本發(fā)明涉及用于制備β-氨基砜化合物的方法。所提供的化合物是制備包含砜基團(tuán)的基于異二氫吲哚的化合物、特別是阿普斯特(apremilast)中有用的中間體。

發(fā)明背景

砜化合物且特別是β-氨基砜化合物的合成是有意義的，因?yàn)檫@些化合物自身可以具有有利的特性且還可以用于制備具有生物活性潛能的化合物。β-氨基砜類在生理學(xué)過程中起重要作用，且例如用作合成氨基酸、氨基醇類、尿苷類、腺苷類、生物堿類、β-內(nèi)酰胺類等中的中間體。

β-氨基苯乙基砜衍生物已經(jīng)顯示出治療炎性疾病的潛能，特別是共同相關(guān)的炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎和相關(guān)的關(guān)節(jié)炎病癥，例如牛皮癬關(guān)節(jié)炎、銀屑病和克羅恩病。具體地，這類化合物顯示出作為選擇性磷酸二酯酶4(PDE IV或PDE4)類抑制劑的富有希望的潛能。

砜化合物且特別是β-氨基砜化合物的合成由此可以提供用于合成優(yōu)選在治療牛皮癬關(guān)節(jié)炎中具有活性的抗炎藥的有用中間體，且特別是用于合成阿普斯特。阿普斯特為N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}乙酰胺，其為PDE4抑制劑。阿普斯特特別地抑制PDE4和由人類風(fēng)濕性滑膜細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生TNF-α，并且具有抗炎活性。

WO 00/25777 A1描述了阿普斯特的外消旋體及其衍生物的合成。WO 03/080049 A1描述了使用化學(xué)計(jì)算量的對映體純的手性氨基酸對外消旋β-氨基砜中間體進(jìn)行光學(xué)拆分，得到阿普斯特。然而，在兩種情況中，總合成路徑過長，需要幾個(gè)步驟和使用昂貴和有危險(xiǎn)性的材料。在WO 2010/030345 A2中，描述了阿普斯特的合成，其特別地包括形成芐腈衍生物和另外的還原步驟。

WO 2013/126360 A2和WO 2013/126495 A2描述了生產(chǎn)阿普斯特的方法，包括使用昂貴和毒性材料例如金屬催化劑、配體或手性助劑制備對映體純的手性β-氨基砜中間體。

本發(fā)明的目的在于提供用于制備β-氨基砜、亞砜和硫化物中間體的短的、簡便的、成本有效的、有利于環(huán)境的和工業(yè)化適合的合成方法，所述中間體用于制備包含砜基團(tuán)的基于異二氫吲哚的化合物，特別是阿普斯特。

發(fā)明概述

通過權(quán)利要求1、9、10和13的方法、權(quán)利要求11的化合物和權(quán)利要求12的用途解決了該目的，而優(yōu)選的實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求中舉出并且進(jìn)一步如下所述。

本發(fā)明具體地提供不同的方面、有利特征和優(yōu)選實(shí)施方案，它們分別單獨(dú)地或以組合方式概括在如下條款中，從而解決了本發(fā)明的目的，且最終提供了另外的優(yōu)點(diǎn)：

(1)用于制備式(I)的化合物

或其鹽或溶劑合物的方法，該方法包含下列步驟：

(a)提供式(II)的化合物

和

(b)使式(II)的化合物在溶劑中接觸R⁴R⁵NH或其共軛堿或XYC＝NH，

得到式(I)的化合物，

其中R¹和R²各自獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、-CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₆環(huán)烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、取代或未取代的C₃-C₆環(huán)烷氧基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₇-C₁₂芳烷基；

R³表示取代或未取代的C₁-C₆烷基、羥基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₇-C₁₂芳烷基或-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₇-C₁₂芳烷基；

R⁴和R⁵各自獨(dú)立地選自氫、羥基和取代或未取代的C₁-C₄烷基；

X和Y各自獨(dú)立地選自苯基和叔丁基；

n是選自0、1和2的整數(shù)；

且波狀線表示(E)-或(Z)-異構(gòu)體或(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。

(2)條款(1)的方法，其中式(II)的化合物是(E)-異構(gòu)體。

(3)條款(1)或(2)的方法，其中所述溶劑包含水，優(yōu)選所述溶劑是基本上水性的，且更優(yōu)選所述溶劑是水。

(4)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物是基本上外消旋的化合物，優(yōu)選是外消旋化合物。

(5)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)不包含立體選擇性加成。

(6)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中R¹是甲氧基或羥基，優(yōu)選是甲氧基，R²是乙氧基，且R³是甲基。

(7)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中R⁴或R⁵表示氫，優(yōu)選R⁴和R⁵各自表示氫。

(8)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物是2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺?；?-乙-2-基胺，其具有式(Ia)

(9)條款(1)-(7)任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物是2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲亞磺?；?-乙-2-基胺或2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲硫烷基)-乙-2-基胺。

(10)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中式(II)的化合物是具有式(IIa)的化合物，

其中n是選自0、1和2的整數(shù)，其中波狀線如上述所定義，且其中優(yōu)選式(IIa)的化合物是(E)-異構(gòu)體。

(11)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)在25℃-135℃、優(yōu)選在50℃-110℃、更優(yōu)選在60℃-100℃、甚至更優(yōu)選在80℃-100℃且特別是在約80℃的溫度下進(jìn)行。

