本發(fā)明涉及一種維生素B1中間體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，屬于維生素B1及其衍生物生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

維生素B1是一種基礎(chǔ)維生素，在生物生長和生命健康中發(fā)揮著重要作用。其中2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是制備維生素B1的關(guān)鍵中間體，其合成方法主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三種路線。其中，在氰基嘧啶路線中，以丙二腈為起始原料，先得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再催化加氫制備2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。該路線的關(guān)鍵是制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，反應(yīng)需要使用大量價格較高的乙基乙酰亞胺鹽酸鹽(1.8至2當(dāng)量)，不利于產(chǎn)品成本降低。

中國專利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公開了一種以丙二腈為起始原料制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，是以丙二腈為起始原料，在堿的作用下，丙二腈與離子鹽化合物在一定溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接在堿存在下與鹽酸乙脒縮合成環(huán)，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，但是因?yàn)楸婧秃星杌闹虚g體在堿性條件下穩(wěn)定性差，易于自聚，導(dǎo)致副產(chǎn)物多，收率較低(三步總收率70％左右)。本發(fā)明引用該文件的全部作為背景技術(shù)。

CN103261173A公開了一種以氰乙酰胺為原料制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的方法，該方法利用氰乙酰胺在各種酰鹵及有機(jī)堿催化劑的存在下與甲酰胺衍生物反應(yīng)，制得取代氨基甲叉基丙二腈，所得取代氨基甲叉基丙二腈在堿存在下與鹽酸乙脒縮合制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)。制備氨基甲叉基丙二腈過程中，就地生成的丙二腈會和氨基甲叉基丙二腈于有機(jī)堿存在下發(fā)生串聯(lián)副反應(yīng)，生成雜質(zhì)2-氨基-3,5-二氰基吡啶。另外該方法使用吡啶和三氯氧磷，操作環(huán)境差，原料成本高，產(chǎn)生大量含有吡啶和磷的廢水，不利于環(huán)保。

因此，針對原料穩(wěn)定性，研發(fā)綠色環(huán)保的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶合成方法，對于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶工業(yè)化生產(chǎn)以及后續(xù)維生素B1的綠色生產(chǎn)都具有十分重要的意義。為此提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種利用Mannich反應(yīng)制備維生素B1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法。本發(fā)明原料易得，所用物料在反應(yīng)條件下穩(wěn)定，產(chǎn)品純度高，成本低，操作簡便，廢水少。

術(shù)語說明：

化合物I：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)。

化合物II：2-甲基-4-氨基-5-氰基-5,6-二氫嘧啶鹽酸鹽(II)。

本說明書中的化合物編號與結(jié)構(gòu)式編號完全一致，具有相同的指代關(guān)系。

發(fā)明概述：本發(fā)明利用丙二腈、鹽酸乙脒和甲醛為原料，通過Mannich反應(yīng)得到化合物II，進(jìn)而通過氧化反應(yīng)制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，所述反應(yīng)“一鍋法”完成。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，包括步驟如下：

以丙二腈、鹽酸乙脒和醛化合物為原料，通過Mannich反應(yīng)得到化合物II；

所述化合物II不經(jīng)分離，加入氧化劑，經(jīng)氧化反應(yīng)，制得式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述Mannich反應(yīng)使用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的丙醇為異丙醇，所述的丁醇為叔丁醇。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述Mannich反應(yīng)中，醛化合物是濃度25-40wt％的甲醛水溶液或/和多聚甲醛。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述Mannich反應(yīng)中，醛化合物以甲醛計，鹽酸乙脒、甲醛和丙二腈的摩爾比為(1.0-1.5)：(1.0-1.5)：1；反應(yīng)的溫度為40～80℃；反應(yīng)時間為1-6小時。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述氧化劑為雙氧水或叔丁基過氧化氫，氧化劑和丙二腈的摩爾比為(1.0-1.6)：1；所述氧化反應(yīng)溫度為10-50℃，反應(yīng)2-6小時。

根據(jù)本發(fā)明，更為詳細(xì)的制備方法說明如下。

一種維生素B1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的簡便制備方法，包括步驟如下：

步驟1：于溶劑中，乙脒鹽酸鹽、丙二腈、醛化合物，經(jīng)Mannich反應(yīng)，得到化合物II；

步驟2：將反應(yīng)物料冷卻至20～25℃，加入氧化劑，化合物II被氧化，得到式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。利用外標(biāo)法檢測分析產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率和HPLC純度。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟1所述溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的丙醇為異丙醇，所述的丁醇為叔丁醇；

優(yōu)選的，所述溶劑和丙二腈的質(zhì)量比為(5.0-20.0)：1；所述Mannich反應(yīng)中，醛化合物以甲醛計，鹽酸乙脒、甲醛和丙二腈的摩爾比為(1.0-1.5)：(1.0-1.5)：1；Mannich反應(yīng)的溫度為40～80℃；反應(yīng)時間為1-6小時。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟2所述氧化劑為雙氧水或叔丁基過氧化氫，氧化劑和丙二腈的摩爾比為(1.0-2.0)：1，所述氧化反應(yīng)溫度為10-50℃，反應(yīng)2-6小時。

以上步驟2反應(yīng)完畢后，取樣，利用液相色譜儀外標(biāo)法分析檢測產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率和HPLC純度。

