本發(fā)明涉及取代的吡啶酮化合物、藥物組合物及其使用方法，該方法通過(guò)給予此類(lèi)化合物用于(i)在感染HIV的個(gè)體中抑制HIV復(fù)制，或(ii)治療感染HIV的個(gè)體。發(fā)明背景1型人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV-1)導(dǎo)致獲得性免疫缺陷疾病(AIDS)的患病(contraction)。HIV病例的數(shù)量繼續(xù)上升，目前全世界超過(guò)二千五百萬(wàn)名個(gè)體患有該病毒。目前，用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制是治療HIV-1感染的唯一選擇。事實(shí)上，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了跨六種不同抑制劑類(lèi)別的二十五種藥物，其已顯示大大增加患者的存活率和生活質(zhì)量。然而，仍然需要另外的療法，這是由于不期望的藥物-藥物相互作用；藥物-食品相互作用；不遵守治療；以及靶標(biāo)酶突變所引起的耐藥性。目前，幾乎所有HIV陽(yáng)性患者都用稱(chēng)為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(“HAART”)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合的治療方案來(lái)治療。然而，HAART療法通常是復(fù)雜的，因?yàn)楸仨毥?jīng)常每天給予患者不同藥物的組合以避免耐藥性HIV-1變體的快速出現(xiàn)。盡管HAART對(duì)患者存活率具有積極影響，但耐藥性仍然能發(fā)生。多藥耐藥HIV-1分離株的出現(xiàn)具有嚴(yán)重的臨床后果，并且必須用新的稱(chēng)為挽救療法的藥物方案抑制。目前的指南建議挽救療法包括至少兩種，且優(yōu)選三種完全活性藥物。通常，一線療法組合三至四種靶向病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的藥物。挽救療法的一個(gè)選擇是給予來(lái)自對(duì)抗性分離株保持活性的相同機(jī)制類(lèi)別的藥物的不同組合。然而，該方法的選擇通常有限，因?yàn)榭剐酝蛔兂３Ｙx予相同類(lèi)別中不同藥物廣泛交叉抗性。隨著融合、進(jìn)入和整合酶抑制劑的開(kāi)發(fā)，替代性治療策略最近變得可用。然而，在實(shí)驗(yàn)室和患者中都已經(jīng)報(bào)道了對(duì)所有三種新藥物類(lèi)別的耐藥性。因此，用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物持續(xù)成功地治療HIV-1感染的患者將需要持續(xù)開(kāi)發(fā)具有新的靶標(biāo)和作用機(jī)理的新的和改進(jìn)的藥物。例如，在過(guò)去十年中，已經(jīng)報(bào)道HIV抑制劑靶向HIV-1整合酶和晶狀體上皮源性生長(zhǎng)因子/p75(“LEDGF”)之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。LEDGF是HIV-1整合酶的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄輔助因子，其通過(guò)將預(yù)整合復(fù)合物束縛于染色質(zhì)來(lái)促進(jìn)逆轉(zhuǎn)錄病毒cDNA進(jìn)入宿主細(xì)胞基因組的病毒整合。由于其在HIV復(fù)制的早期階段中的關(guān)鍵作用，LEDGF和整合酶之間的相互作用代表了HIV藥物療法的另一有吸引力的靶標(biāo)。發(fā)明概述簡(jiǎn)言之，在一方面，本發(fā)明公開(kāi)了式I的化合物：其中：R1是任選被1至4個(gè)選自C1-3烷基、鹵素或-CH2CH2CH2O-的取代基取代的苯基，其中該基團(tuán)與苯基上的相鄰碳原子鍵合形成環(huán)；L是鍵、C1-3亞烷基、-SO2-、-SO2CH2-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)OCH2-、-C(O)C(O)-、-CH2C(O)-、C3-7雜芳基或-C3-7雜芳基NH-，其中每個(gè)雜芳基包含1至3個(gè)選自S、N和O的雜原子；R2是H、環(huán)己基或苯基，其中所述環(huán)己基和苯基任選被1至3個(gè)選自C1-3烷基和鹵素的取代基取代；R3是H或-NHSO2R4，其中R4是C1-8烷基，并且其中所述烷基可以包括環(huán)烷基部分。在另一方面，本發(fā)明公開(kāi)了式I的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明公開(kāi)了包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療患者的至少部分由病毒的逆轉(zhuǎn)錄病毒科中的病毒介導(dǎo)的病毒感染的方法，所述方法包括向所述患者給予包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述病毒感染由HIV病毒介導(dǎo)。在另一方面，本發(fā)明的具體實(shí)施方案提供了一種治療感染HIV的個(gè)體的方法，其包括向所述個(gè)體給予治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在又一方面，本發(fā)明的具體實(shí)施方案提供了一種抑制處于感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體的HIV感染進(jìn)展的方法，其包括向所述個(gè)體給予治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。那些和其他實(shí)施方案在下文中進(jìn)一步描述。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了一種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的至少部分由病毒的逆轉(zhuǎn)錄病毒科中的病毒介導(dǎo)的病毒感染的方法，所述方法包括向已經(jīng)診斷患有所述病毒感染或處于發(fā)展所述病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)中的哺乳動(dòng)物給予式I定義的化合物，其中所述病毒是HIV病毒，并且進(jìn)一步包括給予治療有效量的一種或多種對(duì)HIV病毒具有活性的藥劑，其中所述對(duì)HIV病毒具有活性的藥劑選自核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進(jìn)入、附著和融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CXCR4抑制劑；和CCR5抑制劑。發(fā)明詳述優(yōu)選地，R1是任選被甲基取代的苯基。優(yōu)選地，L是鍵、-噁二唑基-NH-、-C(O)NH-或-C(O)NHCH2-。優(yōu)選地，R2是H、環(huán)己基或苯基，其中所述環(huán)己基和苯基任選被1或2個(gè)甲基取代。優(yōu)選地，R3是H、-NHSO2CH3或-NHSO2CH2環(huán)己基。優(yōu)選地，叔丁基所鍵合的碳上的立體化學(xué)如下所示?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是指衍生自本領(lǐng)域公知的多種有機(jī)和無(wú)機(jī)抗衡離子的藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括，僅舉例而言，鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨，以及當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)，包括有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽和草酸鹽。合適的鹽包括在P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth(Eds.)，HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse；2002中描述的那些。實(shí)施例本發(fā)明的化合物可以通過(guò)多種方法制備，包括公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法。示例性的一般合成方法如下所述，然后在工作實(shí)施例中制備本發(fā)明的特定化合物。方案1實(shí)施例1：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲?；?-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸步驟1：(E)-2-(4-羥基丁-2-烯酰胺基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向(E)-4-羥基丁-2-烯酸(418mg，4.09mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(3.5mL，20.5mmol)、HBTU(3.2g，8.2mmol)和2-氨基-4,4-二甲基戊酸乙酯(1.05g，6.1mmol)。30min后，將反應(yīng)混合物在DCM和水之間分配。分離各層，用DCM(20mLX2)萃取水層。