過快速硅膠色譜使用5％至45％EtOAc存于庚烷中的梯度洗脫拆分非對映異構(gòu)體混合物，以分別提供中間體B-23(0.183g,14％)及B-24(182g,14％)。中間體B-23及B-24可自熱庚烷/EtOAc重結(jié)晶以提供白色針狀物。基于單晶X射線結(jié)果指定中間體B-23及B-24相對立體化學(xué)。未測定絕對立體化學(xué)并任意指定所繪示結(jié)構(gòu)。實(shí)施例13：中間體(1R,6S)-3-[6-(2-羥基-苯基)-吡啶-2-基]-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸(C-1)的制備向B-1(0.204g,0.628mmol)及2-羥基苯基硼酸(0.113g,0.816mmol)存于1,2-DME(12mL)中的溶液中通入氮?dú)獯蠹s10min。然后，引入四(三苯基膦)鈀(0.849g,0.0735mmol)，接著引入的20％碳酸鈉水溶液(1.0mL,2.0mmol)。向該反應(yīng)混合物中再通入氮?dú)?5min，且然后在125℃下在微波反應(yīng)器中加熱30min。通過快速硅膠管柱色譜純化粗材料以提供(0.20g，96％產(chǎn)率)的C-1。以下中間體可以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。實(shí)施例14：中間體(3S,4S)-1-[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-3-甲氧基-哌啶-4-甲酸叔丁酯(C-25)及(3R,4R)-1-[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-3-甲氧基-哌啶-4-甲酸叔丁酯(C-26)的制備。向B-12(3.28g,8.69mmol)存于DME(35mL)中的溶液中添加2-羥基-5-甲基苯基硼酸(1.65g,10.87mmol)、四(三苯基膦)鈀(1.0g,0.87mmol)及2MNa2CO3水溶液(13.0mL,26.0mmol)。在回流下將該混合物加熱3h，然后冷卻至室溫并用水(50mL)稀釋。用EtOAc萃取該混合物，并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供C-25-1(2.73g，77％產(chǎn)率)。在100巴下在40℃下在ChiralpakIA管柱(21×250mm)上使用80mL/min的于超臨界CO2中的25％MeOH拆分外消旋物以提供C-25(1.05g，30％產(chǎn)率)及C-26(1.05g，30％產(chǎn)率)。使用單晶X射線衍射證實(shí)絕對立體化學(xué)。以下中間體可自中間體B-12以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。使用單晶X射線衍射證實(shí)C-23及C-24的絕對立體化學(xué)。未測定C-42、C-43及C-44的絕對立體化學(xué)并任意指定所繪示結(jié)構(gòu)。以下中間體可自B-6中間體以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。使用單晶X射線衍射證實(shí)C-9、C-10、C-11及C-12的絕對立體化學(xué)。未測定C-38及C-39的絕對立體化學(xué)并任意指定所繪示結(jié)構(gòu)。在C-9及C-10的生成期間分離以下中間體。通過1H-NMR實(shí)驗(yàn)證實(shí)相對立體化學(xué)。未測定絕對立體化學(xué)并任意指定所繪示結(jié)構(gòu)。以下中間體可自中間體B-18以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。未測定絕對立體化學(xué)并任意指定所繪示結(jié)構(gòu)。以下中間體可自中間體B-19以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。未測定絕對立體化學(xué)并任意指定所繪示結(jié)構(gòu)。實(shí)施例15：中間體(1R,6S)-3-[4-(2-羥基-苯基)-嘧啶-2-基]-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(C-29)的制備向0.200g(0.968mmol)的B-14存于DMF(5mL)中的溶液中添加0.35g(2.1mmol)的A-14、接著1.0g(7.2mmol)的碳酸鉀。在80℃下將該混合物加熱2天，然后冷卻至室溫并用水稀釋。用EtOAc萃取該混合物。將合并的有機(jī)萃取物用水、接著鹽水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供C-29(0.221g,67.3％)。以下中間體可自中間體B-13及A-14以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。以下中間體可自中間體B-14及A-2以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。以下中間體可自中間體B-16及A-2以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。以下中間體可自中間體B-16及A-4以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。以下中間體可自中間體B-16及A-13以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。在100巴下在40℃下在ChiralpakIA管柱(21×250mm)上使用80mL/min的于超臨界CO2中的25％MeOH拆分外消旋物，以提供C-57及C-58(1.05g，30％產(chǎn)率)。未測定絕對立體化學(xué)并任意指定立體化學(xué)。實(shí)施例16：中間體6-溴甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-1)的制備在氮下在25℃下經(jīng)由注射器向3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二甲酸2-叔丁酯(12.50g,45.08mmol)存于無水THF(125.0mL)中的溶液中添加硼烷THF復(fù)合物(99.17mL,99.17mmol)。在25℃下將該混合物攪拌16h，然后緩慢添加水(10.0mL)，接著添加2.0MNa2CO3(15.0mL)。將此混合物攪拌15min，且然后用EtOAc稀釋，并收集有機(jī)層。將有機(jī)物用1MHCl沖洗，經(jīng)MgSO4干燥，并在減壓下濃縮以提供油狀物。通過硅膠色譜純化該油狀物以產(chǎn)生呈白色固體的D-1-1(11.8g，99.3％產(chǎn)率)。在0℃下向醇D-1-1,(9.50g,36.1mmol)及N,N-二異丙基乙胺(9.43mL,54.1mmol)存于二氯甲烷(200.0mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(23.79g,54.11mmol)。將該反應(yīng)攪拌1h，然后在減壓下濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物以產(chǎn)生呈白色固體的D-1(8.74g，74％產(chǎn)率)。以類似方式自適當(dāng)試劑合成以下中間體：實(shí)施例17：中間體6-溴甲基-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-3)的制備在0℃下將3-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(350g,2.10mol)存于THF(1.4L)中的溶液添加至LAH(95.9g,1.40mol)存于THF(2.5L)中的漿液中。在室溫下將該混合物攪拌0.5h，然后加熱至回流并持續(xù)1h。然后將該混合物冷卻至0℃，并通過添加氯化銨飽和水溶液緩慢淬滅。添加大量過量的固體Na2SO4及EtOAc，然后通過過濾收集固體。在減壓下濃縮濾液以提供粗D-3-1(350g，定量產(chǎn)率)，其直接用于下一步驟中。在-10℃下向化合物D-3-1(294.0g,1.90mol)存于二氯甲烷(2.2L)中的溶液中添加亞硫酰氯(SOCl2)(460.0g,3.90mol)。然后將該反應(yīng)混合物加熱至回流并持續(xù)1h，接著在減壓下濃縮，以提供粗D-3-2(298g，92％產(chǎn)率)，其直接用于下一步驟中。在室溫下將化合物D-3-2(298.0g,1.8mol)及NaCN(154.5g,2.1mol)存于DMF(1.2L)中的混合物攪拌12h，然后用EtOAc及H2O萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜(石油醚:EtOAc＝50:1)純化殘余物以產(chǎn)生中間體D-3-3(230.0g，79％產(chǎn)率)。在H2(50psi)下在室溫下將化合物D-3-3(180.0g,1.10mol)、雷氏(Raney)Ni(40.0g)及氨水(250.0mL)存于MeOH(1.0L)中的混合物攪拌5h。然后將該混合物過濾并濃縮，以得到化合物D-3-4(165.0g)，其直接用于下一步驟中。在50℃下將化合物D-3-4(165.0g,1.0mol)及甲醛水溶液(HCHO)(37wt.％,30g,1.0mol)存于甲酸(HCO2H)(1.5L)中的溶液攪拌過夜。在減壓下去除溶劑以提供化合物D-3-5(150.0g)，其直接用于下一步驟中。將化合物D-3-5(150.0g,847mmol)懸浮于HBr水溶液(48％,1.0L)中，然后加熱至100℃過夜。在減壓下去除溶劑，提供化合物D-3-6(195.0g)，其直接用于下一步驟中。向化合物D-3-6(195.0g,799mmol)存于THF(1.0L)及H2O(1.0L)中的溶液中添加Et3N(242.0g,2.4mol)及Boc2O(174.0g,799mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜(使用10:1的石油醚:EtOAc)純化粗產(chǎn)物，以提供化合物D-3-7(100.0g，經(jīng)4個步驟為56％產(chǎn)率)。經(jīng)由加料漏斗向冷卻至0℃的化合物D-3-7(100g,380mmol)及Et3N(76.8g,760mmol)存于二氯甲烷(1.5L)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(107.0g,380mmol)。在完全添加Tf2O后，然后該溶液升溫至室溫并持續(xù)5h。然后用H2O處理該反應(yīng)混合物并分離二氯甲烷及有機(jī)相。將有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)無水Na2SO4干燥。然后將該混合物過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜(使用20:1的石油醚:EtOAc)純化殘余物，以提供化合物D-3-8(105g，70％產(chǎn)率)。將化合物D-3-8(50.0g,127mmol)與乙酸鈀(II)(5.0g)、dppp(5.0g)及Et3N(25.7g,254mmol)合并于EtOH(1.0L)中。然后在80℃下在CO的氛圍下在4MPa的壓力下將該混合物攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫并通過過濾去除固體。在減壓下濃縮濾液并通過快速硅膠色譜(使用20:1的石油醚:EtOAc)純化殘余物，以提供化合物D-3-9(25.0g，62％產(chǎn)率)。經(jīng)30min向冷卻至-30℃的LAH(12.5g,330mmol)存于THF(400mL)中的溶液中逐滴添加化合物D-3-9(35.0g,110mmol)存于THF(400mL)中的溶液。添加后，在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌30min，然后用H2O及二氯甲烷處理。將有機(jī)相：分離，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，且然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜(使用10:1的石油醚:EtOAc)純化粗產(chǎn)物，以提供期望中間體D-3-10(21.1g，69％產(chǎn)率)。在0℃下向醇D-3-10,(6.00g,21.6mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.65mL,32.5mmol)存于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(14.3g,32.5mmol)。將該反應(yīng)攪拌1h，且然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化所得殘余物，以提供呈白色固體的D-3(6.60g，90％產(chǎn)率)。實(shí)施例18：中間體6-溴甲基-8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-4)的制備。向3-溴-5-甲基-酚(185g；0.940mol)及K2CO3(437g,3.17mol)存于丙酮(2L)中的混合物中添加MeI(424g,2.99mol)。在40℃下將該混合物攪拌16h。將該混合物冷卻至室溫，過濾，并在減壓下濃縮。過濾后，通過快速硅膠色譜純化該混合物，以提供呈淺黃色油狀物的1-溴-3-甲氧基-5-甲基-苯D-4-1(189g，定量產(chǎn)率)。在-70℃下向D-4-1(200g,0.995mol)存于無水THF(1.7L)中的混合物中逐滴添加n-BuLi存于己烷(438ml；1.09mol)中的溶液。在-70℃下攪拌1h后，在-70℃下逐滴添加無水DMF(76.3g,1.04mol)。此后，在-70℃下將該混合物攪拌1h。將該混合物傾倒至NH4Cl(1L)中并用EtOAc萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物的D-4-2(147g，98％產(chǎn)率)。使D-4-2(150g,0.999mol)及NH4OAc(30.8g,0.40mol)存于MeNO2(1.5L)中的混合物回流16h。將該混合物濃縮，然后用EtOAc(1000mL)稀釋，并依序用水(1L)、接著鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。將該混合物與PE:EtOAc＝10:1一起研磨10min，并通過過濾收集固體，以提供呈黃色固體的D-4-3(80g，42％產(chǎn)率)。在0℃下向LiAlH4(78.6g,2.00mol)存于無水THF(1L)中的混合物中添加D-4-3(78g,0.404mol)存于THF(200mL)中的溶液。將該混合物加熱至70℃并攪拌16h。將該混合物冷卻至0℃，用水(78mL)、接著15％wt.NaOH溶液(78mL)且然后用額外水(235mL)緩慢淬滅。過濾后，在減壓下濃縮該混合物，以提供呈淺黃色油狀物的D-4-4(40g，60％產(chǎn)率)。在90℃下將化合物D-4-4(66g,0.40mol)及甲酸(73.5g,1.60mol)存于二烷(600mL)中的混合物攪拌16h。在減壓下濃縮該混合物，以提供呈黃色固體的D-4-5(77g，90％產(chǎn)率)。在15℃下向D-4-5(76.0g,0.354mol)存于二氯甲烷(2.5L)中的溶液中添加POCl3(155g,1.01mol)。添加后，使該混合物回流3h，然后冷卻至室溫。在減壓下濃縮該溶液。向殘余物中添加水(1.5L)、甲苯(1.5L)及20％NaOH(500mL)。然后使該混合物回流1h，然后冷卻至室溫。將該混合物用EtOAc稀釋，并用水、接著鹽水洗滌。將合并的有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，且然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱(PE:EtOAc＝10:1)純化殘余物，以提供呈褐色油狀物的D-4-6(58.5g,94％產(chǎn)率)。在0℃下向D-4-6(58.5g,0.334mol)存于MeOH(500mL)中的溶液中添加NaBH4(63.3g,1.67mol)。在0℃下將該混合物維持4h。用1NHCl(100mL)使該溶液淬滅。通過添加NaHCO3將pH調(diào)整至pH8。用DCM萃取該混合物。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水Na2SO4干燥并濃縮，以提供呈褐色油狀物的D-4-7。