(12)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)在催化劑、優(yōu)選酸催化劑、更優(yōu)選硼酸催化劑的存在下進(jìn)行。

(13)上述條款任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)包含：

(i)提供式(III)的化合物

和

(ii)使式(III)的化合物任選地在堿的存在下接觸R⁸SO_mR⁹，其中R⁸和R⁹各自獨(dú)立地相當(dāng)于R³，且m是1或2。

(14)條款(13)的方法，其中R⁸和R⁹各自表示甲基。

(15)條款(13)或(14)的方法，其中步驟(ii)的接觸在堿、更優(yōu)選在叔丁醇鉀、KOH、Et₃N、Cs₂CO₃或BuLi的存在下進(jìn)行。

(16)條款(13)-(15)任一項(xiàng)的方法，其中m是2。

(17)條款(13)-(15)任一項(xiàng)的方法，其中m是1。

(18)條款(17)的方法，其中在步驟(ii)后加入甲酸和H₂O₂。

(19)條款(13)-(18)任一項(xiàng)的方法，其中R¹是甲氧基或羥基，且R²是乙氧基。

(20)條款(13)-(19)任一項(xiàng)的方法，其中式(III)的化合物是3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，其具有式(IIIa)

(21)用于制備阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，其包含：

(aa)進(jìn)行上述條款任一項(xiàng)的方法；和

(bb)隨后進(jìn)行另外的合成步驟，得到阿普斯特。

(22)條款(21)的方法，其中R¹是甲氧基或羥基，R²是乙氧基，且R³是甲基。

(23)條款(21)或(22)的方法，其中R⁴或R⁵表示氫，優(yōu)選R⁴和R⁵各自表示氫。

(24)條款(21)-(23)任一項(xiàng)的方法，其中(bb)中的操作包含手性拆分或手性富集。

(25)條款(21)-(24)任一項(xiàng)的方法，其中R¹是甲氧基，且R⁴和R⁵各自是氫。

(26)條款(21)-(25)任一項(xiàng)的方法，其中如條款(1)中所定義的n是0、1或2，優(yōu)選是1或2，更優(yōu)選是2。

(27)用于制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述方法包含下列步驟：進(jìn)行條款(21)-(26)任一項(xiàng)的方法，得到阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和將所述得到的阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物、任選地與另一種藥物活性成分、與藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑混合。

(28)具有下式的任意一個(gè)的化合物：

其中R^a是氫或甲基，且波狀線表示(E)-或(Z)-異構(gòu)體或(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。

(29)條款(28)的化合物，其中具有式(VII)和/或(VIII)的化合物是基本上外消旋的化合物，優(yōu)選是外消旋的化合物。

(30)條款(28)或(29)的化合物，其中R^a是甲基。

(31)條款(28)-(30)任一項(xiàng)的化合物，其中具有式(IV)、(V)或(VI)的任意一個(gè)的化合物是(E)-異構(gòu)體。

(32)條款(28)-(31)任一項(xiàng)的化合物在制備阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物中的用途。

(33)方法，包含下列步驟：

(xa)提供式(III)的化合物

和

(xb)使式(III)的化合物與二甲亞砜、任選地在堿的存在下反應(yīng)，得到下式的化合物：

其中R¹和R²如條款(1)中所定義，且波狀線表示(E)-或(Z)-異構(gòu)體或(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。

(34)條款(33)的方法，其中式(IX)和/或(X)的化合物是(E)-異構(gòu)體。

(35)條款(33)或(34)的方法，其中得到基本上僅為式(IX)的化合物或基本上僅為式(X)的化合物。

(36)條款(33)-(35)任一項(xiàng)的方法，其中步驟(xb)的接觸在堿、更優(yōu)選叔丁醇鉀、KOH、Et₃N、Cs₂CO₃或BuLi的存在下進(jìn)行。

(37)條款(33)-(36)任一項(xiàng)的方法，其中二甲亞砜用作試劑且僅用作溶劑。

(38)條款(33)-(37)任一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行另外的反應(yīng)，得到式(XI)的化合物，

(39)條款(38)的方法，其中式(XI)的化合物是(E)-異構(gòu)體。

(40)條款(38)或(39)的方法，其中該方法是單罐法。

(41)條款(38)-(40)任一項(xiàng)的方法，其中甲酸和H₂O₂用于進(jìn)一步的反應(yīng)。

(42)方法，包含提供如條款(1)中所舉出的式(II)的化合物和使式(II)的化合物接觸氨水，如條款(1)中舉出的得到式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵是氫。

發(fā)明詳述

在下文中，更具體地描述本發(fā)明，而提供的涉及的優(yōu)選實(shí)施方案和實(shí)施例用于示例目的，且不應(yīng)當(dāng)將它們視為以任何方式限定本發(fā)明。

本發(fā)明的第一個(gè)方面是用于制備式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物的方法，其中式(I)如下：

該方法包含下列步驟：提供式(II)的化合物

和使式(II)的化合物在溶劑中接觸R⁴R⁵NH或其共軛堿或XYC＝NH，得到式(I)的化合物，其中取代基如下所定義：

R¹和R²各自獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、-CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₆環(huán)烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、取代或未取代的C₃-C₆環(huán)烷氧基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₇-C₁₂芳烷基；

R³表示取代或未取代的C₁-C₆烷基、羥基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₇-C₁₂芳烷基或-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和取代或未取代的C₇-C₁₂芳烷基；