用NaHCO3(aq.)和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=1:1)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.05g，64%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=258.23。步驟2：(E)-2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-2-烯酰胺基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向(E)-2-(4-羥基丁-2-烯酰胺基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(1.05g，4.1mmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMAP(498mg，4.1mmol)、咪唑(833mg，12.3mmol)和TBSCl(922mg，6.2mmol)。2h后，用H2O淬滅反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=5:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(800mg，53%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=372.24。步驟3：2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯從如Angew.Chem.Int.Edit.，201251，1287–1294中所述的已知程序制備1-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)苯。在80o下攪拌(E)-2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-2-烯酰胺基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(300mg，0.81mmol)、1-甲基-4-(丙-1-炔基)苯(132mg，1.0mmol)、RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(33.7mg，0.04mmol)和Cu(OAc)2·H2O(340mg，1.7mmol)在DCE(10mL)中的混合物。18h后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用飽和NH4Cl(aq.)中的10%NH3·H2O淬滅，并用DCM(20mLx3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，DCM中的2%MeOH)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(114mg，28%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=500.31。步驟4：2-(4-(羥基甲基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(114mg，0.23mmol)的THF(3mL)溶液中加入TBAF(120mg，0.46mmol)。1h后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。分離各層，用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(108mg，定量產(chǎn)率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)386.18。步驟5：2-(4-甲?；?5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向2-(4-(羥基甲基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(108mg，0.28mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DMP(214mg，0.50mmol)。1h后，用NaHCO3(aq.)淬滅反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=2:1)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(63mg，58%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=384.3。步驟6：1-(1-乙氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊-2-基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸向密封管中的2-(4-甲酰基-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(63mg，0.16mmol)的THF(2.2mL)、t-BuOH(2.2mL)和異丁烯(4.5ml)溶液中加入NaH2PO4和NaClO2的H2O(5mL)溶液。18h后，用1NHCl(0.5mL)酸化反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(51mg，80%產(chǎn)率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=400.1。步驟7：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基氨基甲酰基)-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯用DIPEA(0.06ml，0.35mmol)、HBTU(54.2mg，0.14mmol)和反式-4-甲基環(huán)己基胺(0.02ml，0.14mmol)處理1-(1-乙氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊-2-基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(28mg，0.07mmol)的DMF(2mL)溶液。18h后，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX3)萃取。用NaHCO3(aq.)和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)制備型TLC(PE:EA=1:1)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(30mg，86%)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=495.37。步驟8：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基氨基甲酰基)-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)戊酸向4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基氨基甲?；?-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯(30mg，0.06mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1NNaOH(0.6mL)，并加熱至回流。18h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用1NHCl(0.6mL)酸化(pH=6~7)，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)反相HPLC(C1870~100%CH3CN/H2O，含0.1%甲酸)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(12mg，40%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J=8.0Hz，1H)，7.46-7.31(m，3H)，7.28(d，J=8.1Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.19(s，1H)，3.63-3.58(m，1H)，2.39(s，3H)，2.31-2.23(m，1H)，1.92-1.77(m，3H)，1.76-1.60(m，5H)，1.32-1.23(m，3H)，1.05-0.95(m，2H)，0.87(d，J=6.5Hz，3H)，0.58(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=467.33。方案2實(shí)施例2：2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸步驟1：(E)-2-(3-(3,4-二甲基苯基)丙烯酰胺基)-4,4-二甲基戊酸乙酯.將(E)-3-(3,4-二甲基苯基)丙烯酸(200mg，1.14mmol)、2-氨基-4,4-二甲基戊酸乙酯(240mg，1.4mmol)、HBTU(880mg，2.3mmol)和DIPEA(733mg，5.7mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室溫下攪拌40min。