將粗D-4-7(83g,0.47mol)存于HBr溶液(存于水中的40％，500mL)中的溶液加熱至90℃并持續(xù)12h。在減壓下濃縮該溶液，以獲得D-4-8，其直接用于下一反應(yīng)中。向粗D-4-8存于DCM(1L)中的溶液中添加Boc2O(72g,0.33mol)及三乙胺(63g,0.62mol)。在15℃下將所得混合物攪拌12h，然后用DCM(1500mL)及水(100mL)稀釋。將有機(jī)物層分離并用0.5NHCl(100mL)、接著鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供呈白色固體的D-4-9(33.4g，自D-4-6為34％產(chǎn)率)。在-30℃下向D-4-9(33g；0.113mol)及吡啶(20.1g,0.254mol)存于無水二氯甲烷(300mL)中的溶液中逐滴添加Tf2O(39.4g,0.139mol)。在-30℃下將該混合物攪拌1h，然后升溫至15℃并攪拌8h。用二氯甲烷(500mL)及水(100mL)稀釋該混合物。在減壓下濃縮有機(jī)相，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供呈白色固體的D-4-10(43g，96％產(chǎn)率)。在3MPa壓力的CO下在90℃下將D-4-10(43g,0.109mol)、Et3N(33.0g,0.327mol)、DPPP(4.53g)及Pd(OAc)2(5g)存于MeOH(500mL)中的溶液攪拌2天。過濾及濃縮后，通過硅膠色譜(PE:EtOAc＝50:1)純化殘余物，以提供呈無色油狀物的8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二甲酸2-叔丁酯6-甲基酯D-4-11(21g，64％產(chǎn)率)。在-50℃下向D-4-11(21g,0.0693mol)存于無水THF(500mL)中的溶液中添加LiAlH4(7.4g,208mmol)。在-50℃下將該混合物攪拌1h，且然后升溫至0℃并再攪拌30min。用水(7.4mL)、15％NaOH(7.4mL)及額外水(22.2mL)使該反應(yīng)緩慢淬滅。過濾該混合物且在減壓下濃縮濾液。通過制備型HPLC純化殘余物。在減壓下濃縮洗脫劑以去除揮發(fā)性有機(jī)物。用二氯甲烷萃取水性剩余水性混合物殘余物。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物的D-4-12(14.8g，77％產(chǎn)率)。在-30℃下向D-4-12(13.4g,0.0485mol)及DIEA(11.8mL,0.679mol)存于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(26.6g,0.606mol)。將所得混合物攪拌1h，在此期間使冷浴升溫至-10℃。自-10℃混合物汽提揮發(fā)性物，將殘余物懸浮于二氯甲烷(50mL)中，通過快速硅膠色譜純化濾液，以提供呈白色固體的D-4(16.2g，定量產(chǎn)率)。實(shí)施例19：中間體6-溴甲基-5,8-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-5)的制備。在DeanStark條件下使boc-4-哌啶酮(14.0g,70.3mmol)及吡咯烷(8.71mL,106mmol)存于甲苯(60mL)中的溶液回流24h。然后在減壓下濃縮該反應(yīng)。將所得殘余物溶解于甲苯(60mL)中并用4-己烯-3-酮(8.32mL,70.3mmol)及對苯二酚(0.080g,0.73mmol)處理。將該溶液加熱至回流并持續(xù)24h，然后冷卻至室溫。將該混合物用EtOAc稀釋并用1NHCl洗滌。將合并的有機(jī)物干燥并在減壓下濃縮，以提供黏性油狀物。通過快速硅膠色譜純化該材料，提供呈黃色固體的D-5-1(11.7g，60％產(chǎn)率)。在-78℃下將存于THF(43mL)中的1.0MLiHMDS溶液逐滴添加至D-5-1(10.00g,35.79mmol)存于THF(50.0mL)中的溶液中。在-78℃下將此混合物攪拌30min，然后逐滴添加TMS-Cl(5.45mL,42.9mmol)。在-78℃下將該混合物再攪拌2h，然后升溫至室溫，并用乙醚(200mL)稀釋。將此混合物添加至Na2CO3飽和溶液中，并分離各相。將合并的有機(jī)物干燥并在減壓下濃縮。將殘余物溶解于MeCN(50.0mL)中并添加Pd(OAc)2(8.04g,35.8mmol)。于水浴中冷卻所得混合物以維持反應(yīng)溫度低于35℃并攪拌過夜。藉助硅藻土過濾該反應(yīng)并在減壓下濃縮濾液。將殘余物吸收于200mLEtOAc中，然后用1.0MTBAF溶液(50.0mL)處理。將此混合物攪拌30min，且然后依序用1NHCl及10％硫代硫酸鈉溶液洗滌。將有機(jī)物干燥并濃縮。通過硅膠色譜純化該材料，提供呈灰白色固體的D-5-2(6.11g，62％產(chǎn)率)。向D-5-2(1.50g,5.41mmol)存于二氯甲烷(25mL)中的溶液中在室溫下添加吡啶(0.87mL,11mmol)。將該溶液冷卻至-30℃并逐滴添加Tf2O(1.00mL,5.95mmol)。在-30℃下將該反應(yīng)攪拌1h且然后升溫至室溫。在減壓下濃縮該混合物，并將殘余物用EtOAc稀釋，然后依序用1NHCl溶液、飽和NaHCO3、且然后鹽水洗滌。將該混合物經(jīng)無水MgSO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化所得材料，以提供呈白色固體的D-5-3(1.61g，73％產(chǎn)率)。將三氟甲磺酸酯D-5-3(1.00g,2.44mmol)與硼酸酯(0.647g,2.69mmol)及Pd(PPh3)4(0.144g,0.124mmol)合并于DME(15.0mL)及2.0MNa2CO3(1.27mL)的混合物中。在微波反應(yīng)器中在120℃下將該反應(yīng)輻照40min。在減壓下濃縮該混合物，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供白色固體D-5-4(0.662g，94％產(chǎn)率)。在室溫下將底物D-5-4(1.03g,3.58mmol)、NaIO4(2.34g,10.9mmol)、2.5wt.％OsO4合并于t-BuOH(1.0mL)、THF(12.4mL)及H2O(2.4mL)中。在黑暗中將該混合物攪拌過夜，然后用水及二氯甲烷稀釋。使用疏水釉料分離各相。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-5-5呈琥珀油狀物(0.786g，76％產(chǎn)率)。醛D-5-5(0.785g,2.71mmol)將溶解存于THF(5.0mL)及MeOH(5.0mL)中。將該混合物冷卻至0℃并添加NaBH4(0.156g,4.07mmol)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌30min。通過添加NH4Cl水溶液消耗過量反應(yīng)物，并在室溫下將該混合物攪拌10min。用EtOAc萃取該混合物，并用NH4Cl溶液、接著鹽水洗滌有機(jī)相。然后將有機(jī)相經(jīng)無水MgSO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化所得材料，以提供呈白色固體的D-5-6(0.626g，79％產(chǎn)率)。在0℃下向醇D-5-6(0.300g,1.03mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.269mL,1.54mmol)存于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(0.679g,1.54mmol)。將該反應(yīng)攪拌2h并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物，以提供呈白色固體的D-5(0.338g，93％產(chǎn)率)。實(shí)施例20：中間體8-乙基-6(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(D-6)的制備在室溫下向3-溴-5-甲基酚(300g,1.60mol)及K2CO3(665g,4.8mol)存于DMF(2000mL)中的混合物中逐滴添加MeI(250g,1.8mol)。將該混合物攪拌過夜，然后用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜在硅膠上純化殘余物，以提供D-6-1(165g，52.0％產(chǎn)率)。將D-6-1(100g,497mmol)、NBS(88.5g,497mmol)及AIBN(10g,50mmol)存于CCl4(700mL)中的混合物加熱至回流并持續(xù)12h。將該混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-2(48g，42％產(chǎn)率)。在室溫下將化合物D-6-2(80.0g,286mmol)及TMSCN(28.2g,286mmol)存于MeCN(600ml)中的溶液攪拌0.5h。將該混合物冷卻至0℃并添加TBAF(74.6g,286mmol)。將該混合物攪拌12h，然后用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-3(39g，60％產(chǎn)率)。在室溫下在50psi氫氛圍下將D-6-3(12g,53mmol)及Ni(s)(10g)存于MeOH(80ml)及氫氧化銨(80ml)中的混合物中的溶液攪拌5小時。過濾該混合物，并在減壓下濃縮濾液，以提供D-6-4(8g)，其直接用于下一步驟中。在N2下在50℃下將D-6-4(75g,330mmol)及甲醛(8.8g,290mmol)存于甲酸(500ml)中的混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-5(54g，經(jīng)2個步驟為64％產(chǎn)率)。在90℃下將D-6-5(45g,186mmol)存于HBr水溶液(400ml)中的混合物攪拌12h。在減壓下去除溶劑，并通過硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-6(21g，53％產(chǎn)率)。在室溫下將D-6-6(20g,88mmol)、Boc2O(19.1g,87.7mmol)及TEA(17.7g,175mmol)存于THF:水的1:1混合物(200ml)中的混合物攪拌3h。將該混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-7(20g，70％產(chǎn)率)。在回流下將D-6-7(14g,43mmol)、K2CO3(17.7g,128mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)及乙烯基硼酸酯(7.22g,46.9mmol)存于DMF(150ml)中的混合物攪拌過夜。過濾該混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-8(7.2g，61％產(chǎn)率)。在室溫下在50psiH2氛圍下將D-6-8(7.2g,26.2mmol)及10％Pd-C(2g)存于MeOH(100ml)中的混合物攪拌12h。藉助硅藻土過濾該混合物，并濃縮濾液，以得到粗產(chǎn)物，其通過快速硅膠色譜純化，以提供D-6-9(5.8g，80％產(chǎn)率)。在室溫下將D-6-9(5.8g,20.9mmol)、Tf2O(5.9g,20.9mmol)及TEA(6.3g,62.7mmol)存于DCM(70ml)中的混合物攪拌3h。將該反應(yīng)用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-10(7.0g，82％產(chǎn)率)。在80℃下在3MPaCO的氛圍下將D-6-10(7.0g,17mmol)、Pd(OAc)2(1.4g)、dppp(1.4g)及Et3N(5.2g,51.3mmol)存于MeOH(80mL)中的混合物攪拌2天。藉助硅藻土過濾該混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-11(4.8g，88％產(chǎn)率)。在-50℃下經(jīng)30分鐘時期向LiAlH4(1.1g,30.1mmol)存于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加D-6-11(4.8g,15mmol)存于THF(50mL)中的溶液。添加后，在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2.5h，然后用H2O、接著DCM稀釋。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-6-12(4.1g，92％產(chǎn)率)。在0℃下向醇D-6-12(3.12g,10.7mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.80mL,16.1mmol)存于二氯甲烷(57mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(6.92g,16.1mmol)。在0℃下將該反應(yīng)攪拌2h，然后在減壓下濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物，以產(chǎn)生D-6(2.90g，76％產(chǎn)率)。實(shí)施例21：中間體8-氰基-6-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(D-7)的制備在回流下將化合物D-6-7(11g,35mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)、ZnCN(2.8g,31.3mmol)、Zn(1.1g,17.4mmol)存于DMF(110ml)中的溶液攪拌過夜。藉助硅藻土過濾該混合物并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-7-1(6.5g，71％產(chǎn)率)。在室溫下將D-7-1(12g,44mmol)、Tf2O(12g,44mmol)及TEA(13.3g,131mmol)存于DCM(120ml)中的溶液攪拌3h。將該反應(yīng)用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)污水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-7-2(9.0g，51％產(chǎn)率)。在80℃下在3MPaCO的氛圍下將D-7-2(9.5g,23.4mmol)、Pd(OAc)2(1.9g)、dppp(1.9g)及Et3N(7.1g,70.1mmol)存于MeOH(90mL)中的混合物攪拌2d。過濾掉固體并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-7-3(6.0g，80％產(chǎn)率)。在-50℃下經(jīng)30min向LiAlH4(1.4g,38mmol)存于THF(10mL)中的溶液中添加D-7-3(6.0g,19mmol)存于THF(50mL)中的溶液。添加后，在-20℃下將該反應(yīng)混合物攪拌4.5h，然后用H2O、接著DCM處理。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜在硅膠上純化殘余物，以提供D-7-4(4.1g，74％產(chǎn)率)。在0℃下向醇D-7-4(1.00g,3.47mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.00mL,5.74mmol)存于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(2.50g,5.69mmol)。將該反應(yīng)攪拌1h，然后在減壓下濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物，以產(chǎn)生D-7(0.900g，74％產(chǎn)率)。實(shí)施例22：中間體6-溴甲基-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-8)的制備在室溫下將D-8-3(22.5g,68.6mmol)及K2CO3(28.4g,205.7mmol)存于DMF(200ml)中的溶液攪拌2h。然后將BnBr(11.7g,68.6mmol)添加至該反應(yīng)混合物中。在室溫下將該混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-8-1(20g，70％產(chǎn)率)。