R⁴和R⁵各自獨(dú)立地選自氫、羥基和取代或未取代的C₁-C₄烷基；

X和Y各自獨(dú)立地選自苯基和叔丁基；且

n是選自0、1和2的整數(shù)。波狀線表示(E)-或(Z)-異構(gòu)體或(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物，這意味著它表示反式和/或順式構(gòu)型。

有利地發(fā)現(xiàn)，可以通過氮雜-Michael加成得到式(I)的β-氨基亞磺?；挺?氨基硫烷基化合物。以式(II)的烯化合物為原料，在β-位置上胺和胺衍生物試劑的共軛加成可以以簡單和穩(wěn)定的化學(xué)轉(zhuǎn)化方式得到式(I)的化合物。

式(II)的烯化合物可以作為(E)-異構(gòu)體、(Z)-異構(gòu)體或其混合物提供。有利地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的方法中，無需特定的構(gòu)型。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供(E)-異構(gòu)體。

此外，令人驚奇地和有利地發(fā)現(xiàn)，這種合成可以在包含水的溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用基本上為水性的溶劑。本文的術(shù)語“基本上水性的”表示溶劑包含至少50wt％的水、優(yōu)選至少60wt％、更優(yōu)選至少70wt％、甚至更優(yōu)選至少80wt％、仍然更優(yōu)選至少90wt％且更優(yōu)選至少95wt％的水。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用的溶劑是水。這意味著特別優(yōu)選使用不含另一種溶劑的純水。然而，在作為提供的水溶劑中可以包含痕量的無機(jī)鹽或有機(jī)物和另外的雜質(zhì)。最優(yōu)選的純水用作溶劑，其中可以使用蒸餾水、去離子水和來自微孔過濾或超濾的水。使用基本上水性的溶劑乃至僅為水作為溶劑，可以提供實(shí)質(zhì)的有益性。水是豐富的和低廉的，且是對環(huán)境有利的反應(yīng)介質(zhì)。因此，有利地，污染性的、毒性和揮發(fā)性的有機(jī)溶劑的應(yīng)用可以預(yù)料不到地得以減少，乃至避免。

具體地，使用如條款(1)中所定義的試劑R⁴R⁵NH，其具有有益特性，包括有利的足夠的水溶性，本發(fā)明的氮雜-Michael加成可以有利地在水性溶劑中進(jìn)行。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法通過提供如所定義的試劑R⁴R⁵NH與使用水性溶劑、更優(yōu)選水的組合來進(jìn)行，因此，得到另外的有益性。有利地，可以直接得到相應(yīng)的氨基產(chǎn)物，且輔助基團(tuán)的脫保護(hù)或裂解的另外的步驟可能是有利的，且優(yōu)選得到避免。

優(yōu)選該反應(yīng)在25℃-135℃、更優(yōu)選50℃-110℃、甚至更優(yōu)選60℃-100℃、仍然更優(yōu)選80℃-100℃且特別是在約80℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)使用水性溶劑或水作為溶劑時(shí)，將反應(yīng)溫度設(shè)定在沸點(diǎn)或低于沸點(diǎn)，特別優(yōu)選80℃-100℃。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，共軛加成在催化劑、優(yōu)選酸催化劑、更優(yōu)選硼酸催化劑的存在下進(jìn)行。酸催化劑可以包含布朗斯臺德酸和/或路易斯酸。適合的酸催化劑是本領(lǐng)域公知的。

式(I)的化合物具有手性中心且可以作為任選的異構(gòu)體存在，即S對映體或R對映體。中心異構(gòu)體的外消旋體和各異構(gòu)體自身以及其中存在兩個(gè)手性中心的非對映異構(gòu)體屬于本發(fā)明的范圍?？梢酝ㄟ^使用技術(shù)、即所謂本領(lǐng)域公知的手性或光學(xué)拆分從外消旋化合物中分離或分開對映體得到對映體純的手性化合物。實(shí)例包括使用手性鹽和手性色譜法，其中通過使用光學(xué)純的試劑形成非對映異構(gòu)體對能夠衍生且最終分離外消旋化合物。

然而，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，式(I)的化合物是基本上外消旋的化合物，優(yōu)選是外消旋化合物。術(shù)語“基本上外消旋的”表示對映體過量低于20％，優(yōu)選低于10％，更優(yōu)選低于5％。特別優(yōu)選不存在對映體過量。

因此，在用于得到式(I)的化合物的本發(fā)明方法中，優(yōu)選避免使用不對稱反應(yīng)和手性助劑。這意味著優(yōu)選共軛加成不以立體選擇性方式進(jìn)行，使得式(I)的化合物基本上是外消旋的，優(yōu)選為外消旋的。這在幾種方式中可以是有利的。例如，可能是昂貴的使用化學(xué)計(jì)算量的手性助劑，例如手性胺類。此外，當(dāng)目的在于提供高純度的特定對映體時(shí)，使用手性助劑的方法可能缺乏立體選擇性效率，使得需要另外的步驟來得到足夠的光線純度，例如結(jié)晶和分離。此外，裂解手性助劑的脫保護(hù)或分離步驟是必要的，這可能需要昂貴的試劑，例如過渡金屬，例如Pd或Pt。這類手性助劑的裂解還可能缺乏效率和/或選擇性。不對稱方法的另一個(gè)缺點(diǎn)特別地在于，必須提供烯原料的(E)-異構(gòu)體或(Z)-異構(gòu)體，這對于目的在于控制立體選擇性加成的結(jié)果而言是必不可少的。同樣，基于不對稱催化、例如不對稱催化氫化的對映體選擇性方法也需要使用昂貴的材料，例如過渡金屬，例如Rh或Ru和特定的配體，并且還可能是無效的和不便的。