本發(fā)明反應(yīng)式描述如下：

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，還包括步驟3：

將步驟2所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，加氫，進(jìn)一步制備得到2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。加氫過程按照現(xiàn)有技術(shù)即可。

本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)良效果：

1、本發(fā)明利用丙二腈、鹽酸乙脒、醛化合物為原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)得到2-甲基-4-氨基-5-氰基-5,6-二氫嘧啶鹽酸鹽，然后經(jīng)氧化劑氧化得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，并利用液相外標(biāo)法檢測分析產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率和HPLC純度。

2、本發(fā)明利用丙二腈和鹽酸乙脒為主要原料，于酸性條件下經(jīng)Mannich反應(yīng)、氧化反應(yīng)，一鍋法得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。不需要將鹽酸乙脒游離化，避免了游離乙脒的分解，同時原料丙二腈和鹽酸乙脒在反應(yīng)條件下穩(wěn)定性高，減少了丙二腈和游離乙脒在堿性條件下的副反應(yīng)，為產(chǎn)品的高收率和高純度提供了保證。

3、本發(fā)明方法簡單，一鍋法制備得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，收率高，可達(dá)91.8％，制備過程環(huán)保。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明，但本發(fā)明不僅局限于此。

實(shí)施例中，原料丙二腈、乙脒鹽酸鹽(又名鹽酸乙脒)為市售產(chǎn)品，利用液相色譜儀進(jìn)行產(chǎn)品純度檢測和收率分析(外標(biāo)法)，儀器型號為LC-20AT,色譜柱為C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm),流動相為甲醇:0.1當(dāng)量磷酸氫二鉀水溶液＝2:1(體積比)；檢測波長為280nm。

實(shí)施例中所述的百分濃度均為質(zhì)量百分濃度。

實(shí)施例1：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備

向帶有磁力攪拌、溫度計和回流冷凝管的的50毫升三口燒瓶中加入10克甲醇，1.13克(12毫摩爾)乙脒鹽酸鹽，0.66克(0.1摩爾)丙二腈，1.2克(12毫摩爾)30％甲醛水溶液，55～60℃反應(yīng)4小時后。冷卻至20～25℃，加入1.2克30wt％雙氧水，20～25℃反應(yīng)3小時；取樣，利用外標(biāo)法檢測分析，產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率為91.5％，HPLC純度99.4％。

實(shí)施例2：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備

向帶有磁力攪拌、溫度計和回流冷凝管的的50毫升三口燒瓶中加入10克叔丁醇，1.13克(12毫摩爾)乙脒鹽酸鹽，0.66克(0.1摩爾)丙二腈，1.2克(12毫摩爾)30％甲醛水溶液，65～70℃反應(yīng)4小時后。冷卻至20～25℃，加入1.4克70wt％過氧化叔丁醇，30～35℃反應(yīng)1小時；取樣，利用外標(biāo)法檢測分析，產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率為92.6％，HPLC純度99.6％。

實(shí)施例3：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備

向帶有磁力攪拌、溫度計和回流冷凝管的的50毫升三口燒瓶中加入10克乙醇，1.13克(12毫摩爾)乙脒鹽酸鹽，0.66克(0.1摩爾)丙二腈，1.2克(12毫摩爾)30％甲醛水溶液，60～65℃反應(yīng)4小時后。冷卻至20～25℃，加入1.2克30wt％雙氧水，30～35℃反應(yīng)3小時；取樣，利用外標(biāo)法檢測分析，產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率為91.8％，HPLC純度99.3％。

實(shí)施例4：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備

向帶有磁力攪拌、溫度計和回流冷凝管的的50毫升三口燒瓶中加入10克異丙醇，1.13克(12毫摩爾)乙脒鹽酸鹽，0.66克(0.1摩爾)丙二腈，0.35克(12毫摩爾)多聚甲醛，70～75℃反應(yīng)4小時后。冷卻至20～25℃，加入1.2克30wt％雙氧水，20～25℃反應(yīng)3小時；取樣，利用外標(biāo)法檢測分析，產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率為90.8％，HPLC純度99.6％。

實(shí)施例5：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備

向帶有磁力攪拌、溫度計和回流冷凝管的的50毫升三口燒瓶中加入10克叔丁醇，1.13克(12毫摩爾)乙脒鹽酸鹽，0.66克(0.1摩爾)丙二腈，1.2克(12毫摩爾)30％甲醛水溶液，65～70℃反應(yīng)4小時后。冷卻至20～25℃，加入1.5克30wt％雙氧水，25～35℃反應(yīng)3小時；取樣，利用外標(biāo)法檢測分析，產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率為91.6％，HPLC純度99.8％。

實(shí)施例6：2-甲基-4-氨基-5-氨基嘧啶的制備

向帶有磁力攪拌、溫度計和回流冷凝管的的50毫升三口燒瓶中加入10克叔丁醇，1.13克(12毫摩爾)乙脒鹽酸鹽，0.66克(0.1摩爾)丙二腈，0.2克多聚甲醛和0.55克30％甲醛水溶液(12毫摩爾)，70～75℃反應(yīng)4小時后。冷卻至20～25℃，加入1.5克70wt％過氧化叔丁醇，25～30℃反應(yīng)2小時；取樣，利用外標(biāo)法檢測分析，產(chǎn)品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率為91.9％，HPLC純度99.7％。