在90℃下將D-8-1(10g,24mmol)、B2Pin2(7.2g,29mmol)、KOAc(7.0g,71mmol)及Pd(dppf)Cl2(2g)存于二烷(100ml)中的溶液攪拌過夜。過濾后，在減壓下濃縮濾液并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-8-2(5.4g，67％產(chǎn)率)。在室溫下將D-8-2(15g,32mmol)、NH4Cl(1.7g,120mmol)及H2O2(11g,30％,97mmol)存于THF/H2O＝1:1(150ml)中的溶液攪拌12h。通過添加NaS2O4水溶液使該反應(yīng)淬滅并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-8-3(9.0g，79％產(chǎn)率)。在室溫下向D-8-3(9g,25.3mmol)及K2CO3(10.5g,76.0mmol)存于DMF(80mL)中的混合物中添加MeI(3.6g,25mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-8-4(7.5g，80％產(chǎn)率)。在H2的50psi氛圍下在室溫下將D-8-4(12g,32mmol)及Pd-C(12g)存于MeOH(100ml)中的混合物攪拌12h。藉助硅藻土過濾該混合物并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-8-5(7.6g，85％產(chǎn)率)。在室溫下D-8-5(7.0g,25mmol)、Tf2O(7.1g,25mmol)及TEA(7.6g,75mmol)存于DCM(70ml)中的溶液攪拌3h。將該反應(yīng)用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-8-6(7.3g，73％產(chǎn)率)。在80℃下將D-8-6(9g,22mmol)、Pd(OAc)2(1.8g)、dppp(1.8g)及Et3N(6.6g,65.6mmol)存于MeOH(80mL)中的混合物攪拌過夜在CO的3MPa氛圍下。過濾掉固體并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-8-7(6.8g，85％產(chǎn)率)。在-50℃下經(jīng)30min向LiAlH4(1.6g,42mmol)存于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加D-8-7(6.8g,21mmol)存于THF(70mL)中的溶液。添加后，在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2.5h，然后用H2O及DCM處理。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-8-8(5.9g，90％產(chǎn)率)。向冷卻至-45℃的醇D-8-8(6.37g,21.7mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.30mL,30.4mmol)存于二氯甲烷(mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(11.9g,27.1mmol)。將該反應(yīng)升溫至0℃，攪拌3h，然后在減壓下濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物，以產(chǎn)生D-8(6.58g，85％產(chǎn)率)。實(shí)施例23：中間體6-溴甲基-8-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-9)的制備在CO的3Mpa氛圍下將1-溴-3-氟-5-甲氧基-苯(80g,0.39mol)、TEA(118g,1.17mol)、Pd(OAc)2(16g,20％)及DPPP(16g,20％)存于MeOH(800mL)中的混合物攪拌2天。過濾該混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化粗物質(zhì)，以提供化合物D-9-1(42g，59％產(chǎn)率)。向冷卻至-50℃的D-9-1(250g,1.4mol)存于THF(2000mL)中的溶液中添加LAH(77g,2.0mol)。使該混合物緩慢升溫至0℃并攪拌3h。通過添加NH4Cl水溶液消耗過量反應(yīng)物并用EtOAc萃取該混合物。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-2(100g，47％產(chǎn)率)。在室溫下將D-9-2(50g,320mmol)、HBr水溶液(200mL)及甲苯(200ml)的混合物攪拌1天。將該反應(yīng)用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-3(45g，64％產(chǎn)率)。在室溫下將D-9-3(60g,270mmol)及TMSCN(28g,300mmol)存于ACN(600mL)中的溶液攪拌0.5h。向此中添加TBAF(79g,300mmol)，并在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-4(36g，78％產(chǎn)率)。在H2的30Psi氛圍下在室溫下將D-9-4(12g,73mmol)、Ni(12g)、NH3.H2O(80ml)及MeOH(80mL)的混合物攪拌5h。過濾該混合物并在減壓下濃縮濾液，以提供含有D-9-5的粗產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接使用。在50℃下含有D-9-5的粗產(chǎn)物(45g,270mmol)及HCHO(7.25g,239mmol)存于HCO2H(500mL)中的混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑，并通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-6(40g，經(jīng)2個步驟為62％產(chǎn)率)。在90℃下將D-9-6(40g,220mmol)存于HBr水溶液(400mL)中的溶液攪拌2天。在減壓下去除溶劑，并將粗產(chǎn)物吸收于NaHCO3飽和水溶液中，然后用DCM萃取。在減壓下濃縮有機(jī)層，并通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-7(19g，52％產(chǎn)率)。在室溫下將D-9-7(38g,230mmol)、TEA(46g,450mmol)及Boc2O(49.1g,227mmol)存于THF/H2O(1:1)(400mL)中的混合物攪拌3h。將該反應(yīng)用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-8(28g，46％產(chǎn)率)。在室溫下D-9-8(14g,52mmol)、Tf2O(14.8g,52.4mmol)及TEA(15.8g,157mmol)存于DCM(60mL)中的混合物攪拌3h。將該反應(yīng)用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-9(10g，59％產(chǎn)率)。在CO的3MPa氛圍下在90℃下D-9-9(18g,45mmol)、TEA(13.6g,135mmol)、Pd(OAc)2(3.6g)及DPPP(3.6g)存于MeOH(150mL)中的混合物攪拌2天。過濾該混合物并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-10(11.8g，85％產(chǎn)率)。向冷卻至-50℃的D-9-10(11.8g,38.2mmol)存于THF(100mL)中的溶液中添加LAH(2.17g,57.3mmol)。然后在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌3h。通過添加NH4Cl飽和水溶液消耗過量反應(yīng)物。用DCM萃取該混合物，并將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-9-11(9.8g，92％產(chǎn)率)。在0℃下向醇D-9-11(4.00g,mmol)及吡啶(2.25mL,21.3mmol)存于二氯甲烷(66mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(9.00g,21.3mmol)。將該反應(yīng)攪拌3h，然后在減壓下濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物，以產(chǎn)生D-9(2.49g，49％產(chǎn)率)。實(shí)施例24：中間體6-溴甲基-5-氟-8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-10)的制備將1-溴甲基-2-氟-3-甲氧基-5-甲基-苯(1.3g,5.4mmol)及NaCN(0.29g,5.9mmol)合并于DMF(15mL)中，然后在45℃下攪拌2h。用EtOAc/水(100mL/200mL)稀釋該混合物，并分離各層。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供D-10-1(0.926g，96％產(chǎn)率)。經(jīng)由注射器向D-10-1(0.92g,5.2mmol)存于THF中的溶液中逐滴添加硼烷-THF復(fù)合物溶液(1.0M,11mL,11mmol)。在完全添加后，將該混合物加熱至55℃并攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫，并通過添加水(3mL)消耗過量反應(yīng)物。5min后，添加濃HCl(3mL)。攪拌1h后，添加水(10mL)及固體NaOH，直至該混合物變成堿性為止。然后添加DCM(50mL)，并用疏水釉料分離各層。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮。通過快速反相色譜使用具有+0.1％甲酸的MeCN/水混合物純化粗殘余物。在減壓下去除洗脫劑，并將所分離產(chǎn)物與MTBE共沸，以提供甲酸鹽形式的D-10-2(0.777g,66％)。在60℃下D-10-2(0.775g,3.49mmol)及CH2O(存于H2O中的37％，0.26mL，3.5mmol)存于HCOOH(10mL)中的混合物攪拌16小時。在減壓下去除溶劑，并將粗固體與甲苯共沸，以提供粗物質(zhì)D-10-3，其未經(jīng)純化但立即用于下一反應(yīng)中。將粗D-10-3懸浮于48％HBr水溶液(15mL)中，且然后加熱至95℃并攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且然后與甲苯共沸，以提供粗物質(zhì)D-10-4，其未經(jīng)進(jìn)一步純化但立即用于下一反應(yīng)中。在室溫下使粗D-10-4于含有4-DMAP(0.040g,0.3mmol)及Et3N(2.1mL,15mmol)的的4:1DCM/DMF混合物(25mL)中成漿。一次性向此混合物中添加Boc2O(0.665g,3.04mmol)。將該混合物攪拌過夜，然后添加NH4Cl飽和溶液(50mL)，并用疏水釉料分離各層。在減壓下濃縮有機(jī)相，并通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-10-5。亦分離額外量的經(jīng)N,O-二boc保護(hù)的產(chǎn)物。用存于THF/MeOH/H2O混合物(2:1:1,10mL)中的LiOH(100mg)處理此材料。將該水解反應(yīng)濃縮并通過快速硅膠色譜純化，以提供額外D-10-5。將合并的產(chǎn)物流分合并，以提供D-10-5(0.290g,30％)。將D-10-5(0.290g,1.03mmol)、4-DMAP(13mg,0.11mmol)及Et3N存于DCM(8ml)中的混合物冷卻至0℃，且然后用Tf2O(0.21mL,1.2mmol)處理。使該混合物升溫至室溫并攪拌過夜。用NaHCO3飽和水溶液(10mL)稀釋該混合物。使用疏水釉料分離各層，并在減壓下濃縮有機(jī)相。通過快速硅膠色譜純化粗殘余物，以提供D-10-6(0.35g,81％)。向D-10-6(0.29g,0.70mmol)、乙烯基硼酸-吡啶復(fù)合物(0.18g,0.75mmol)及2.0MNa2CO3溶液(0.70mL,1.4mmol)存于1,2-DME(4mL)中的混合物中裝填Pd[P(Ph3)4]，且然后在微波反應(yīng)器中在120℃下輻照40min。用水(5mL)及DCM(15mL)稀釋該混合物。劇烈混合后，使用疏水釉料分離各層。在減壓下濃縮有機(jī)層，并通過快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以提供D-10-7，其立即用于下一反應(yīng)中。用4wt.％OsO4水溶液(0.34mL,0.04mmol)處理D-10-7及NaIO4(0.55g,2.6mmol)存于4:1THF:H2O混合物(20mL)中的混合物。在室溫下在無光情況下將所得漿液攪拌過夜。過濾該漿液，并在減壓下濃縮濾液以去除揮發(fā)性有機(jī)物。將剩余水相用DCM(20mL)稀釋，且然后使用疏水釉料分配。在減壓下濃縮該混合物，以提供粗物質(zhì)D-10-8，其未經(jīng)純化但立即用于下一反應(yīng)中。將粗物質(zhì)D-10-8溶解于1:1THF:MeOH混合物(20mL)中，并用固體NaBH4(50mg,1.3mmol)處理。在室溫下將該混合物攪拌30min，然后在減壓下濃縮。用DCM(20mL)及NH4Cl飽和水溶液(40mL)稀釋殘余物。將該溶液劇烈攪拌15min，且然后使用疏水釉料分離各相。在減壓下濃縮有機(jī)相，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-10-9(0.174g，經(jīng)3個步驟為69％)。一次性用二溴三苯酚正膦(0.39g,0.89mmol)處理冷卻至0℃的D-10-9(0.174g,0.589mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.18mL,1.0mmol)存于DCM(15mL)中的混合物。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗殘余物，以提供D-10(0.210g,100％)。實(shí)施例25：中間體7-溴甲基-6-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜-3-甲酸叔丁酯(D-11)的制備將D-3-3(1608g,9.975mol)及KOH(1117g,19.95mol)存于EtOH_(15L)中的混合物加熱至回流并持續(xù)5h。在減壓下去除溶劑。將殘余物的pH調(diào)整至pH1。過濾該混合物并干燥濾餅，以產(chǎn)生D-11-1(1474g，86％產(chǎn)率)。向(COCl)2(8.18mol)及DMF(70.000ml)存于DCM(7.5L)中的經(jīng)攪拌溶液中添加D-11-1(737g,4.09mol)。在室溫下將該混合物攪拌2h，然后在減壓下濃縮。將殘余物添加至2,2-二甲氧基乙基-1-胺(430g,4.09mol)及TEA(454g,4.50mol)存于DCM(1000ml)中的經(jīng)攪拌溶液中。在室溫下將該混合物攪拌2h，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供D-11-2(1474g，96％產(chǎn)率)。在室溫下將D-11-2(1053g,3.939mol)存于AcOH(2L)及濃鹽酸(2L)的混合物中的溶液攪拌16h。在減壓下濃縮該混合物。使殘余物結(jié)晶，用水及EtOH洗滌，通過過濾收集，并干燥，以提供D-11-3(358g，45％產(chǎn)率)。在室溫下在H2氛圍下將Pd/C(4g)及D-11-3(40.0g,0.197mol)存于AcOH(2L)中的混合物攪拌16h。將該混合物藉助硅藻土過濾并在減壓下濃縮。使殘余物自EtOH重結(jié)晶，并通過過濾收集所形成的固體并干燥，以得到提供D-11-4(37g，92％產(chǎn)率)。在N2氛圍下向D-11-4(130g,0.633mol)存于THF(1300ml)中的經(jīng)攪拌溶液中緩慢添加BMS(127ml,1.27mol)，同時維持溫度低于-5℃。將該反應(yīng)混合物攪拌16h。通過添加濃鹽酸消耗過量反應(yīng)物，并使該混合物回流2h。在減壓下去除溶劑，并將殘余物用稀釋水并用DCM洗滌。將水相調(diào)整至pH＝9，并通過過濾收集所形成的固體并干燥，以提供D-11-5(37g，92％產(chǎn)率)。