有利地發(fā)現(xiàn)，可以通過制備基本上外消旋的、優(yōu)選外消旋形式的式(I)的化合物得到顯著的優(yōu)點(diǎn)?？梢允褂萌岷头磻?yīng)條件，且無需額外的裂解步驟?？梢允褂煤唵魏偷土脑噭４送?，該反應(yīng)無需特別地提供(E)-異構(gòu)體或(Z)-異構(gòu)體，這意味著不僅可以使用(E)-異構(gòu)體或(Z)-異構(gòu)體，而且可以使用兩者的混合物。因此，優(yōu)選地，將式(I)的化合物制備成基本上外消旋的產(chǎn)物，優(yōu)選制備成外消旋產(chǎn)物。當(dāng)使用式(I)的化合物作為另外的合成中的前體且如果需要時(shí)，手性拆分可以經(jīng)濟(jì)地和有效地用于提供或利用期望的高純度的異構(gòu)體。任選地，可以對不期望的對映體進(jìn)行外消旋化和隨后的再環(huán)化，以總體上甚至更有效的方式得到最終化合物，例如阿普斯特。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R⁴或R⁵表示氫。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨用作胺試劑，甚至更優(yōu)選使用氨水。胺試劑還可以包含氨基化合物的共軛堿。

或者，可以使用氨基-引入試劑制備式(I)的產(chǎn)物，所述氨基-引入試劑選自式XYC＝NH的亞胺類，其中X和Y各自獨(dú)立地選自苯基和叔丁基。由此得到的式(I’)的中間體，優(yōu)選不進(jìn)行中間體純化或分離，

通常被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I的化合物。在其中R⁴和R⁵是氫的情況下，可以使用酸性介質(zhì)，例如使用酸性介質(zhì)，在分離產(chǎn)物的步驟中制備產(chǎn)物。

優(yōu)選的化合物顯示出如下取代基：R¹是甲氧基或羥基，優(yōu)選是甲氧基，R²是乙氧基，且R³是甲基。本發(fā)明方法中得到的特別優(yōu)選的化合物是2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺?；?-乙-2-基胺，其具有式(Ia)：

另外優(yōu)選的可得到的化合物是2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲亞磺?；?-乙-2-基胺和2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲硫烷基)-乙-2-基胺。

在本發(fā)明的氮雜-Michael加成中，具有式(IIa)的烯化合物優(yōu)選用作原料

其中n是選自0、1和2的整數(shù)。優(yōu)選式(IIa)的化合物是(E)-異構(gòu)體。

在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過一種方法得到式(II)的化合物，所述方法包含提供式(III)的化合物

和使式(III)的化合物與R⁸SO_mR⁹任選地在堿的存在下反應(yīng)，其中R¹和R²如上述條款(1)中所定義，R⁸和R⁹各自獨(dú)立地相當(dāng)于如上述條款(1)中所定義的R³，且m為1或2。

有利地發(fā)現(xiàn)，可以通過使用如所定義的R⁸SO_mR⁹試劑的簡單和穩(wěn)定的式(III)的適合的苯甲醛衍生物縮合得到式(II)的α，β-不飽和烯化合物。該轉(zhuǎn)化可以通過加合物形成得到β-羥基中間體、然后進(jìn)行脫水消去來進(jìn)行。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，得到(E)-烯類。不希望收到理論約束，認(rèn)為通常優(yōu)選產(chǎn)生反式-取代的烯類作為熱力學(xué)更穩(wěn)定的烯類。然而，可以選擇條件，使得例如通過使用從固體表面脫水機(jī)制得到(Z)-異構(gòu)體，即順式-取代的烯類。此外，不限于所述的實(shí)施方案，可以通過任意適合的方法制備式(II)的化合物，其中可以將所制備的式(II)的化合物作為(E)-異構(gòu)體、(Z)-異構(gòu)體或其混合物提供。有利地，(E)-異構(gòu)體和/或(Z)-異構(gòu)體可以用作本發(fā)明氮雜-Michael加成中的原料。

優(yōu)選在與苯甲醛衍生物的縮合反應(yīng)中使用Me₂SO₂和二甲亞砜(DMSO。R⁸SO_mR⁹、優(yōu)選Me₂SO₂和DMSO可以使用堿進(jìn)行進(jìn)一步活化。適合的堿是本領(lǐng)域公知的，例如，可以使用叔丁醇鉀、KOH、Et₃N、Cs₂CO₃或BuLi。

可以分離作為縮合反應(yīng)中間體的β-羥基磺?；?、亞磺?；土蛲榛衔?。即可以從反應(yīng)混合物中分離β-羥基加合物，然后進(jìn)行脫水消去，得到式(II)的α，β-不飽和化合物。β-羥基中間體可以隨后使用且還可以用于不同的轉(zhuǎn)化。因此，在本發(fā)明中。相應(yīng)的β-羥基化合物可以作為用于不同合成的原料提供。