用飽和NaHCO3(aq.)稀釋反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=3:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(288mg，77%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=332.3。步驟2：2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯在100℃下攪拌(E)-2-(3-(3,4-二甲基苯基)丙烯酰胺基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(60mg，0.18mmol)、1-甲基-4-(丙-1-炔基)苯(24mg，0.18mmol)、RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(7.5mg，0.01mmol)和Cu(OAc)2·H2O(152mg，0.76mmol)在DCE(2mL)中的混合物。24h后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用飽和NH4Cl(aq.)中的10%NH3·H2O淬滅，并用DCM(10mLx3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=3:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(50mg，60%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=460.5。步驟3：2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸向2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(50mg，0.11mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1NNaOH(1.0mL)，并加熱至回流。12h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用1NHCl(1.0mL)酸化(pH=6~7)，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)反相HPLC(C1850~100%CH3CN/H2O，含0.1%甲酸)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(37mg，77%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.86(br，1H)，7.57-6.99(m，7H)，6.24(s，1H)，4.27(s，1H)，2.39(s，3H)，2.36-2.15(m，7H)，1.96-1.79(m，1H)，1.58(s，3H)，0.61(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=432.4。方案3實(shí)施例3：2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸步驟1：2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯在O2氣氛下向2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(153mg，0.33mmol)和NaNO2(28mg，0.37mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入TFA(0.5mL)。12h后，用飽和NaHCO3(aq.)淬滅反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=3:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(140mg，83%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=505.3。步驟2：2-(3-氨基-4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯用H2凈化2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(140mg，0.28mmol)和Pd/C(130mg)在EtOAc(5mL)中的混合物三次。2h后，通過(guò)Celite墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液減壓濃縮，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(133mg，99%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=475.4。步驟3：2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(36mg，0.076mmol)和DMAP(5mg，0.003mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入MsCl(44mg，0.38mmol)。12h后，用飽和NH4Cl(aq.)稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc(10mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=2:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(24mg，57%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=553.4。步驟4：2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸向2-(4-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(30mg，0.054mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1NNaOH(0.6mL)，并加熱至回流。12h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用1NHCl(0.6mL)酸化(pH=6~7)，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)反相HPLC(C1860~100%CH3CN/H2O，含0.1%甲酸)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(14mg，49%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.93(br，1H)，8.30(s，1H)，7.51-7.27(m，4H)，7.28-7.16(m，H)，7.08-6.92(m，2H)，4.31(s，1H)，2.91(d，J=4.6Hz，3H)，2.41-2.31(m，4H)，2.31-2.18(m，6H)，1.94-1.86(m，1H)，1.41(s，3H)，0.61(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=525.8。方案4實(shí)施例4：4,4-二甲基-2-(5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸步驟1：2-丙烯酰胺基-4,4-二甲基戊酸乙酯向2-氨基-4,4-二甲基戊酸乙酯(150mg，0.86mmol)的DCM(4mL)溶液中加入丙烯酰氯(156mg，1.72mmol)。1h后，用飽和NaHCO3(aq.)稀釋反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX2)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，DCM:MeOH=20:1)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(190mg，96%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=228.3。步驟2：4,4-二甲基-2-(5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯在100℃下攪拌2-丙烯酰胺基-4,4-二甲基戊酸乙酯(200mg，0.18mmol)、1-甲基-4-(丙-1-炔基)苯(250mg，0.35mmol)、RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(30mg，0.01mmol)和Cu(OAc)2·H2O(365mg，0.37mmol)在DCE(4mL)中的混合物。24h后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用飽和NH4Cl(aq.)中的10%NH3·H2O淬滅，并用DCM(10mLx3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=2:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(50mg，16%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=356.2。