在110℃下在N2氛圍將D-11-5(220g,1.15mol)存于48％HBr水溶液(1800ml)中的溶液攪拌4h。在減壓下濃縮該混合物，以提供D-11-6，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。在室溫下將D-11-6(267g,1.51mol)、Boc2O(492g,2.26mol)及TEA(380g,3.77mol)存于二氯甲烷(2670ml)中的混合物攪拌2h。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供D-11-7(230g，自D-11-5為64％產(chǎn)率)。在室溫下在N2氛圍下將化合物D-11-7(267g,0.963mol)及Tf2O(271g,0.963mol)存于DCM(2670ml)中的混合物攪拌2h。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供D-11-8(220g，56％產(chǎn)率)。在80℃下在CO氛圍下將D-11-8(20g,0.049mol)、dppp(2.0g)、Pd(OAc)2(2.0g)及TEA(9.9g,0.098mol)存于EtOH(400.000ml)中的混合物攪拌12h。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供D-11-9(8g，50％產(chǎn)率)。向冷卻至-40℃的D-11-9(22g,0.066mol)存于THF(300ml)中的經(jīng)攪拌溶液中緩慢添加LAH(2.5g,0.066mol)。在完成添加后，在室溫下將該混合物攪拌2h。通過添加水消耗過量反應(yīng)物。在減壓下濃縮該混合物，并將殘余物吸收于水中，并用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)污水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供D-11-10(14g，71％產(chǎn)率)。在0℃下向醇D-11-10(19.0g,65.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.0mL,74.6mmol)存于二氯甲烷(340mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(30.0g,68.2mmol)。將該反應(yīng)攪拌1h，然后在減壓下濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物，以產(chǎn)生D-11(22.4g，97％產(chǎn)率)。實(shí)施例26：中間體3-羥基甲基-5,8-二氫-6H-[1,7]萘啶-7-甲酸叔丁酯(D-12)的制備在0℃下向5,6,7,8-四氫-[1,7]萘啶-3-甲酸甲酯(232.8mg,1.018mmol)及Boc酸酐(379.4mg,1.738mmol)存于THF(3.4mL)中的溶液中添加TEA(0.500mL)。添加DCM(1.0mL)，并在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。用水稀釋該反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化粗材料，以提供D-12-1(0.169g，57％產(chǎn)率)。經(jīng)15min的時期向起始酯(0.169g,0.576mmol)存于THF(5mL)中的0℃溶液中添加存于甲苯中的1.0MDiBAl-H(3.4mL,3.4mmol)。大約2h后去除冰浴。使該反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，并在接下來2h中維持在室溫下。最后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并引入羅謝爾鹽(Rochelle’ssalt)(6mL)。使所得異質(zhì)混合物升溫至室溫，并在此溫度下攪拌(持續(xù)一個周末的持續(xù)時間)。然后，用水及EtOAc稀釋該混合物。用EtOAc(×3)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在減壓下濃縮，以得到D-12-2，其未經(jīng)純化但直接用于下一反應(yīng)中。向D-12-2(0.261mg,0.987mmol)存于DCM中的0℃溶液中添加NBS(0.211g,1.19mmol)、接著PPh3(0.311g,1.19mmol)。使該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h，然后在減壓下濃縮，而不升溫。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供呈白色固體的D-12(0.22g，68％產(chǎn)率)。實(shí)施例27：中間體甲磺酸1-氧代基-2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲酯(D-13)的制備向冷卻至0℃的裝填乙醇(180mL)的燒瓶中添加4.0mL(56mmol)的乙酰氯。在0℃下將該混合物攪拌30min，然后添加5.00g(18.0mmol)的3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二甲酸2-叔丁酯。將該混合物加熱至70℃并攪拌2天。將該混合物冷卻至室溫并藉助硅藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供呈白色粉末的D-13-1(3.47g,79.6％)。向3.45g(14.3mmol)的D-13-1存于DCM(150mL)中的溶液中添加2.0g(20mmol)的四氫-吡喃-4-酮。在室溫下將該混合物攪拌30min，然后添加12g(56mmol)的三乙酰氧基硼氫化鈉。在室溫下將該混合物攪拌4天，然后用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋。分離該混合物并用DCM萃取水層。將合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-13-2(2.51g,45％)。向2.51g(8.67mmol)的D-13-2存于1,1,2,2,-四氯乙烷:水的4:1混合物中的溶液中添加2.4g(26mmol)的亞氯酸鈉。在55℃下將該混合物加熱過夜，然后冷卻至室溫。通過添加10％亞硫酸氫鈉溶液消耗過量反應(yīng)物。將該混合物用水稀釋并用DCM萃取。將合并的有機(jī)相用2NHCl溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-13-3(0.64g,24％)。向0.640g(2.11mmol)的D-13-3存于THF(20mL)中的溶液中添加2.5mL(5.0mmol)的硼氫化鋰存于THF中的2M溶液。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后通過緩慢添加水消耗過量試劑。將該混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-13-4(0.090g,16％)。向0.090g(0.34mmol)的D-13-4存于DCM(5mL)中的溶液中添加0.070g(0.40mmol)的甲磺酸酐、接著0.075mL(0.43mmol)的DIEA。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，以提供呈澄清油狀物的D-130.16g(100％)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。實(shí)施例28.中間體5-溴甲基-4-甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(D-14)及6-溴甲基-4-甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯(D-15)的制備向Boc-炔丙基胺(2.00g,12.9mmol)存于THF(30.0mL)及四丁基碘化銨(0.476g,1.29mmol)中的經(jīng)攪拌溶液中添加存于THF中的0.5MKHMDS溶液(25.8mL,12.9mmol)，并在室溫下將該混合物攪拌30min。逐滴添加溴化物(1.69mL,19.3mmol)，并在室溫下將該混合物攪拌30min，且然后回流2h。將該反應(yīng)用飽和NH4Cl稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供呈無色油狀物的D-14-1(2.13g)。在0℃下將炔丙基醇(2.39mL,41.1mmol)逐滴添加至D-14-1(2.13g,10.28mmol)存于無水乙醇(50.0mL)中的溶液中。添加威爾金森催化劑(Wilkinson’scatalyst)(0.95g,1.0mmol)，并在室溫下將該混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮粗物質(zhì)反應(yīng)混合物，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-14-2及D-15-1的混合物(1.93g)。該混合物未經(jīng)分離，但用于下一步驟中。在0℃下向含有D-14-2及D-15-1的混合物(1.93g,7.33mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.91mL,11.0mmol)存于二氯甲烷(50.0mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(4.73g,11.0mmol)。將該反應(yīng)攪拌2h，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以產(chǎn)生呈白色固體的區(qū)域異構(gòu)體D-14及D-15的混合物(2.12g)。實(shí)施例29：中間體(R)-8-溴甲基-1-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜-3-甲酸叔丁酯(D-17)及(S)-8-溴甲基-1-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜-3-甲酸叔丁酯(D-18)的制備。向4-甲氧基苯乙基醇(2.50g,16.4mmol)存于DCM(20.0mL)中的溶液中添加Et3N(2.75mL,19.7mmol)、接著甲磺酰氯(1.53mL,19.7mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后用萃取DCM，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在減壓下濃縮，以提供17-1(3.75)。該材料未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。將粗物質(zhì)17-1(3.75g,16.3mmol)用純凈1-氨基-2-丙醇(20mL)處理，并加熱至回流并持續(xù)3h。將該混合物用水(50mL)稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物使用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗胺溶解存于DCM(20ml)中，并添加存于醚中的2.0MHCl(5ml,10mmol)以形成白色沉淀物。通過過濾收集所形成的固體并在濾墊上干燥，以提供17-2(2.63g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。在0℃下向17-2(2.63g,12.5mmol)存于DCM(60mL)中的溶液中添加二甲基甲酰胺(0.49mL,6.3mmol)、接著亞硫酰溴(1.26mL,16.3mmol)。將該混合物攪拌14h，同時升溫至20℃。添加冷乙醚(30mL,0℃)，并將該反應(yīng)冷卻至0℃，從而使得固體自溶液沉淀。通過過濾收集所形成的固體并在濾墊上干燥，以產(chǎn)生呈灰白色固體的17-3(3.31g)。向含有17-3(1.00g,3.67mmol)的燒瓶中添加氯化鋁(0.882g,4.40mmol)。將該混合物加熱至150℃并持續(xù)20h。在該反應(yīng)仍溫?zé)釙r，添加水(20mL)，在5min后添加EtOAc:DCM并在攪拌下使該反應(yīng)冷卻至20℃。向此中添加飽和NaHCO3(25mL)，以得到乳液。分離各層。向水層中添加四氫呋喃(50mL)及二碳酸二丁基酯，并將該混合物攪拌過夜。在EtOAc與飽和檸檬酸之間分配該反應(yīng)。分離各層，并將有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，以供應(yīng)呈白色固體的17-4(0.625g)。在室溫下向17-4(0.625g,2.25mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加吡啶(0.36mL,4.5mmol)。將該溶液冷卻至-30℃，并逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.42mL,2.5mmol)。在-30℃下將該反應(yīng)攪拌1小時，然后使其升溫至室溫。將其在減壓下濃縮。將殘余物用EtOAc稀釋，并用1NHCl、接著飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將該混合物經(jīng)MgSO4干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化所得材料，以提供17-5(0.850g)。將三氟甲磺酸酯(0.850g,2.08mmol)與硼酸酯(0.600g,2.49mmol)及Pd(PPh3)4(0.12g,0.11mmol)合并于DME(15.0mL)及2.0MNa2CO3(1.09mL)的混合物中。在微波反應(yīng)器中在120℃下將該反應(yīng)加熱40分鐘。濃縮該反應(yīng)并通過快速硅膠色譜純化，以提供呈油狀物的17-6(0.519g)。向17-6(0.519g,1.81mmol)存于THF(7.0mL)及H2O(1.50mL)的混合物中的溶液中添加NaIO4(1.18g,5.52mmol)。在室溫下在黑暗中將該混合物攪拌過夜，然后用水及DCM的混合物稀釋。用疏水釉料分離各層，并將有機(jī)經(jīng)MgSO4干燥，然后過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供呈暗色油狀物的17-7(0.390g)。向冷卻至0℃的17-7(0.390g,1.35mmol)存于THF(5mL)及MeOH(5mL)的混合物中的溶液中添加NaBH4(0.077g,2.0mmol)。將該反應(yīng)升溫至室溫并攪拌30min。將該反應(yīng)用NH4Cl水溶液稀釋并攪拌10分鐘。用EtOAc萃取該混合物，并將合并的有機(jī)相用NH4Cl、接著鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化所得材料，以提供17-8(0.326g)。在100巴下在38℃下在ChiralCel10u(300×50mm)上使用200mL/min的于超臨界CO2中的20％IPA拆分外消旋17-8，以提供17-9(第一洗脫峰)及18-1(第二洗脫峰)。未確定絕對立體化學(xué)并隨意繪示結(jié)構(gòu)。向冷卻至0℃的17-9(1.58g,5.44mmol)存于DCM(30mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.42mL,8.16mmol)、接著三苯基二溴化膦(3.514g,8.159mmol)。將該反應(yīng)攪拌2h并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化所得殘余物，以提供標(biāo)題化合物D-17(1.79g)。在0℃下向冷卻至0℃的18-1(1.64g,5.64mmol)存于DCM(30mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.47mL,8.45mmol)、接著三苯基二溴化膦(3.64g,8.45mmol)。將該反應(yīng)攪拌2h并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化所得殘余物，以提供標(biāo)題化合物D-18(1.86g)。以類似方式自適當(dāng)試劑合成以下中間體：實(shí)施例30：中間體7-溴甲基-6-氟-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜-3-甲酸叔丁酯(D-20)的制備。