DMSO和Me₂SO₂的應(yīng)用提供了相應(yīng)的甲基磺酰基、甲基亞磺酰基和甲基硫烷基化合物。這對于進(jìn)一步合成得到阿普斯特是特別有利的。具體地，使用Me₂SO₂，可以直接得到甲基磺?；衔?。當(dāng)使用DMSO時(shí)，可以通過還原縮合得到甲基硫烷基化合物，或可以得到甲基亞磺?；衔?。這種方式可以得到各種適合的中間體化合物，其中如上述條款(1)中所定義的n可以為0、1或2。它們可以用于不同的進(jìn)一步合成。

如果期望，例如在阿普斯特的制備過程中，甲基亞磺?；图谆蛲榛衔锟梢赃M(jìn)一步被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲基磺?；衔铩２煌难趸磻?yīng)是本領(lǐng)域公知的。例如，在縮合后，可以向反應(yīng)混合物中加入甲酸和H₂O₂，使得形成甲基磺酰基化合物。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用式(III)的苯甲醛衍生物，其中R¹是甲氧基或羥基，且R²是乙氧基。此外，R¹和R²還可以均為羥基。在其中苯環(huán)上3-位和/或4-位、優(yōu)選4-位上的取代基是羥基的情況下，如果期望，可能是在合成的最終步驟中，羥基基團(tuán)可以適當(dāng)?shù)卦陔S后階段被轉(zhuǎn)化。例如，可以使用Me₂SO₄，使得羥基基團(tuán)被轉(zhuǎn)化成甲氧基基團(tuán)。

在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有式(IIIa)的3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛

用作縮合用原料。該化合物從阿普斯特的短且簡單的合成的觀點(diǎn)來看是特別有利的。

式(I)的化合物可以是進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化和合成的有用的前體和中間體。它們包括、但不限于另外的β-氨基砜化合物、特別是阿普斯特和相關(guān)衍生物的合成。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供用于制備阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，包含進(jìn)行本發(fā)明的方法，得到式(I)的化合物；和隨后進(jìn)行另外的合成步驟，得到阿普斯特。

在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)用于制備阿普斯特的特別有利的和優(yōu)選的中間體是這樣的化合物，其中R¹是甲氧基或羥基，R²是乙氧基，且R³是甲基。此外，優(yōu)選R⁴或R⁵表示氫，更優(yōu)選R⁴和R⁵各自表示氫。特別優(yōu)選R¹是甲氧基，且R⁴和R⁵各自是氫。

發(fā)現(xiàn)阿普斯特合成中特別有用的中間體是β-氨基砜化合物2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺，其具有式(Ia)

該化合物可以根據(jù)本發(fā)明在有利的短且簡單的方法中制備，該方法基于氮雜-Michael共軛加成，優(yōu)選在水性介質(zhì)中。這意味著可以通過氨水試劑共軛加成至式(IIa)的磺酰基化合物的α，β-不飽和鍵上有利地提供式(Ia)的化合物。

使用式(I)的化合物，優(yōu)選式(Ia)的化合物，得到阿普斯特的合成步驟是溫和的。例如，涉及WO 00/25777 A1和WO 03/080049 A1，可以使用手性化合物例如手性氨基酸、例如N-乙?；?L-亮氨酸光學(xué)拆分式(Ia)的外消旋產(chǎn)物。然后，例如，可以在使用3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐和式(Ia)的β-氨基砜化合物的(S)對映體的手性氨基酸鹽的合成(例如在乙酸中進(jìn)行的)中得到阿普斯特。任選地，可以進(jìn)行式(Ia)的β-氨基砜化合物的不期望的(R)對映體的外消旋化和隨后的再環(huán)化，在總體上甚至更有效的方法中得到阿普斯特。

制備阿普斯特的方法優(yōu)選包含手性拆分或手性富集。當(dāng)使用亞磺?；蛄蛲榛虚g體時(shí)，可以進(jìn)行適當(dāng)氧化，得到磺酰基基團(tuán)。在Michael共軛加成中，優(yōu)選使用氨，例如氨水。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述方法包含進(jìn)行本發(fā)明方法的步驟，得到阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；和將根據(jù)本發(fā)明得到的阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物、任選地與另一種藥物活性成分、與藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑混合。

特別地，將阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與至少一種適合的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。藥學(xué)上可接受的賦形劑可以選自稀釋劑、載體、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑、表面活性劑、香料、矯味劑、甜味劑和其它制藥技術(shù)領(lǐng)域公知的賦形劑。例如，適合的賦形劑可以選自乳糖、微晶纖維素、纖維素衍生物例如羥丙基纖維素、聚丙烯酸酯類、碳酸鈣、淀粉、膠體二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和其它制藥技術(shù)領(lǐng)域公知的賦形劑。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供具有下式的任意一個(gè)的化合物：

其中R^a是氫或甲基，且波狀線表示(E)-或(Z)-異構(gòu)體或(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。優(yōu)選具有式(VII)和/或(VIII)的化合物是基本上外消旋的化合物，更優(yōu)選是外消旋化合物。優(yōu)選地，R^a是甲基。如果期望，苯環(huán)上的羥基基團(tuán)可以適當(dāng)?shù)乇晦D(zhuǎn)化成甲氧基基團(tuán)。