步驟3：2-(3-溴-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向4,4-二甲基-2-(5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯(105mg，0.3mmol)的CHCl3(4mL)溶液中加入NBS(61mg，0.33mmol)，并加熱至40℃。12h后，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX2)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=5:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(115mg，90%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)=434.2/436.2。步驟4：2-(3-((二苯基亞甲基)氨基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯在N2氣氛下在90℃下攪拌2-(3-溴-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(130mg，0.30mmol)、二苯甲酮亞胺(165mg，0.90mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)、Xantphos(17mg，0.03mmol)和Cs2CO3(292mg，0.90mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物。20h后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水稀釋?zhuān)⒂肊tOAc(20mLx3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=3:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(100mg，63%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=535.3。步驟5：2-(3-氨基-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向2-(3-((二苯基亞甲基)氨基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(100mg，0.19mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入1NHCl(1mL)。1h后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(aq.)中和，并用DCM(20mlX2)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=2:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(53mg，77%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.31(t，J=6.9Hz，2H)，7.23(dd，J=8.7，7.1Hz，2H)，6.40(s，1H)，5.13(s，2H)，4.32(s，1H)，4.22-4.11(m，1H)，4.10-3.95(m，2H)，2.36(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.74(s，3H)，1.17(q，J=7.1Hz，3H)，0.56(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=371.2。步驟6：4,4-二甲基-2-(5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯向2-(3-氨基-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(13mg，0.035mmol)和DMAP(1mg，0.008mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入MsCl(12mg，0.105mmol)。1h后，用飽和NH4Cl(aq.)淬滅反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX2)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(53mg，77%產(chǎn)率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=449.3。步驟7：4,4-二甲基-2-(5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸向4,4-二甲基-2-(5-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯(15mg，0.033mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入1NNaOH(0.3mL)，并加熱至回流。6h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用1NHCl(0.3mL)酸化(pH=6~7)，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)反相HPLC(C1860~100%CH3CN/H2O，含0.1%甲酸)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(7mg，50%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.93(br，1H)，8.88(s，1H)，7.45-7.22(m，5H)，4.34(s，1H)，3.09(s，3H)，2.39(s，3H)，2.23(dd，J=15.1，3.7Hz,1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.81(s，3H)，0.57(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=421.2。方案5實(shí)施例5：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲?；?-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸步驟1：2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯在O2氣氛下向2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(50mg，0.10mmol)、NaNO2(7.5mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入TFA(0.05mL)。12h后，用飽和NaHCO3(aq.)淬滅反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=5:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(54mg，92%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=545.6。步驟2：2-(4-(羥基甲基)-5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(138mg，0.25mmol)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(133mg，0.51mmol)。30min后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。分離各層，用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=2:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(104mg，95%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)431.4。步驟3：2-(4-甲?；?5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向2-(4-(羥基甲基)-5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(33mg,0.08mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DMP(49mg，0.12mmol)。1h后，用NaHCO3(aq.)淬滅反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，DCM)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(27mg，82%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=429.5。步驟4：1-(1-乙氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊-2-基)-5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)-1,2-二氫吡啶-4-甲酸向密封管中的2-(4-甲?