向冷卻至0℃的2-氟-3-甲氧基苯甲醛(20.0g,130mmol)存于THF(100mL)及MeOH(50mL)的混合物中的溶液中添加NaBH4(7.40g,195mmol)。將該反應(yīng)升溫至室溫并攪拌30分鐘。將該混合物用NH4Cl水溶液稀釋并用EtOAc萃取。將合并的萃取物用NH4Cl、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化所得材料，以提供D-20-1(21g)。向D-20-1(20.0g,128mmol)存于DCM(140mL)中的經(jīng)攪拌及冷卻(-10℃)的溶液中添加SOCl2(18.5mL,256mmol)。添加后，將該溶液加熱至回流并持續(xù)6h，然后濃縮，以提供D-20-2(23g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。向D-20-2(22g,126mmol)存于DMF(80mL)中的溶液中添加NaCN(7.4g,150mmol)，并在室溫下將該混合物攪拌過夜。將該混合物用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將合并的萃取物將用H2O、接著鹽水洗滌，然后在減壓下濃縮。通過快速色譜將殘余物純化兩次，以提供D-20-3(15.5g)。向D-20-3(15.4g,93mmol)存于EtOH(100mL)中的溶液中添加KOH(12.3g,186mmol)，并使該混合物回流過夜。蒸發(fā)溶劑，并用H2O稀釋殘余物。用濃HCl使該混合物酸化至pH＝1，從而使得形成沉淀物。通過過濾收集沉淀物。使所收集的固體結(jié)晶。通過過濾收集固體，并將濾餅用冷H2O洗滌并在40℃下在真空下干燥過夜，以提供D-20-4(11.5g)。向DMF(0.50mL)存于DCM(50mL)中的經(jīng)攪拌及冷卻(0℃)的溶液中逐滴添加草酰氯(4.6mL,54mmol)。添加后去除冷卻浴，并繼續(xù)攪拌10min。經(jīng)多份向此混合物中添加D-20-4(5.0g,27mmol)。再繼續(xù)攪拌2.5h，然后蒸發(fā)溶劑，以提供D-20-5(5.7g)，其直接用于下一步驟中。向D-20-5(2.50g,13.6mmol)存于DMF(50mL)中的經(jīng)攪拌溶液中相繼添加DIEA(5.9mL,34mmol)、HATU(6.4g,16mmol)及胺(1.7mL,16mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-20-6(2.1g)。在室溫下將D-20-6(1.6g,5.9mmol)存于濃H2SO4(6.60mL,118mmol)中的混合物攪拌1h，然后傾倒至冰中，并用Na2CO3中和。用EtOAc萃取該混合物，并在減壓下濃縮合并的萃取物。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-20-7(0.530g)。在氫氛圍下將D-20-7(2.4g,11mmol)及10％Pd/C(0.200g)存于乙酸(10mL)中的混合物攪拌過夜。藉助Celite過濾該混合物，并在減壓下濃縮濾液，以提供D-20-8(2.5g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟中。向D-20-8(2.4g,11mmol)存于THF(40mL)中的經(jīng)攪拌及冷卻(0℃)的溶液中逐滴添加硼烷存于THF中的溶液(11mL,2.0M,22mmol)。添加后，該溶液將攪拌15h，然后將該溶液加熱至回流并持續(xù)2h。將該溶液冷卻至室溫，并緩慢添加10％HCl(20mL)溶液。使該混合物再回流2h，然后冷卻至室溫。在減壓下濃縮溶劑，并用醚洗滌殘余物，然后通過添加10％NaOH溶液將pH調(diào)整至pH9。用DCM萃取該混合物，將合并的萃取物干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮，以提供D-20-9(1.7g)，其直接用于下一步驟中。在100℃下將D-20-9(1.5g,7.7mmol)存于48％HBr中的混合物加熱3h。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮溶劑，以提供D-20-10(2.1g)，其直接用于下一步驟中。向D-20-10(2.1g,12mmol)存于DCM中的經(jīng)攪拌及冷卻(0℃)的溶液相繼添加DIEA(6.4mL,35mmol)及Boc酸酐(3.0g,14mmol)。將該混合物攪拌3h，然后在減壓下濃縮溶劑，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-20-11(1.2g)。向D-20-11(1.0g,3.5mmol)存于DCM(10mL)中的經(jīng)攪拌及冷卻(0℃)的溶液中相繼添加TEA(1.2mL,8.9mmol)及Tf2O(0.7mL,4.3mmol)。在0℃下將該混合物攪拌2h，然后用NaHCO3飽和溶液稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的萃取物用飽和NaHCO3、接著鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮，以提供D-20-12，其直接用于下一步驟中。將粗D-20-12Pd(OAc)2(0.082g,0.37mmol)、dppp(0.15g,0.36mmol)存于MeOH(6.0mL)及DMSO(9.0mL)的混合物中的混合物用CO沖洗5min。向此混合物中添加TEA(1.5mL,11mmol)。在70℃下在CO氛圍下將該混合物加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，并在減壓下去除揮發(fā)性有機(jī)物。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-20-13(0.710g)。向D-20-13(0.71g,2.2mmol)存于DCM(20mL)中的經(jīng)攪拌及冷卻(-78℃)的溶液中添加Dibal-H溶液(6.6mL,1.0M,6.6mmol)。攪拌20min后，去除冷卻浴，并繼續(xù)攪拌3h。向此混合物中添加MeOH、接著Na2SO4.12H2O。繼續(xù)攪拌2h，然后藉助硅藻土墊過濾該混合物，并用10％MeOH/DCM沖洗濾墊。在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-20-14(0.325g)。將D-20-14(0.32g,1.1mmol)及DIEA(0.28mL,1.6mmol)存于DCM(10mL)中的混合物冷卻至-30℃。向此中一次性添加Ph3PBr2(0.595g,1.30mmol)。在此溫度下攪拌1h后，經(jīng)1h將該溶液緩慢升溫至0℃。在減壓下濃縮該反應(yīng)，并用DCM稀釋固體殘余物，以得到漿液，其通過快速硅膠色譜純化，以提供標(biāo)題化合物D-20(0.351g)。以類似方式自適當(dāng)試劑合成以下中間體：實(shí)施例31：中間體6-溴甲基-8-甲氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-21)的制備。向D-6-6(60.0g,183mmol)及TEA(55g,550mmol)存于DCM(600mL)中的混合物中添加Tf2O(51.6g,183mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3h，然后用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-21-1(60g)。在50psiCO氛圍下在65℃下將D-21-1(60g,130mmol)、TEA(39.5g,391mmol)、Pd(OAc)2(12g)及DPPP(12g)存于無水MeOH(600mL)中的混合物攪拌4h。過濾該混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-21-2(40g)。向冷卻至-50℃的D-21-2(40.0g,108mmol)存于THF(400mL)中的溶液中添加LAH(6.1g,160mmol)。在-50℃下將該混合物攪拌3h。通過添加NH4Cl飽和水溶液消耗過量反應(yīng)物。用EtOAc萃取該混合物。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-21-3(25g)。在0℃下向D-21-3(25g,73mmol)存于DCM(250mL)中的溶液中添加NaH(4.38g，110mmol，存于礦物油中的60％分散液)。向此混合物中添加PMBBr(16.1g,80.4mmol)。將該混合物升溫至室溫并攪拌1h。通過添加NH4Cl飽和水溶液消耗過量反應(yīng)物。用DCM萃取該混合物。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-21-4(27g)。在50psiCO氛圍下在65℃下將D-21-4(27g,58mmol)、TEA(17.7g,175mmol),Pd(OAc)2(5.4g)及DPPP(5.4g)存于無水MeOH(300mL)中的混合物攪拌3天。過濾該混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-21-5(20g)。在-50℃下經(jīng)30min向LAH(2.6g,68mmol)存于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加D-21-5(20.0g,45.3mmol)存于THF(130mL)中的溶液。添加后，在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌4.5h。用NH4Cl飽和水溶液及DCM的混合物處理該反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-21-6(14g)。向NaH(0.43g，存于礦物油中的60％分散液，10.6mmol)存于DMF(15mL)中的懸浮液中添加D-21-6(4.0g,9.7mmol)、接著MeI(0.80mL,13mmol)。于20℃下將該混合物攪拌16小時。添加水并用EtOAc萃取該混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-21-7(2.7g)。在0℃下將D-21-7(3.8g,8.9mmol)及TFA(6.7mL,89mmol)存于DCM(20mL)中的混合物攪拌3h。將該反應(yīng)用水溶液NaHCO3稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮，以提供D-21-8，其直接用于下一步驟中。在0℃下向粗D-21-8存于DCM(20mL)中的溶液中添加DIEA(2.5mL,14mmol)、接著Boc2O(1.9g,9mmol)。在0℃下將該溶液攪拌2h，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供D-21-9(1.1g)。向冷卻至-30℃的D-21-9(1.1g,4.0mmol)存于DCM中的溶液中一次性添加DIEA(0.90mL,5.4mmol)、接著Ph3PBr2(2.0g,4.5mmol)。在-30℃下將該混合物攪拌1h，然后經(jīng)1小時時期升溫至0℃。在減壓下濃縮該混合物，并用DCM稀釋所得殘余物，以得到漿液，其通過快速硅膠色譜純化，以提供標(biāo)題化合物D-21(1.1g)。實(shí)施例32：中間體8-溴甲基-6-甲基-2,3-二氫-5H-苯并[f][1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-甲酸叔丁酯(D-22)的制備。在室溫下向化合物5-甲基-苯-1,3-二醇(200g,1.61mol)及K2CO3(448g,3.22mol)存于DMF(2000mL)中的混合物中逐滴添加BnBr(248g,1.45mol)。將該混合物攪拌12h，然后用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-1(137.5g)。在-50℃下在N2下向D-22-1(220g,1.02mol)存于DCM(2200mL)中的溶液中化合物添加NBS(146g,0.82mol)。在-50℃下將該混合物攪拌0.5h，然后用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-2(108g)。在0℃下向D-22-2(108g,0.37mol)及DIPEA(143g,1.10mol)存于DCM(1000mL)中的溶液中逐滴添加SEMCl(74g,0.44mol)。在室溫下將該混合物攪拌3h，然后用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-3(101g)。在-78℃下在N2下向D-22-3(110g,0.24mol)存于THF(1000mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(120mL,0.29mol)。在-78℃下將該混合物攪拌0.5h，且然后將DMF(26g,0.36mol)逐滴添加至該混合物中。將該混合物攪拌1.5h，然后用NH4Cl水溶液稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-4(53g)。在80℃下將D-22-4(106.5g,0.30mol)及CBr4(100g,0.30mol)存于i-PrOH(1000mL)中的溶液攪拌3h。在減壓下去除溶劑，并通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-5(52g)。在室溫下在N2下將D-22-5(50g,0.21mol)、(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(46g,0.21mol)及Cs2CO3(203g,0.63mol)存于DMF(500mL)中的溶液攪拌10min。然后在80℃下將該混合物攪拌12h。在減壓下去除溶劑，并通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-6(60.5g)。在N2下向D-22-6(60g,0.16mol)存于DCM(600mL)中的溶液中逐滴添加TFA(100g)。在室溫下將該混合物攪拌1h，然后用H2O稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-7(28.3g)。在室溫下在H2(50Psi)氛圍下將D-22-7(28.3g,0.11mol)及Pd-C(干燥,5g)存于MeOH(250mL)中的混合物攪拌8h。過濾該反應(yīng)，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，以提供D-22-8(19g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接使用。在室溫下將D-22-8(19g,0.087mol)、TEA(26.4g,0.26mol)及Boc2O(15.6g,0.087mol)存于DCM(200mL)中的溶液攪拌0.5h。將該反應(yīng)用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-9(13.3g)。在室溫下在N2下向D-22-9(11g,39mmol)及TEA(11.9g,118mmol)存于DCM(110mL)中的溶液中逐滴添加Tf2O(11.1g,39mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3h，然后用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-10(13.1g)。在CO(3MPa)氛圍下在90℃下將D-22-10(13.1g,32mmol)、TEA(9.7g,96mmol)、Pd(OAc)2(2.6g,20％)及DPPP(2.6g,20％)存于MeOH(130mL)中的混合物攪拌2天。過濾該混合物，并在減壓下蒸發(fā)濾液。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-11(9.2g)。在-50℃下經(jīng)30min向LAH(1.6g,43mmol)存于THF(46mL)中的溶液中逐滴添加D-22-11(9.2g,29mmol)存于THF(46mL)中的溶液。添加后，在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌4.5h。將該反應(yīng)混合物用H2O稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過色譜在硅膠上純化粗產(chǎn)物，以提供D-22-12(6.7g)。