化合物(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)分別是有用的磺?；喕酋；土蛲榛衔铮淇梢杂欣赜米骰瘜W(xué)轉(zhuǎn)化和合成方法中的前體。具體地，這些化合物可以有利地用于制備阿普斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及阿普斯特的相關(guān)衍生物。優(yōu)選式(IV)、(V)和(VI)的化合物是(E)-異構(gòu)體。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種方法，其包含提供式(III)的化合物

和

使式(III)的化合物與二甲亞砜(DMSO)、任選地在堿的存在下反應(yīng)，得到下式的化合物：

其中R¹和R²如條款(1)中所定義，且波狀線表示(E)-或(Z)-異構(gòu)體或(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。

優(yōu)選式(IX)和/或(X)的化合物是(E)-異構(gòu)體。有利地，DMSO可以同時(shí)用作試劑和溶劑。優(yōu)選DMSO是唯一的用于由化合物(III)制備式(IX)和/或(X)的化合物的溶劑。優(yōu)選DMSO可以進(jìn)一步被堿活化。適合的堿是本領(lǐng)域公知的，例如，可以使用叔丁醇鉀、KOH、Et₃N、Cs₂CO₃或BuLi。

可以選擇有利的條件，從而得到基本上唯一的式(IX)的化合物，優(yōu)選唯一的式(IX)的化合物或基本上唯一的式(X)的化合物，優(yōu)選唯一的式(X)的化合物。例如，可以在DMSO中例如叔丁醇鉀的存在下，在適合的溫度下，例如在約100℃下，對苯甲醛衍生物進(jìn)行還原縮合制備不飽和的硫化物產(chǎn)物。另一方面，可以在DMSO中，例如在Cs₂CO₃或KOH的存在下，在適合的溫度下，例如在60℃約下制備不飽和的亞砜產(chǎn)物。然而，還可以得到式(IX)和(X)的化合物的混合物。這些化合物是有用的中間體和前體并且可以用于另外的合成。

由苯甲醛衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烯類可以通過加合物形成、得到β-羥基中間體、然后進(jìn)行脫水消去來進(jìn)行。還能夠從反應(yīng)混合物中分離β-羥基加合物，然后進(jìn)行脫水消去，得到α，β-不飽和的化合物，其中β-羥基中間體具有隨后使用并且還可以用于不同的轉(zhuǎn)化。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使式(IX)的不飽和的硫化物化合物和/或式(X)的不飽和的亞砜化合物進(jìn)一步反應(yīng)，得到式(XI)的化合物

優(yōu)選式(XI)的化合物是(E)-異構(gòu)體。有利的和優(yōu)選的式(XI)的化合物可以在單罐法中由式(III)的化合物制備。例如，這通過避免對中間體純化和/或分離的需求而提供了顯著的優(yōu)點(diǎn)。可以通過本領(lǐng)域公知的適當(dāng)?shù)难趸瘜⒘蚧镅苌?、亞砜衍生物及其混合物轉(zhuǎn)化成式(XI)的砜化合物。優(yōu)選使用甲酸和H₂O₂。因此，有利地和優(yōu)選地，該方法可以利用簡單和低廉的試劑，例如DMSO、H₂O₂、甲酸和低廉的堿，優(yōu)選弱堿。

式(XI)的化合物是用于進(jìn)一步合成的有用的中間體。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R¹是甲氧基或羥基，優(yōu)選甲氧基，且R²是乙氧基。在此情況下得到用于合成阿普斯特的特別有利的前體。

盡管醛類的縮合和氮雜-Michael加成通常是已知的，例如，參照Ma等人，Tetrahedron Letters，第43卷，pp.8511-8513，2002和Wada等人，J.Med.Chem.，第45卷，pp.219-232，2002中的描述，但是令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在具體的本合成環(huán)境中，這類反應(yīng)可以有益地應(yīng)用，并且可以有利地和優(yōu)選地組合，由此令人意外地提供顯著的有益性和優(yōu)點(diǎn)。具體地，可以使用如條款(1)中所舉出的令人驚奇的簡單胺試劑且還可以使用與DMSO或Me₂SO₂的簡單縮合，同時(shí)提供極為有效和選擇性的方法。

使用本發(fā)明的氮雜-Michael加成方法并且還根據(jù)使用本發(fā)明苯甲醛衍生物上的縮合方法，提供簡單、短和穩(wěn)定的方法，直接形成和提供本發(fā)明有用的中間體化合物。此外，令人意外地，在本氮雜-Michael加成中使用水性溶劑是可能的，這令人驚奇地提供了另外的優(yōu)點(diǎn)。

盡管在本發(fā)明的方法中可以有利地避免額外的保護(hù)/脫保護(hù)步驟，但是使用保護(hù)基是可能的。適合的保護(hù)基的應(yīng)用和選擇以及保護(hù)和脫保護(hù)的相應(yīng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域公知的，例如，參照P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，2006中的描述。

本發(fā)明有利地提供用于制備β-氨基砜、亞砜和硫化物中間體的短而簡便的方法，所述中間體用于制備包含砜基團(tuán)的基于異二氫吲哚的化合物，特別是阿普斯特。以苯甲醛衍生物為原料并且基于氮雜-Michael共軛加成，可以通過短和簡便的2-步法得到所述中間體。本發(fā)明得到阿普斯特的總體合成方法提供了簡單和穩(wěn)定的化學(xué)轉(zhuǎn)化。使用簡單和商購的試劑和任選的催化劑，且可以直接形成所述中間體，無需額外的保護(hù)/脫保護(hù)步驟?？梢杂欣乇苊庥泻Φ摹⒍拘缘暮桶嘿F的化學(xué)品。此外，在氮雜-Michael共軛加成步驟中，可以有利地使用水來替代污染性的、毒性的和揮發(fā)性的有機(jī)溶劑，水是豐富的和有利于生態(tài)的反應(yīng)介質(zhì)。此外，無需令人繁瑣的制備設(shè)備或技術(shù)?？傊?，本發(fā)明由此提供了成本有效的、經(jīng)濟(jì)友好的和工業(yè)化適合的合成方法。

