本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸多奈哌齊晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸多奈哌齊(Donepezil Hydrochloride，DH)，中文化學(xué)名稱為1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亞甲基]哌啶鹽酸鹽，分子式為C₂₄H₂₉NO₃·HCl，分子量為415.96，CAS號為120011-70-3，鹽酸多奈哌齊的分子結(jié)構(gòu)式如下：

鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶(CHE)抑制劑，為一種長效的阿爾茨海默病的對癥治療藥，也是唯一的同時(shí)被美國FDA和英國衛(wèi)生部藥品管理局(MCA)批準(zhǔn)上市的治療輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥的新藥，與同類藥物相比，鹽酸多奈哌齊具有作用時(shí)間長、藥效高、安全性高、藥物不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。目前已在40多個(gè)國家和地區(qū)上市，其制劑有普通片、膠囊、分散片等。

不同晶型的藥品，對于產(chǎn)品用藥、銷售和儲(chǔ)藏都有重大的意義，而日本衛(wèi)材制藥公司在專利申請(WO9746526A1)中公開了鹽酸多奈哌齊的六種不同形態(tài)的晶型，分別為鹽酸多奈哌齊I、Ⅱ、III、Ⅳ、Ⅴ多晶型物和無定形態(tài)，其中鹽酸多奈哌齊I晶型含有1摩爾左右的水分。又如專利CN1221404A和WO9746526A1中公開的鹽酸多奈哌齊I晶型的水分含量均在5.2％～5.7％之間(相當(dāng)于含有1摩爾左右的水)，對藥物的使用和儲(chǔ)存都有很大的影響?？梢?，現(xiàn)有的鹽酸多奈哌齊I晶型大都含有水分。然而，現(xiàn)行的美國藥典34版以后公布的鹽酸多奈哌齊為無水物，水分含量要求小于0.4％，對于含有相當(dāng)于1摩爾水的鹽酸多奈哌齊I晶型來說，則無法達(dá)到美國現(xiàn)行藥典的要求。

為了得到鹽酸多奈哌齊無水I晶型，專利CN102060752A首次公開了一種鹽酸多奈哌齊無水I晶型及其制備方法，仔細(xì)對比其公開的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的X-射線衍射圖和專利CN1221404A中公開的鹽酸多奈哌齊I晶型的X-射線衍射圖，兩者的2-Theta的位置峰有幾處明顯不同，可以看出其實(shí)際上可能是一種新的晶型，姑且以鹽酸多奈哌齊無水I晶型命名；同時(shí)，專利CN102060752A還公開了該鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，將鹽酸多奈哌齊多晶型或無定型鹽酸多奈哌齊加入低級醇中在溫度為-20℃～20℃的條件重結(jié)晶，在真空條件下冷卻烘干，得到鹽酸多奈哌齊無水I晶型。專利WO2010/071216A1報(bào)道了鹽酸多奈哌齊晶型物F的制備工藝；專利US2004/0229914A1報(bào)道了鹽酸多奈哌齊晶型物Ⅵ的制備工藝；專利US2006/0122226A1報(bào)道了鹽酸多奈哌齊晶型物Ⅳ的制備工藝。專利CN101906066A涉及一種制備鹽酸多奈哌齊I晶型的方法，該方法是將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇/異丙醚的混合溶劑中，攪拌析晶得到鹽酸多奈哌齊I晶型濕品，再控制溫度在25℃-60℃的條件下進(jìn)行階梯式升溫真空干燥得到成品。雖然該方法得到的鹽酸多奈哌齊I晶型中溶劑甲醇和異丙醚殘留量較低，但是產(chǎn)品中水份含量問題并沒有得到解決。

鹽酸多奈哌齊在結(jié)晶時(shí)，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，鹽酸多奈哌齊多晶型的變化會(huì)改變其性質(zhì)、質(zhì)量和藥效。因此，制備鹽酸多奈哌齊的穩(wěn)定結(jié)晶，對于進(jìn)一步研究該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，研究其藥物組合及臨床應(yīng)用，具有十分重要的意義。采用本發(fā)明的方法制備的鹽酸多奈哌齊無水晶型在晶型轉(zhuǎn)化穩(wěn)定性，物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性方面有助于提高其生物利用度，降低不良反應(yīng)，增加臨床療效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種新的鹽酸多奈哌齊晶型，其具有很好的穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸多奈哌齊應(yīng)用過程中藥物穩(wěn)定性差的缺陷，提供新的晶型資源。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種鹽酸多奈哌齊晶型化合物，其特征在于：該晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在1.76、3.12、4.36、6.64、7.92、9.36、11.03、12.90、14.25、15.03、16.38、17.23、19.65、20.66、20.93、22.33、24.76、25.28、25.86、28.42、28.75、29.12、30.63和34.35處顯示有特征衍射峰。所述的鹽酸多奈哌齊晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。