在0℃下向D-22-12(1.61g,5.48mmol)存于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加DIEA(1.4mL,8.2mmol)。經(jīng)10分鐘的時期向此溶液中分批(×4)添加三苯基二溴化膦(3.54g,8.21mmol)。將該反應(yīng)維持在0℃下大約2h，然后去除冰浴，并再經(jīng)額外1.5h的時期使該反應(yīng)混合物升溫至室溫。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供呈白色固體的標(biāo)題化合物D-22(1.73g)。實(shí)施例33：中間體3-溴甲基-5,6,8,9-四氫-吡啶并[2,3-d]氮雜-7-甲酸叔丁酯(D-23)的制備。向起始三氟甲磺酸酯(0.523g,1.15mmol)存于DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.200g,0.173mmol)及DIEA(0.650mL,3.73mmol)、接著甲酸(0.065mL,1.7mmol)。在60℃下將反應(yīng)混合物加熱3.5h，然后冷卻至室溫。將水及EtOAc添加至該反應(yīng)混合物中。自有機(jī)相分離水相，且然后用EtOAc(×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在減壓下濃縮。經(jīng)由快速硅膠管柱色譜純化粗材料，以提供D-23-1(0.3627g)。經(jīng)5分鐘的時期向D-23-1(0.4507g,1.471mmol)存于THF(15mL)中的0℃溶液中添加存于甲苯中的1.0MDiBAl-H溶液(4.6mL,4.6mmol)。將該反應(yīng)混合物維持在0℃下總計(jì)2小時45分鐘。仍在0℃下用羅謝爾鹽(15mL)處理該反應(yīng)混合物。使所得異質(zhì)混合物升溫至室溫并在此溫度下攪拌過夜。用EtOAc及水稀釋該混合物。用EtOAc(×4)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供D-23-2(0.2784mg)。向D-23-2(0.2062g,0.7408mmol)存于DCM(5mL)中的0℃溶液中添加NBS(0.1726g,0.9698mmol)、接著PPh3(0.255g,0.972mmol)。在0℃下使該反應(yīng)混合物攪拌1.5h。在減壓下部分地濃縮該反應(yīng)混合物(而不升溫)。通過快速硅膠管柱色譜純化粗材料，以提供標(biāo)題化合物D-23(0.1844g)。實(shí)施例34：中間體2-溴甲基-7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-甲酸叔丁酯(D-24)的制備。向起始酯(1.06g,3.63mmol)存于THF(33mL)中的0℃溶液中添加存于甲苯中的1.0MDiBAl-H(11mL,11mmol)。在0℃下使該反應(yīng)混合物攪拌2.5h，然后用羅謝爾鹽(35mL)處理該反應(yīng)混合物。使所得異質(zhì)混合物升溫至室溫，并在此溫度下攪拌2天。用水及EtOAc稀釋該混合物并用EtOAc(×4)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供D-24-1(0.459g)。向D-24-1(0.459g,1.74mmol)存于DCM(12mL)中的0℃溶液中添加NBS(0.371g,2.08mmol)、接著PPh3(0.557g,2.12mmol)。在0℃下使該反應(yīng)混合物攪拌1小時40分鐘。在減壓下部分地濃縮該反應(yīng)混合物(而不升溫)，并通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供標(biāo)題化合物D-24(0.422g)。實(shí)施例35：中間體8-溴甲基-6-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜-3-甲酸叔丁酯(D-25)的制備。在80℃下在N2物流下將起始硼酸(4.98g,17.9mmol)及NIS(8.06g,35.8mmol)存于乙腈(103mL)中的異質(zhì)混合物加熱大約19h。然后，用鹽水及DCM稀釋該反應(yīng)混合物。用DCM(×3)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用1.0MNaHSO3、接著第二份鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在減壓下濃縮至減少的體積。將剩余溶液直接傾倒至管柱上用于純化。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供D-25-1(6.24g)。向D-25-1(5.01g,13.9mmol)、甲基硼酸(2.18g,36.5mmol)及K3PO4(7.49g,35.3mmol)存于1,2-DME(135mL)中的混合物中通入N215分鐘，然后添加Pd催化劑(大約1.2g,1.5mmol)。再向所得反應(yīng)混合物中通入N215分鐘。然后，在100℃下在加熱組中在350mL壓力燒瓶中將該反應(yīng)混合物加熱24h。然后，使其冷卻至室溫并用EtOAc及水稀釋。用EtOAc(×3)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在減壓下濃縮，以得到粗材料。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供D-25-2(2.46g)。在室溫及大氣壓下在Pd/C上使D-25-2(2.96g,11.9mmol)存于MeOH(70mL)及THF(30mL)中的溶液氫化大約24h。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾并用MeOH徹底洗滌。在減壓下濃縮所得溶液，以提供D-25-3(2.52g)，其按原樣用于后續(xù)轉(zhuǎn)變。在0℃下將濃H2SO4(10mL)存于H2O(38mL)中的0℃溶液添加至D-25-3(2.52g,11.5mmol)中。大約20分鐘后，經(jīng)35分鐘的時期逐滴添加NaNO2(0.800g,11.6mmol)存于H2O(13mL)中的溶液。在此溫度下40分鐘后，將該反應(yīng)混合物升溫至室溫并維持在此溫度下1.5h。然后，添加H2O(40mL)并在回流下將所得溶液加熱大約2h，然后冷卻至室溫。將該溶液用NaCl飽和并用EtOAc(×4)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)，過濾并在減壓下濃縮，以得到稠油狀物。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供呈淺黃色固體的D-25-4(1.63g)。在100℃下將D-25-4(0.524g,2.39mmol)及溴化銨(0.265g,2.70mmol)存于乙二胺(0.800mL,12.0mmol)中的混合物加熱大約4d。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用少量水稀釋，且然后用冰乙酸酸化至pH6。通過快速C18反相管柱色譜使用水及乙腈的洗脫劑(具有0.1％TFA添加劑)純化此材料。未能自未經(jīng)反應(yīng)的起始材料分離該產(chǎn)物，且含有D-25-5的該混合物按原樣用于以下反應(yīng)中。向含有D-25-5的混合物存于DCM(50mL)中的0℃混合物中添加過量N,N-二異丙基乙胺(大約7.0mL,40.2mmol)、接著過量(Boc)2O(5.48g,25.1mmol)。在添加后立即去除冰浴，并將該反應(yīng)混合物維持在室溫下大約48h。在減壓下將該反應(yīng)混合物濃縮至減少的體積，且然后通過快速硅膠色譜純化，以提供D-25-6(0.439g)。經(jīng)5分鐘的時期向D-25-6存于DCM(7mL)中的0℃溶液中添加TEA(0.600mL,4.30mmol)、接著Tf2O(0.320mL,1.90mmol)。在0℃下使該反應(yīng)混合物攪拌2.5h。用NaHCO3飽和水溶液(10mL)稀釋該混合物。用EtOAc(×3)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并在減壓下濃縮，以提供D-25-7，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。向D-25-7(0.686g,1.68mmol)及起始硼酸酯(0.520g,2.16mmol)存于DME(12mL)中的溶液中通入N210分鐘，然后添加Pd催化劑(0.206g,0.178mmol)及Na2CO3水溶液(2.0M,2.1mL)。再向該反應(yīng)混合物中通入N25分鐘，然后在微波反應(yīng)器中在120℃下加熱40分鐘。用水及EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物。用EtOAc(×3)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化粗材料，以提供呈無色油狀物的D-25-8(0.2804g)。向D-25-8存于THF(10mL)及水(3mL)中的溶液中添加過碘酸鈉(0.661g,3.09mmol)。使異質(zhì)混合物攪拌10分鐘，然后引入四氧化鋨(存于水中的4wt％，大約0.4mL)。將極稠漿液劇烈攪拌過夜(20h)。將該反應(yīng)燒瓶包裹在鋁箔中以避光。用DCM(40mL)及水(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物。使異質(zhì)混合物劇烈攪拌45分鐘，然后穿過相分離器。用DCM徹底洗滌保留的水相。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化粗材料，以提供D-25-9(0.2308g)。以一單一批次向D-25-9存于THF(4mL)及MeOH(4mL)的混合物中的0℃溶液中添加NaBH4(0.0504g,1.33mmol)。大約10分鐘后去除冰浴，并將該反應(yīng)混合物維持在室溫下1小時15分鐘。在起始該反應(yīng)后將額外NaBH4(0.0281g)添加至0℃反應(yīng)混合物中1小時25分鐘，以驅(qū)動該反應(yīng)完成。最后，用NH4Cl飽和水溶液使該反應(yīng)混合物淬滅(2小時40分鐘，總反應(yīng)時間)。在室溫下使該反應(yīng)混合物攪拌大約1，用EtOAc(×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用NH4Cl飽和水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化粗材料，以提供D-25-10(0.208g)。經(jīng)5分鐘的時期向D-25-10(0.208g,0.715mmol)及DIEA(0.200mL,1.15mmol)的0℃溶液中分批(×3)添加三苯基二溴化膦(0.480g,1.14mmol)。在添加而溴化物后澄清無色溶液變成黃色。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后濃縮至減少的體積。通過快速硅膠管柱色譜純化剩余溶液，以提供標(biāo)題化合物D-25(0.2185g)。實(shí)施例36：中間體6-(溴甲基)-5-氟-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(D-28)的制備向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(5.00g,32.4mmol)存于MeOH(90mL)中的溶液中添加NaBH4(1.93g,50.9mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1h，然后添加水(50mL)。將所得混合物攪拌15min，并在減壓下濃縮。將殘余物溶解于水(50mL)中，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，穿過相分離器，并在減壓下濃縮，以提供化合物D-28-1(4.88g)。在室溫下將D-28-1(4.88g,31.2mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(7.06g,46.8mmol)、咪唑(4.25g,62.44mmol)及THF(130mL)的混合物攪拌16h，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶解于水(50mL)中。用MTBE(50mL)萃取該混合物。隨后將有機(jī)層用1NHCl水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速色譜純化殘余物，以提供化合物D-28-2(8.23g)。在氬下在-78℃下向冷卻的D-28-2(8.23g,30.4mmol)存于THF(150mL)中的溶液中添加1.4Ms-BuLi存于環(huán)己烷中的溶液(mL,mmol)。在-78℃下將該混合物攪拌1.5h，然后添加DMF(5.16mL,67.0mmol)。在-78℃下將所得混合物攪拌30min，然后在室溫下攪拌45min。添加水(50mL)，分離各層，并用EtOAc(2×100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌且然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗物質(zhì)，以提供化合物D-28-3(4.67g)。向D-28-3(4.67g)存于MeOH(60mL)中的溶液中化合物添加NaBH4(0.93g,24.6mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1h，然后添加水(50mL)。將所得混合物攪拌20min，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶解于水(50mL)中，并用二氯甲烷(2×55mL)萃取。使合并的有機(jī)層穿過相分離器并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗物質(zhì)，以提供化合物D-28-4(2.15g)。在0℃下向D-28-4(2.15g,7.16mmol)及吡啶(0.94mL,8.95mmol)存于二氯甲烷(35mL)中的溶液中添加二溴三苯基正膦(3.47g,8.23mmol)。在0℃下將該混合物攪拌1.5小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物與存于庚烷(100mL)中的20％EtOAc一起研磨，并過濾。在減壓下濃縮濾液，并通過快速硅膠色譜純化粗物質(zhì)，以提供化合物D-28-5(2.20g)。在45℃下將D-28-5(2.20g,6.05mmol)及NaCN(0.33g,6.7mmol)存于DMF(16mL)中的混合物攪拌2h，并用MTBE(75mL)及水(100mL)稀釋。用MTBE(75mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用水(2×75mL)、然后鹽水(75mL)洗滌，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗物質(zhì)，以提供化合物D-28-6(1.71g)。在氬下在室溫下向化合物D-28-6(1.71g,5.53mmol)存于THF(22mL)中的溶液中添加硼烷-THF復(fù)合物存于THF(12.16mL,12.16mmol)中的1.0M溶液。在55℃下將該混合物加熱1h，然后冷卻至室溫。添加水(10mL)，并將所得混合物攪拌15min，然后在減壓下濃縮。通過反相C18快速色譜純化粗物質(zhì)，以提供化合物D-28-7(1.10g)。在60℃下將化合物D-28-7(1.10g,3.06mmol)、15wt％甲醛存于水(0.25mL)及甲酸(8.80mL)中的混合物攪拌5.5h。然后在減壓下濃縮該混合物，并將殘余物與甲苯(2×50mL)共沸。將殘余物吸收于DCM(16.6mL)中，并向此中添加DMAP(37.4mg,0.31mmol)、三乙胺(1.90mL,13.52mmol)及Boc2O(667.8mg,3.06mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2h，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化粗物質(zhì)，以提供化合物D-28-8(0.26g)。