實(shí)施例

下列實(shí)施例僅為本發(fā)明的示例，且不應(yīng)當(dāng)將它們視為以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例及其改良或其他等效方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言根據(jù)本公開的完整內(nèi)容顯而易見。

實(shí)施例1

實(shí)施例1a：3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛在DMSO中在KOBut的存在下的還原縮合，形成不飽和的(E)-(3-乙氧基-4-甲基苯乙烯基(stryl))(甲基)-硫烷

向配備磁攪棒的10mL試管中放入KOBut(1.5mmol，168mg，根據(jù)原料1.5當(dāng)量)，將其溶于無水DMSO(2.5mL)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。此后，分2部分加入原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(1mmol，180mg)，將這樣的反應(yīng)混合物在100℃劇烈攪拌。反應(yīng)后進(jìn)行TLC，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc(50mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用快速色譜法純化得到的粗產(chǎn)物(SiO₂，亞-己烷：EtOAc)，分析固體材料(182mg，81％)，使用GC-MS(224m/z)和NMR光譜法確認(rèn)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ6.95-6.70(m，3ArH)，6.60(d，J＝15.4Hz，1H)，6.35(d，J＝15.4Hz，1H)，4.15(q，2H)，3.85(s，3H)，2.40(s，3H)，1.45(t，3H)；

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃，ppm)δ148.4，148.3，127.1，125.0，118.9，112.1，111.7，109.6，64.3，56.1，29.7，14.9。

實(shí)施例1b：不飽和砜(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基磺?；?-乙烯基)苯的合成

向配備磁攪棒的50mL容器中放入原料(E)-(3-乙氧基-4-甲基苯乙烯基)(甲基)硫烷(0.45mmol，100mg)，加入甲酸，得到澄清溶液。將反應(yīng)體系冷卻至0℃，向其中緩慢地加入30％H₂O₂水溶液，將反應(yīng)混合物在27℃劇烈攪拌至TLC顯示原料最終耗盡。用水稀釋該反應(yīng)體系，用NaHCO₃飽和溶液中和，然后用CH₂Cl₂萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，其中得到橙色固體物質(zhì)，為粗產(chǎn)物。使粗產(chǎn)物從MTBE中重結(jié)晶(82mg，71％收率)，使用GC-MS(256m/z)和¹H NMR光譜法分析。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.50(d，J＝15.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，ArH)，6.80(d，J＝15.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.05(s，3H)，1.50(t，J＝7Hz，3H)。

實(shí)施例2：不飽和的亞砜(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基亞磺?；?-乙烯基)苯在Cs₂CO₃的存在下的合成

向配備磁攪棒的10mL試管中放入Cs₂CO₃(根據(jù)原料1.5當(dāng)量)，將其混懸于無水DMSO(3mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。此后，分2部分加入原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(1mmol，180mg)，將這樣的反應(yīng)混合物在60℃劇烈攪拌2天。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc(50mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用快速色譜法純化得到的粗產(chǎn)物(SiO₂，正-己烷：EtOAc)，分析固體材料(160mg，62％)，使用GC-MS(256m/z)和NMR光譜法確認(rèn)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.16(d，J＝15.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.3Hz，J＝2.1Hz，ArH)，6.99(d，J＝2Hz，ArH)，6.86(d，J＝8.3Hz，ArH)，6.70(d，J＝15.5Hz，1H)，4.15(q，J 7.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.70(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃，ppm)δ150.8，148.4，136.8，129.6，121.3，111.7，110.9，64.3，56.1，41.0，14.7。

實(shí)施例3：不飽和的亞砜(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基亞磺?；?-乙烯基)苯的合成，然后氧化成(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基-磺?；?乙烯基)苯

向配備磁攪棒的100mL玻璃反應(yīng)器中放入KOH(根據(jù)原料1當(dāng)量)，將其混懸于無水DMSO(30mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。此后，分2部分加入原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(27mmol，4.87g)，將這樣的反應(yīng)混合物在60℃劇烈攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc(50mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的粗產(chǎn)物溶于CH₂Cl₂(22mL)，加入甲酸(1.1mL)。此后，將該反應(yīng)體系冷卻至0℃，向其中緩慢地加入30％H₂O₂水溶液，將反應(yīng)體系在27℃攪拌過夜，用水稀釋反應(yīng)體系，用NaHCO₃飽和溶液中和，然后用CH₂Cl₂萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，其中得到橙色固體物質(zhì)，為粗產(chǎn)物。使其從MTBE中重結(jié)晶(4.93g，69％收率)，使用GC-MS(272m/z)和¹H NMR光譜法分析。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.50(d，J＝15.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，ArH)，6.80(d，J＝15.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.05(s，3H)，1.50(t，J＝7Hz，3H)。