；?5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(27mg，0.06mmol)的THF(1mL)、t-BuOH(1mL)和異丁烯(1ml)溶液中加入NaH2PO4(59mg，0.38mmol)和NaClO2(46mg，0.50mmol)的H2O(1mL)溶液。12h后，用1NHCl酸化反應(yīng)混合物，并用EtOAc(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(30mg，99%產(chǎn)率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=445.5。步驟6：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲酰基)-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯用DIPEA(35mg，0.27mmol)、HBTU(52mg，0.13mmol)和反式-4-甲基環(huán)己基胺(15mg，0.14mmol)處理1-(1-乙氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊-2-基)-5-甲基-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(30mg，0.067mmol)的DMF(3mL)溶液。30min后，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc(20mlX3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=2:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(18mg，50%)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=540.8。步驟7：2-(3-氨基-5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲?；?-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯用H2凈化4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲?；?-3-硝基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯(18mg，0.03mmol)和Pd/C(10mg)在EtOAc(5mL)中的混合物三次。12h后，通過(guò)Celite墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液減壓濃縮，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(10mg，65%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=510.6。步驟8：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲?；?-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯向2-(3-氨基-5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲酰基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(19mg，0.037mmol)和DMAP(1mg，0.008mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入MsCl(0.03mL，0.37mmol)。2h后，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc(20mlX2)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=2:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(5mg，23%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=588.7。步驟9：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲酰基)-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸向4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲?；?-3-(甲基磺酰胺基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯(5mg，0.008mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1NNaOH(0.2mL)，并加熱至回流。12h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用1NHCl(0.2mL)酸化(pH=6~7)，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)反相HPLC(C1810~100%CH3CN/H2O，含0.1%甲酸)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(3mg，67%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.33(s，1H)，7.87(d，J=7.2Hz，1H)，7.48-7.34(m，3H)，7.26(d，J=7.6Hz，1H)，4.19(s，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.14(s，3H)，2.39(s，3H)，2.31-2.26(m，1H)，1.93-1.80(m，3H)，1.75-1.56(m，5H)，1.32-1.20(m，3H)，1.03-0.94(m，2H)，0.87(d，J=6.4Hz，3H)，0.57(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=560.6。方案6實(shí)施例6：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(5-(((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸步驟1：2-(4-(肼羰基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯向1-(1-乙氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊-2-基)-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(66mg，0.165mmol)的THF(3mL)溶液中加入CDI(107mg，0.66mmol)。30min后，加入肼(0.1mL，1.65mmol)，并攪拌1h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，DCM:MeOH=10:1)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(44mg，64%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=414.4。步驟2：4,4-二甲基-2-(5-甲基-2-氧代-4-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯向2-(4-(肼羰基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(44mg，0.11mmol)和DIPEA(0.04mL，0.22mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三光氣(13mg，0.04mmol)。30min后，用水淬滅反應(yīng)混合物，并用DCM(20mlX2)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=1:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(46mg，100%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=440.4。步驟3：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(5-(((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯將4,4-二甲基-2-(5-甲基-2-氧代-4-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯(25mg，0.06mmol)、(1r,4r)-4-甲基環(huán)己胺(0.015mL，0.11mmol)、BOP(28mg，0.063mmol)和DIPEA(0.02mL，0.11mmol)在DMF(2mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌12h。