在室溫下將D-28-8(0.26g,0.77mmol)及Na2CO3(438.5mg,4.14mmol)存于MeOH(6.20mL)中的混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于水(20mL)中，并用DCM(3×20mL)萃取該混合物。在減壓下濃縮合并的有機(jī)層，并通過快速硅膠色譜純化粗物質(zhì)，以提供化合物D-28-9(0.2307g)。在0℃下向D-28-9(0.230g,0.74mmol)及吡啶(0.09mL,0.85mmol)存于DCM(7.6mL)中的溶液中添加二溴三苯基正膦(0.3586g,0.85mmol)。在0℃下將該混合物攪拌1小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物與存于庚烷中的20％EtOAc(50mL)一起研磨，并過濾。在減壓下濃縮濾液，并通過快速硅膠色譜純化粗物質(zhì)，以提供標(biāo)題化合物D-28(0.2107g)。實(shí)施例37：中間體(R)-7-溴甲基-1-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜-3-甲酸叔丁酯(D-29)及(R)-7-溴甲基-1-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮雜-3-甲酸叔丁酯(D-30)的制備。在0℃下在N2下將2-氯-丙酰基氯化物(109g,0.860mol)逐滴添加至2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(130g,0.860mol)及TEA(174g,1.72mol)存于ACN(2L)中的經(jīng)攪拌溶液中。將該溶液升溫至20℃并持續(xù)2h，然后蒸發(fā)并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮以得到D-29-1(190g)。在N2下將D-29-1(100.00g,413.71mmol)及AlCl3(165g,1.24mol)的混合物加熱至150℃并持續(xù)12h。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以產(chǎn)生D-29-2(55.0g)。在室溫下在N2下向D-29-2(77.0g,0.403mol)存于THF(770mL)中的混合物中緩慢添加硼烷二甲硫(10M,89mL)。將該混合物攪拌10min，且然后加熱至65℃并持續(xù)16h。將該混合物冷卻至室溫，并用HCl(10％)淬滅并攪拌20min。通過添加Na2CO3使該混合物的pH呈堿性。向此中添加(Boc)2O(88g,0.403mol)，并在室溫下將該反應(yīng)攪拌16h。將該混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以提供呈黃色固體的D-29-3(57.0g)。在-50℃下在N2下經(jīng)10min向D-29-3(135g,0.487mol)及吡啶(77g,0.97mol)存于DCM(1350ml)中的混合物中逐滴添加Tf2O(151g,0.535mol)。使該反應(yīng)混合物升溫至室溫并持續(xù)2h，且然后在減壓下濃縮。將所得殘余物用EtOAc稀釋，用1NHCl、接著飽和NaHCO3及鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化此殘余物，以提供D-29-4(165g)。在80℃下在CO(4MPa)氛圍下將D-29-4(140g,0.342mol)、dppp(14g),Pd(OAc)2(14g)、TEA(69g,0.684mol)存于EtOH(2800mL)中的混合物攪拌12h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化所得殘余物，以得到D-29-5(108g)。在-40℃下向的經(jīng)攪拌溶液中D-29-5(5.00g,15.0mmol)存于THF(100mL)中緩慢添加氫化鋁鋰(0.597g,15.7mmol)，同時保持溫度在-40℃下。完成添加后，將該混合物升溫至室溫并攪拌2h。在減壓下去除溶劑，并用二氯甲烷及H2O分離殘余物。將有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化殘余物，以得到呈油狀物的D-29-6(4.0g)。在140巴下在40℃下在LUX5u纖維素(30×250mm)上使用85g/min的于超臨界CO2中的10％IPA拆分外消旋D-29-6，以提供D-29-7(第一洗脫峰，0.980g)及D-30-1(第二洗脫峰，1.118g)。未確定絕對立體化學(xué)并任意指定所繪示結(jié)構(gòu)。在0℃下向醇D-29-7(0.980g,3.36mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.879mL,5.04mmol)存于DCM(30.0mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(2.173g,5.045mmol)。將該反應(yīng)攪拌2h，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化所得殘余物，以提供標(biāo)題化合物D-29(0.786g)。在0℃下向醇D-30-1(1.118g,3.837mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.003mL,5.755mmol)存于DCM(30.0mL)中的溶液中添加三苯基二溴化膦(2.479g,5.755mmol)。將該反應(yīng)攪拌2h，然后在減壓下濃縮。通過快速硅膠管柱色譜純化所得殘余物，以提供標(biāo)題化合物D-30(0.948g)。實(shí)施例38：中間體6-{2-[6-((1R,6S)-6-羧基-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯氧基甲基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(E-1)的制備向0.109g(0.322mmol)的C-1存于丙酮(15mL)中的溶液中添加0.11g(0.34mmol)的D-1、接著0.35g(1.1mmol)的碳酸銫。在室溫下將該混合物攪拌4天，然后過濾以去除不可溶性無機(jī)物，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供E-1(0.065g，35％產(chǎn)率)。以下中間體可自中間體制備C-1以類似方式使用適當(dāng)試劑。實(shí)施例39：中間體6-{2-[6-((1R,6S)-6-羧基-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯氧基甲基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(E-95)的制備向C-15(0.0875g,0.244mmol)及粗D-12-2(0.16g,0.61mmol)存于甲苯(4.0mL)中的溶液中通入氮?dú)?0min。向此中添加ADDP(0.192g,0.761mmol)，并再向該混合物中通入氮?dú)?0min。添加三辛基膦(0.40mL,0.81mmol)，并在80℃下將該反應(yīng)混合物加熱大約17h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮該混合物。通過快速硅膠色譜純化粗材料，以提供E-95(0.142g，96％產(chǎn)率)。實(shí)施例40：中間體(1R,6S)-3-(6-{5-甲基-2-[5-甲基-1-氧代基-2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(E-194)的制備。向2-溴-4-甲基-酚(0.200g,1.07mmol)存于丙酮(10mL)中的溶液中添加0.40g(1.2mmol)的D-3、接著1.0g(3.1mmol)的碳酸銫。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后過濾并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，并在減壓下去除洗脫劑，以提供E-194-1(0.34g)。向E-194-1(0.34g,0.76mmol)存于DCM(10mL)中的溶液添加0.70g(3.1mmol)的溴化鋅。在室溫下將該混合物攪拌3天，然后用碳酸鈉水溶液稀釋并用DCM萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，以提供呈澄清膜狀物的E-194-2(0.25g)。未實(shí)施進(jìn)一步純化。向含有E-194-2的粗反應(yīng)產(chǎn)物存于DCM(25mL)中的溶液中添加0.30g(3.0mmol)的四氫-吡喃-4-酮、接著1.5g(7.1mmol)的三乙酰氧基硼氫化鈉。在室溫下將該混合物攪拌2天，然后用碳酸鈉飽和水溶液稀釋，并用DCM萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物并在減壓下去除洗脫劑，以提供呈白色粉末的E-194-3(1.00g)。向0.80g(1.86mmol)的E-194-3存于氯仿:水的4:1混合物(20mL)中的溶液中添加0.60g(6.6mmol)的亞氯酸鈉。在55℃下將該混合物加熱過夜，然后冷卻至室溫并在減壓下濃縮。通過C18反相色譜使用具有0.1％TFA添加劑的ACN存于水中的的梯度純化殘余物。在減壓下去除洗脫劑，以提供呈白色粉末的E-194-4(0.235g)。向0.100g(0.225mmol)的E-194-4存于1,4-二烷(6mL)中的溶液中添加0.25g(0.98mmol)的4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2’]二[[1,3,2]二氧雜戊硼烷基]、接著0.15g(1.5mmol)的乙酸鉀及0.050g(0.068mmol)的二氯化鈀(II)(dppf)。使氬氣鼓泡穿過該溶液并持續(xù)10分鐘，然后將該混合物加熱至100℃并攪拌過夜，然后冷卻至室溫。向此混合物中添加水(1mL)、0.10g(0.31mmol)的B-1、0.050g(0.043mmol)的四(三苯基膦)鈀(0)及0.10g(0.94mmol)的碳酸鈉。在100℃下將該混合物加熱過夜，然后冷卻至室溫并用水稀釋。用EtOAc萃取該混合物，并將合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，并在減壓下去除洗脫劑，以提供標(biāo)題化合物E-194(0.100g)。以下中間體可自中間體B-12以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。以下中間體可自中間體B-6以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。實(shí)施例41：中間體(1R,6S)-3-{6-[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(F-1)的制備向0.065g(0.11mmol)的E-1存于DCM(1mL)中的溶液中添加0.15g(0.67mmol)的二溴化鋅。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后過濾并在減壓下濃縮。通過反相快速色譜利用0.1％TFA添加劑純化殘余物。在減壓下濃縮洗脫劑，以提供F-1，其直接用于下一反應(yīng)順序中。以下中間體可以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。實(shí)施例42：中間體(1R,6S)-3-{6-[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(F-29)的制備在35℃下將0.163g(0.254mmol)的E-29存于甲酸(0.5mL)中的溶液攪拌3小時。將該混合物用EtOAc稀釋，并用碳酸氫鈉飽和水溶液、接著鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機(jī)相，以提供F-29，其直接用于下一反應(yīng)順序中。以下中間體可以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。最終化合物的合成：實(shí)施例43：(1R,6S)-3-(6-{2-[2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸(1)的制備向F-1存于DCM(10mL)中的溶液中添加0.050mL(0.54mmol)的四氫-吡喃-4-酮、接著0.10g(0.42mmol)的三乙酰氧基硼氫化鈉。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后用甲醇稀釋并在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜純化殘余物，以提供0.020g(經(jīng)兩個步驟為32％)的1-1。向0.020g(0.035mmol)的1-1存于水:MeOH:THF的1:1:1混合物(15mL)中的溶液中添加0.020g(0.48mmol)的氫氧化鋰單水合物。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜且然后在減壓下濃縮。通過反相快速色譜利用0.1％TFA添加劑純化殘余物。在減壓下去除洗脫劑，以提供呈TFA鹽的1(0.020g,74)。MS(電噴霧)m/z＝540.4[M+H]，RT1.11min。以下化合物可自所示的F-中間體以類似方式使用適當(dāng)試劑制備。以與實(shí)施例43中所述操作類似的方式使用中間體F-11及適當(dāng)試劑制備來自表1的以下化合物。在最終合成步驟之前分離非對映異構(gòu)體。未測定非對映異構(gòu)體中心的絕對構(gòu)型：化合物25：MS(電噴霧)m/z＝540.4[M+H]，RT0.27min；化合物26：MS(電噴霧)m/z＝540.5[M+H]，RT0.27min；以與實(shí)施例43中所述操作類似的方式使用中間體F-22及適當(dāng)試劑制備來自表1的以下化合物。在最終合成步驟之前分離非對映異構(gòu)體。未測定非對映異構(gòu)體中心的絕對構(gòu)型：化合物51：MS(電噴霧)m/z＝584.4[M+H]，RT0.52min；化合物52：MS(電噴霧)m/z＝584.4[M+H]，RT0.54min；實(shí)施例44：(3R,4R)-3-甲氧基-6’-{3-甲基-2-[2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(64)的制備。向0.102g(0.188mmol)的F-29存于MeOH(1mL)中的溶液中添加0.022mL(0.38mmol)的乙酸、接著0.034mL(0.38mmol)的四氫-吡喃-4-酮及0.047g(0.75mmol)的氰基硼氫化鈉。在50℃下將該混合物攪拌3天，然后通過快速硅膠色譜純化，以提供0.13g(質(zhì)量％)的64-1。在50℃下將0.13g(0.20mmol)的64-1存于甲酸(0.5mL)中的溶液加熱過夜。通過反相快速色譜利用0.1％甲酸添加劑純化殘余物。在減壓下去除洗脫劑，以提供呈甲酸鹽的64(0.079g,67％)。MS(電噴霧)m/z＝572.4[M+H]，RT1.66min。以與實(shí)施例44中所述操作類似的方式制備來自表1的以下化合物。以與實(shí)施例44中所述操作類似的方式使用中間體F-39及適當(dāng)試劑制備來自表1的以下化合物。在最終合成步驟之前分離非對映異構(gòu)體。未測定非對映異構(gòu)體中心的絕對構(gòu)型：化合物77：MS(電噴霧)m/z＝572.3[M+H]，RT0.56min；化合物78：MS(電噴霧)m/z＝572.3[M+H]，RT0.56min；以與實(shí)施例44中所述操作類似的方式使用中間體F-77及適當(dāng)試劑制備來自表1的以下化合物。在最終合成步驟之前分離非對映異構(gòu)體。未測定非對映異構(gòu)體中心的絕對構(gòu)型：化合物168：MS(電噴霧)m/z＝608.3[M+H]，RT0.72min；化合物169：MS(電噴霧)m/z＝608.3[M+H]，RT0.71min；以與實(shí)施例44中所述操作類似的方式使用中間體F-82及適當(dāng)試劑制備來自表1的以下化合物。在最終合成步驟之前分離非對映異構(gòu)體。未測定非對映異構(gòu)體中心的絕對構(gòu)型：化合物175：MS(電噴霧)m/z＝608.4[M+H]，RT0.72min；化合物176：MS(電噴霧)m/z＝608.3[M+H]，RT0.72min；實(shí)施例45：(1R,6S)-3-(4-{5-甲基-2-[1-氧代基-2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-噻唑-2-基)-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸(192)的制備。