實(shí)施例4：(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基磺?；?乙烯基)苯的直接合成

向配備磁攪棒的100mL玻璃反應(yīng)器中放入二甲亞砜(根據(jù)原料2.5當(dāng)量)、KOH(1.5當(dāng)量)，將其混懸于DMF(50mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。此后，分2部分加入原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(27mmol，4.87g)，將這樣的反應(yīng)混合物在60℃劇烈攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和NH₄Cl水溶液稀釋，用EtOAc(2x 60mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用柱色譜法純化得到的粗產(chǎn)物(SiO₂，正-己烷：EtOAc梯度洗脫)，得到淡黃色固體物質(zhì)(4.2g，59％收率)，使用NMR光譜法分析和確認(rèn)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.50(d，J＝15.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，ArH)，6.80(d，J＝15.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.05(s，3H)，1.50(t，J＝7Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃，ppm)δ152.2，148.6，144.0，124.7，123.4，111.2，64.4，55.9，43.5，14.7。

實(shí)施例5：2-乙氧基-4-(1-羥基-2-(甲基磺?；?乙基)苯酚的合成

向配備磁攪棒的50mL玻璃燒瓶中放入二甲亞砜(根據(jù)原料1當(dāng)量)，溶于THF。將該反應(yīng)體系冷卻至-70℃，向其中緩慢地加入2.7M BuLi的正-己烷溶液(2當(dāng)量；0.74mL)，將反應(yīng)混合物在低溫下攪拌1小時(shí)。此后，加入原料3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛(1mmol)的THF溶液，將這樣的反應(yīng)混合物在27℃劇烈攪拌3小時(shí)，然后在50℃攪拌過夜。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和NH₄CI水溶液猝滅，用EtOAc(2x60mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用柱色譜法純化得到的粗產(chǎn)物(SiO₂，正-己烷：EtOAc梯度洗脫)，得到淡黃色物質(zhì)(140mg，53％收率)，使用HPLC-MS和¹H NMR光譜法分析和確認(rèn)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ6.95(m，3ArH)，5.35(m，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45(dd，J＝10.3Hz，J＝14.7Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.10(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。

實(shí)施例6：(E)-2-乙氧基-4-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚的合成

向配備磁攪棒的50mL玻璃燒瓶中放入2-乙氧基-4-(1-羥基-2-(甲基磺?；?乙基)苯酚(1mmol)，溶于CH₂CI₂。將該反應(yīng)體系冷卻至0℃，向其中加入Et₃N(2當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在低溫下攪拌15分鐘。此后，將甲磺酰氯(1.5當(dāng)量)緩慢地滴入溶液，將這樣的反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。用飽和NH₄CI水溶液使該反應(yīng)體系猝滅，分離各相。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。使用HPLC-MS(242m/z)分析和確認(rèn)得到的粗產(chǎn)物。

實(shí)施例7：(E)-2-乙氧基-4-(2-(甲基磺?；?乙烯基)苯酚的合成

向配備磁攪棒的50mL玻璃燒瓶中放入2-乙氧基-4-(1-羥基-2-(甲基磺?；?乙基)苯酚(1mmol)，溶于DMF。此后，將KOBut(1當(dāng)量)加入到溶液中，將反應(yīng)混合物在60℃劇烈攪拌，反應(yīng)后進(jìn)行TLC。用水稀釋該反應(yīng)體系，用1M HCl水溶液將pH調(diào)整至3.5，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。使用HPLC-MS(242m/z)分析和確認(rèn)得到的粗產(chǎn)物。

實(shí)施例8：1-(3-乙氧基-4-甲基苯基)-2-(甲基磺?；?乙胺在水性介質(zhì)中在硼酸作為催化劑的存在下的直接合成

向配備磁攪棒的50mL玻璃試管中放入硼酸(根據(jù)原料30mol％)，溶于水(1mL)，在50℃攪拌15分鐘。此后，加入原料(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基磺?；?乙烯基)苯(1mmol)，將這樣的不均勻反應(yīng)體系在60℃劇烈攪拌(900rpm)10分鐘，向其中加入28-32wt％的氨水溶液(10mL)。將均勻反應(yīng)體系在80℃在封閉玻璃試管中劇烈攪拌3天。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，用CH₂Cl₂(2x 30mL)萃取。用水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用GC-MS(273m/z)和NMR光譜法表征得到的固體產(chǎn)物(205mg，75％收率)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ6.95-6.80(m，3ArH)，4.60(dd，J＝9.5Hz，J＝3.2Hz，1H)，4.15(q，J＝7.05Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.33(dd，J＝9.5Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝14.0Hz，J＝3.2Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.85(bs，NH)，1.45(t，J＝7.05Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃，ppm)δ148.9，135.5，123.3，111.5，110.5，64.3，63.1，58.8，58.5，55.9，50.9，43.4，14.7。

實(shí)施例9：1-(3-乙氧基-4-甲基苯基)-2-(甲基磺?；?乙胺在純水介質(zhì)中的直接合成

向配備磁攪棒的10mL玻璃試管中放入原料(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基磺?；?乙烯基)苯(1mmol)，混懸于1mL水。此后，加入28-32wt％的氨水溶液(10mL)，將均勻反應(yīng)混合物在80-100℃在密封玻璃試管內(nèi)劇烈攪拌過夜。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，用CH₂Cl₂(2x30mL)萃取。用水洗滌有機(jī)相，用無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用GC-MS(273m/z)和NMR光譜法表征得到的固體產(chǎn)物(190mg，69％收率)。