用水稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc(20mlX2)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)柱色譜法(硅膠，PE:EA=1:1)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(20mg，66%產(chǎn)率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=535.6。步驟4：4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(5-(((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸向4,4-二甲基-2-(5-甲基-4-(5-(((1r,4r)-4-甲基環(huán)己基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯(20mg，0.037mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1NNaOH(0.4mL)，并加熱至回流。12h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用1NHCl(0.4mL)酸化(pH=6~7)，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)反相HPLC(C1860~100%CH3CN/H2O，含0.1%甲酸)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(8mg，42%產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，7.96(d，J=7.5Hz，1H)，7.45-7.30(m，4H)，6.75(s，1H)，4.28(s，1H)，3.39-3.36(m，1H)，2.41(s，3H)，2.26-2.22(m，1H)，2.06-1.93(m，5H)，1.92-1.87(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.37-1.27(m，3H)，1.08-1.01(m，2H)，0.89(d，J=6.5Hz，3H)，0.59(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=507.6。以下化合物以與上述實(shí)施例1-6的程序類(lèi)似的方式制備。實(shí)施例7：2-(4-(環(huán)己基氨基甲?；?-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸1HNMR(400MHz，DMSO)δ=12.78(br，1H)，8.47(d，J=8.0Hz，1H)，7.36(m，4H)，6.27(s，1H)，4.22(s，1H)，3.71-3.63(m，1H)，2.39(s，3H)，2.32-2.26(m，1H)，1.84-1.64(m，7H)，1.60-1.54(m，1H)，1.34-1.06(m，6H)，0.58(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=453.6。實(shí)施例8：2-(4-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸1HNMR(400MHz，DMSO)δ=12.92(br，1H)，8.57(t，J=5.9Hz，1H)，7.42-7.28(m，4H)，6.29(s，1H)，4.23(s，1H)，3.08-3.01(m，2H)，2.39(s,3H)，2.32-2.24(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.74-1.58(m，8H)，1.52-1.44(m，1H)，1.24-1.13(m，3H)，0.96-0.86(m，2H)，0.59(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=467.6。實(shí)施例9：2-(4-(芐基氨基甲?；?-5-甲基-2-氧代-6-對(duì)甲苯基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.86(br，1H)，9.15(t，J=5.8Hz，1H)，7.67-6.96(m，9H)，6.38(s，1H)，4.41(d，J=4.7Hz，2H)，4.25(s，1H)，2.39(s，3H)，2.32-2.22(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.67(s，3H)，0.59(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=461.3。實(shí)施例10：2-(3-(環(huán)己基甲基磺酰胺基)-5-甲基-2-氧代-6-(對(duì)甲苯基)吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.93(br，1H)，8.82(s，1H)，7.46-7.25(m，5H)，4.31(s，1H)，3.05(d，J=6.1Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.92-1.78(m，5H)，1.68-1.56(m，3H)，1.24-0.99(m，5H)，0.56(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=503.3。實(shí)施例11：2-(6-(8-氟-5-甲基色滿-6-基)-5-甲基-4-(((1s,4s)-4-甲基環(huán)己基)氨基甲?；?-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4,4-二甲基戊酸1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.45(d，J=8.1Hz，1H)，7.03-6.84(m，1H)，6.23(s，1H)，4.23-4.15(m，3H)，3.61-3.55(m，1H)，2.72-2.56(m，2H)，2.42-2.32(m，1H)，2.05-1.88(m，5H)，1.85-1.75(m，2H)，1.71-1.62(m,2H)，1.55(d，J=24.2Hz，3H)，1.33-1.16(m，4H)，1.03-0.91(m，2H)，0.85(d，J=6.5Hz，3H)，0.61(d，J=33.7Hz，9H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)=541.9。生物學(xué)實(shí)施例抗HIV活性MT4測(cè)定基于先前描述的方法(Hazen等人，2007，Invitroantiviralactivityofthenovel，tyrosyl-basedhumanimmunodeficiencyvirus(HIV)type1proteaseinhibitorbrecanavir(GW640385)incombinationwithotherantiretroviralsandagainstapanelofproteaseinhibitor-resistantHIV)(Hazen等人，“Invitroantiviralactivityofthenovel，tyrosyl-basedhumanimmunodeficiencyvirus(HIV)type1proteaseinhibitorbrecanavir(GW640385)incombinationwithotherantiretroviralsandagainstapanelofproteaseinhibitor-resistantHIV”，Antimicrob.AgentsChemother.2007，51：3147-3154；和Pauwels等人，“SensitiveandrapidassayonMT-4cellsforthedetectionofantiviralcompoundsagainsttheAIDSvirus”，J.ofVirologicalMethods1987，16：171-185)，在HTLV-1轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系MT-4中平行測(cè)量來(lái)自表1的本發(fā)明化合物的抗病毒HIV活性和細(xì)胞毒性值。通過(guò)加入CellTiter-Glo(Promega，Madison，Wis.)于96小時(shí)后測(cè)量熒光素酶活性。相對(duì)于無(wú)化合物對(duì)照繪制細(xì)胞保護(hù)數(shù)據(jù)的抑制百分比。在相同條件下，使用CellTiter-Glo?(Promega，Madison，Wis)測(cè)定化合物的細(xì)胞毒性。從10點(diǎn)劑量反應(yīng)曲線確定IC50，對(duì)于每種化合物使用3-4倍連續(xù)稀釋?zhuān)淇缭?gt;1000倍的濃度范圍。使用標(biāo)準(zhǔn)的四參數(shù)邏輯斯諦方程將這些值對(duì)摩爾化合物濃度作圖：其中：Y2=y最小值n=斜率因子Vmax=y最大值x=化合物濃度[M]K=EC50。當(dāng)在MT4測(cè)定中測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)化合物具有列于表2中的IC50值。表2實(shí)施例HIVMT4測(cè)定IC50(uM)10.3521.0930.31433565.670.4380.8493.29101.5611當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3