向0.040g(0.066mmol)的E-96存于MeOH:THF:水的1:1:1混合物(3mL)中的溶液中添加0.050g(1.2mmol)的氫氧化鋰單水合物。在室溫下將該混合物攪拌4天，然后在減壓下濃縮。通過反相快速色譜利用0.1％TFA添加劑純化殘余物，以提供192(0.015g,39％)。MS(電噴霧)m/z＝574.3[M+H]，RT0.99min。以與上述操作類似的方式制備來自表1的以下化合物?；衔?93：MS(電噴霧)m/z＝568.3[M+H]，RT0.58min；化合物202：MS(電噴霧)m/z＝582.40[M+H]，RT0.76min；化合物203：MS(電噴霧)m/z＝606.30[M+H]，RT1.19min；化合物204：MS(電噴霧)m/z＝606.30[M+H]，RT1.15min；以與實(shí)施例45中所述操作類似的方式制備來自表1的以下化合物。在40℃下在ChiralpakAD-H(20×250mm)使用5mL/min于庚烷中的65％IPA拆分外消旋化合物，以提供205(第一洗脫峰)及206(第二洗脫峰)。未確定絕對立體化學(xué)并隨意繪示結(jié)構(gòu)。化合物205：MS(電噴霧)m/z＝600.40[M+H]，RT0.77min；化合物206：MS(電噴霧)m/z＝600.40[M+H]，RT0.77min；生物活性的評價細(xì)胞分析在存在及不存在50％人類血清(HS)的情況下使用已穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以表達(dá)人類可溶性鳥苷酸環(huán)化酶α1及β1亞單位(sGC)的中國倉鼠卵巢細(xì)胞實(shí)施sGC細(xì)胞活化劑分析。將細(xì)胞與40毫摩爾1H-[1,2,4]二唑并[4,3-a]喹啉-1-酮(ODQ)(即sGC抑制劑)在含有0.1％牛血清白蛋白及3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)的緩沖液中一起預(yù)培育1h。制備測試化合物于DMSO中的濃度反應(yīng)曲線。在含有IBMX的緩沖液或含有IBMX的AB型HS中實(shí)施化合物的中間體稀釋。將經(jīng)稀釋化合物添加至細(xì)胞中，并在室溫下將其培育30min。使用CisBio均相時間解析熒光試劑盒測量cGMP并計(jì)算每一化合物的EC50。在以上分析中測試代表性本發(fā)明化合物的活性。在以上分析中優(yōu)選化合物具有<1,000nM的EC50且更優(yōu)選化合物具有EC50<200nM。舉例而言，來自表1的代表性化合物的數(shù)據(jù)顯示于表2中。表2溶解性的評價通過以下方法測量溶解性。1.樣本制備：在96孔板格式中制備每一化合物的100uL10mMDMSO原液。在單一測定中在3個pH值(2.2、4.5及6.8)下實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。對于每一pH及一個對照而言，需要40uL的每一化合物。緩沖液制備：McIlvainepH2.2：向2.076g檸檬酸單水合物及0.043gNa2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水McIlvainepH4.5：向1.166g檸檬酸單水合物及1.585gNa2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水McIlvainepH6.8：向0.476g檸檬酸單水合物及2.753gNa2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水利用適宜液體處置器件(或液體處置器)中，將390uL的每一緩沖液溶液及10uL的化合物添加至96深孔板的每一孔中。穩(wěn)固地覆蓋各板并在室溫下在頂置式振蕩器(以54RPM)上振動24h。最終緩沖液中的DMSO含量為2.5％v/v。24h后，使各板離心以去除蓋子上的液滴，然后打開(以2500RPM持續(xù)約5min)。在真空下利用Millipore96孔濾板實(shí)施過濾。在深孔板中收集濾液并轉(zhuǎn)移至適宜板中用于UPLC分析。參照板為通過將10uL的化合物添加至96深孔板中的390uL50:50乙腈/水中來制備，并轉(zhuǎn)移至適宜板中用于UPLC分析。目測檢查各孔的沉淀，在報(bào)導(dǎo)結(jié)果中的批注下記錄任何存在。2.樣品測量利用UPLC-UV使用下文所述色譜方法測量樣品。使用Waters2軟件生成樣品集(根據(jù)板布局)、樣品集方法及儀器方法。一個樣品集包含針對三個96孔板的方法(一個參照板及兩個樣品板，并包括一個樣品集方法及一個儀器方法)。3.數(shù)據(jù)加工及分析整合并加工在254nm下收集的UV色譜圖。假定該化合物完全溶解于參照溶液(50:50乙腈/水)中。來自表1的化合物的可溶性數(shù)據(jù)(μg/mL)顯示于下表3中。表3代謝穩(wěn)定性的評價目標(biāo)設(shè)計(jì)5個時間點(diǎn)高通量人類肝微粒體(HLM)代謝穩(wěn)定性分析以測定活體外化合物代謝。在37℃下將化合物與HLM以1uM的濃度一起培育總計(jì)60min。使用在5min、15min、30min及60min處保留的化合物的百分比計(jì)算t1/2(min)、CLint(mL/min/kg)、CLh(mL/min/kg)及％Qh。該分析為基于96孔格式且每個板可容納多達(dá)92種化合物(n＝1)。培育使用96孔多通道頭將配備有Peltier加熱組/振蕩器的BiomekFX操作化以完成以下步驟：1.將175uL的1.15mg/mL微粒體移液至安裝至Peltier加熱組/振蕩器的板(培育板)中的96個錐形內(nèi)插管(AnalyticalSalesandProducts，目錄編號96PL05)的每一者中2.將5uL來自分析板的化合物添加至微粒體中并在42.1℃下以600rpm將該混合物振蕩10min(在37℃下培育樣品要求在Peltier上設(shè)定為42.1℃)3.10min后，提示使用者將NADPH板添加至面板并將來自NADPH板的20uL添加至培育板中以起始該反應(yīng)4.將215uL的100％含有內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的冷乙腈添加至0分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘及60分鐘“淬滅”板中5.在培育0min、5min、15min、30min及60min處，自培育混合物抽吸12uL并將其添加至淬滅溶液中來終止該反應(yīng)6.將185uLHPLC級水添加至0分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘及60分鐘淬滅板的每一孔中以將化合物稀釋至適當(dāng)濃度用于質(zhì)譜在收集所有時間點(diǎn)后，用96孔可刺穿板墊或熱封箔密封淬滅板，并以3000rpm離心15min以使微粒體沉淀。分析使用LC/MS/MS利用電噴灑電離(ESI)及預(yù)先測定的MRM轉(zhuǎn)換分析各板。LC方法包含以下參數(shù)：注射體積：5uL流動相：于水中的0.1％甲酸(A)及于乙腈中的0.1％甲酸(B)(HPLC級)左溫度及右溫度：35℃運(yùn)行時間：4.0min管柱：ThermoScientific，AquasilC18，50×2.1mm，5μ，件號77505-052130，或等效物L(fēng)C泵梯度：總時間(min)流速(uL/min)％A％B050090.010.00.550090.010.01.55001.099.02.55001.099.03.350090.010.04.050090.010.0若峰形較差且不能適當(dāng)?shù)卣希瑒t可使用以下LC方法：注射體積：5uL流動相：2.5mM碳酸氫銨(A)及100％乙腈(B)(HPLC級)水性洗脫：90％水，10％乙腈(HPLC級)有機(jī)洗脫：90％乙腈，10％水(HPLC級)左溫度及右溫度：35℃運(yùn)行時間：4.5min管柱：PhenomexLuna3uC18(2)100A，50×2.00mmLC泵梯度：總時間(min)流速(uL/min)％A％B050090.010.00.550090.010.01.55001.099.02.55001.099.03.3050090.010.04.5050090.010.0在Activitybase中使用Excel模板，將與5min、15min、30min及60min相對應(yīng)的峰面積與0min處的峰面積比較，以使用以下方程式計(jì)算剩余化合物的百分比：剩余化合物百分比＝(時間tmin處的AUC/時間0min處的AUC)×100，其中t＝0min、5min、15min、30min或60min。針對剩余化合物百分?jǐn)?shù)的自然對數(shù)(Ln)對時間(min)繪圖來測定斜率。使用該斜率使用方程式t1/2＝0.693/斜率計(jì)算t1/2(min)。Clint，固有清除率●0.693/t1/2*平均肝重量(g)/平均體重(kg)*f(u)/培育中的蛋白質(zhì)濃度(mg/mL)*mg微粒體蛋白質(zhì)/g肝●0.693/t1/2*26g/kg*1/1.0mg/mL*45mg/gClh，肝清除率●肝流量*f(u)*Clint/(肝流量+f(u)*Clint)Qh，％肝血液流量●(Clh/肝流量)*100來自表1的化合物的代謝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(％Qh)顯示于下表4中。優(yōu)選化合物具有小于24的％Qh值。表4治療性使用的方法本文所公開的化合物有效活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶的活化或加強(qiáng)為用于預(yù)防及治療各種與缺陷型sGC活化相關(guān)的疾病或病況的具有吸引力的方式。因此，在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，提供治療可通過sGC活化或加強(qiáng)來減輕的疾病的方法。所述疾病包括：心血管及相關(guān)疾病，包括高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、主要不良心臟事件(MACE)、心肌梗塞、再狹窄、主動脈瓣狹窄、中風(fēng)、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、血栓栓塞性肺高血壓、肺動脈高血壓、穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛及血栓栓塞性病癥；炎性疾病，包括牛皮癬、多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎、哮喘及慢性阻塞性肺??；真皮纖維變性病癥，包括(但不限于)全身性硬化；肝纖維變性病癥，包括(但不限于)任何病因的硬化，包括非酒精性脂肪肝炎或可由免疫性損傷、血液動力學(xué)效應(yīng)及/或其他病因引起的肝的具體區(qū)域的纖維化(例如門靜脈周纖維化)；炎性腸病癥，包括(但不限于)潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩氏病；腎纖維變性病癥，包括(但不限于)由免疫性損傷、血液動力學(xué)效應(yīng)、糖尿病(1型及2型)導(dǎo)致的腎小球硬化、局灶性腎小球硬化、腎小球環(huán)間膜纖維化、間質(zhì)性纖維化、糖尿病腎病變、IgA腎病變、狼瘡性腎病變、膜性腎病變、高血壓、溶血性尿毒癥綜合征、多發(fā)性腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、亦具有免疫性及非免疫性病因的腎小管間質(zhì)性腎炎；肺纖維變性病癥，彌散性及局限性二者，由免疫性及非免疫性病因?qū)е?，包?但不限于)原發(fā)性肺纖維化，以及由暴露于毒素、化學(xué)品、藥物導(dǎo)致的肺纖維化及囊性纖維化；由免疫性及非免疫性病因?qū)е碌男呐K纖維變性病癥，包括缺血性心臟病(冠狀動脈疾病)及一或多種冠狀血管中的短暫及/或持久減少的血流量(包括可能與對冠狀動脈或靜脈的介入相關(guān)、與心臟手術(shù)相關(guān)及/或與使用心肺繞道操作相關(guān))及由病毒性及非病毒性病因?qū)е碌男募⊙?，以及可能由與人體所暴露的其他抗原的交叉反應(yīng)性導(dǎo)致的免疫相關(guān)心肌損傷；至少部分地由減小或降低的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性介導(dǎo)的其他疾病，例如腎病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良癥、泌尿系統(tǒng)病癥(包括膀胱過動癥、良性前列腺增生、勃起功能障礙)及神經(jīng)病癥(包括阿爾茨海默氏病、癡呆癥、帕金森氏病及神經(jīng)病性疼痛)。所述病癥已在人類中充分表征，且亦以類似病因存在于其他哺乳動物中，且其可通過本發(fā)明藥物組合物來治療。因此，根據(jù)本文所述實(shí)施方式中任一實(shí)施方式的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備用以治療由缺陷型sGC活化介導(dǎo)的疾病或病癥(包括所有上文所提及疾病或病癥)的藥劑。對于治療性用途，本發(fā)明化合物可經(jīng)由藥物組合物以任一常用醫(yī)藥劑型以任一常用方式給予。常用劑型通常包括適宜于所選特定劑型的藥學(xué)上可接受的載劑。給予途徑包括(但不限于)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)皮下、經(jīng)滑膜內(nèi)、通過輸注、舌下、經(jīng)經(jīng)皮、經(jīng)口、局部地或通過吸入。優(yōu)選給予模式為經(jīng)口及靜脈內(nèi)。本發(fā)明化合物亦可單獨(dú)給予或與佐劑組合給予，所述佐劑增強(qiáng)抑制劑的穩(wěn)定性、在某些實(shí)施方式中有利于給予含其的藥物組合物、提供增加的溶解或分散、增加抑制活性、提供輔助療法及諸如此類，包括其他活性成份。在一個實(shí)施方式中，例如，可給予多種本發(fā)明化合物。有利地，所述組合療法利用較低劑量的常用治療劑，從而避免在那些藥劑作為單一療法使用時所招致的可能毒性及不利副作用?？蓪⒈景l(fā)明化合物與常用治療劑或其他佐劑以物理方式組合成單一藥物組合物。有利地，然后可以單一劑型一起給予所述化合物。在一些實(shí)施方式中，包含化合物的所述組合的藥物組合物含有至少約5％、但更優(yōu)選至少約20％的式I化合物(w/w)或其組合。本發(fā)明化合物的最佳百分?jǐn)?shù)(w/w)可有所不同且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知?；蛘撸景l(fā)明化合物及常用治療劑或其他佐劑可單獨(dú)地(連續(xù)地或平行地)給予。單獨(dú)投藥允許投藥方案具有較大靈活性。如上文所提及，本發(fā)明化合物的劑型可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且適宜于劑型的藥學(xué)上可接受的載劑及佐劑。所述載劑及佐劑包括(例如)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩沖物質(zhì)、水、鹽或電解質(zhì)及基于纖維素的物質(zhì)。優(yōu)選劑型包括片劑、膠囊、小膠囊、液體、溶液、懸浮液、乳液、錠劑、糖漿、可重構(gòu)粉末、顆粒、栓劑及經(jīng)皮貼劑。用于制備所述劑型的方法為已知的(例如參見H.C.Ansel及N.G.Popovish,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第5版,LeaandFebiger(1990))。本發(fā)明化合物的劑量值及要求可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)適于特定患者的可用方法及技術(shù)選擇。在一些實(shí)施方式中，對于70kg患者而言，劑量值在約1mg/劑量至1000mg/劑量范圍內(nèi)。盡管每天一個劑量可為足夠的，但可給出每天最多5個劑量。對于經(jīng)口劑量，可需要最多2000mg/天。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可視特定因素而需要較低或較高劑量。例如，具體劑量及治療方案將取決于諸如患者的一般健康特征、患者病癥的嚴(yán)重程度及病程或?qū)ζ涞陌仓眉爸委熱t(yī)師的判斷等因素。當(dāng)前第1頁1 2 3