本發(fā)明還提供了一種鹽酸多奈哌齊晶型化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

a)將鹽酸多奈哌齊粗品溶于混合溶劑A，溶液攪拌加熱后使鹽酸多奈哌齊粗品全部溶解，至溶液澄清，趁熱過濾；

b)將上述得到的溶液降溫，當(dāng)降至20～30℃時(shí)向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B至出晶，析出晶體，繼續(xù)降溫至-10℃～-5℃，保溫?cái)嚢桊B(yǎng)晶至析晶完全；

c)抽濾，收集晶體，少量乙醇洗滌，真空干燥，得到鹽酸多奈哌齊結(jié)晶。

作為優(yōu)選的，步驟a)中，所述混合溶劑A為二甲基亞砜和乙醇的混合溶劑，二甲基亞砜和乙醇的體積比為4～6:1。鹽酸多奈哌齊和混合溶劑A的質(zhì)量體積比為1:5～20。

作為優(yōu)選的，步驟b)中，所述的混合溶劑B為乙醇和二氯甲烷的混合溶劑，乙醇和二氯甲烷的體積比為1:3～5?；旌先軇〢與混合溶劑B的體積比為1:2～5。降溫幅度為每分鐘1℃～5℃，養(yǎng)晶溫度為-10℃～-5℃，養(yǎng)晶時(shí)間為0.5～3h。

作為優(yōu)選的，步驟c)中，真空干燥溫度為40℃～60℃，干燥時(shí)間為3～10小時(shí)。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下的有益效果：

1、本發(fā)明所述的鹽酸多奈哌齊晶型晶體單一，純度更高，穩(wěn)定性更好，溶解度較高，具有較高的溶出度和生物利用率。

2、本發(fā)明的晶型穩(wěn)定性高，即使在較苛刻的儲(chǔ)存條件下，也能夠保持穩(wěn)定，在隨后的制劑制備和儲(chǔ)存中不會(huì)改變。

3、本發(fā)明的制備方法簡單，成本較低，容易實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

圖1是鹽酸多奈哌齊新晶型的X-射線粉末衍射(XRD)譜圖。

圖2是鹽酸多奈哌齊新晶型的TG-DSC圖譜。

圖3是采用本發(fā)明鹽酸多奈哌齊新晶型制備的片劑在水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線。

具體實(shí)施方式

為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來做進(jìn)一步的說明，但具體的實(shí)施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。

實(shí)施例1：

取鹽酸多奈哌齊15g于反應(yīng)瓶中，加入300ml二甲基亞砜和乙醇的混合溶液(二甲基亞砜和乙醇的體積比為5:1)，加熱至40℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至20℃(降溫幅度為每分鐘5℃)，向溶液中按1.0mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(乙醇和二氯甲烷的體積比為1:3)600ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每分鐘1℃)，攪拌3h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥6h，得13.0g白色針狀固體，收率86.3％。

相關(guān)分析試驗(yàn)：

1、X-射線粉末衍射測試：

儀器型號：BrukerD8ADVANCE；光源Cu-Ka40kV40mA；石墨單色器；發(fā)散狹縫(DS)：1°；LynxEye陣列探測器，掃描方式：θ/θ,連續(xù)掃描；掃描范圍：0°～40°。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：其X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示，所述晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖譜在1.76°、3.12°、4.36°、6.64°、7.92°、9.36°、11.03°、12.90°、14.25°、15.03°、16.38°、17.23°、19.65°、20.66°、20.93°、22.33°、24.76°、25.28°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°處顯示出特征衍射峰。與市售鹽酸多奈哌齊樣品和專利CN201310653382.3、CN201110026400.6、CN 97195263.9公開了鹽酸多奈哌齊晶型的X-射線粉末衍射譜圖譜比較，其圖譜中衍射峰位置和強(qiáng)度完全不同，故其為一種新的晶型。

2、水分測定：用卡爾-費(fèi)休氏法測得該物質(zhì)中水分為0.13％，由水分結(jié)果可以看出該物質(zhì)不含有結(jié)晶水，不是水合物，其水分只是吸附水。

3、熱分析和熔點(diǎn)測定：

對本發(fā)明制備的鹽酸多奈哌齊晶體進(jìn)行差熱和熱重分析，結(jié)果如附圖2所示；結(jié)果表明，本品在150℃前沒有吸收峰，說明樣品中無結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；本品在233.5℃處有放熱峰。本品經(jīng)熔點(diǎn)測定：233～234℃，從側(cè)面證明了其為一種不同的晶型。

實(shí)施例2：

取鹽酸多奈哌齊10g于反應(yīng)瓶中，加入100ml二甲基亞砜和乙醇的混合溶液(二甲基亞砜和乙醇的體積比為6:1)，加熱至50℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至25℃(降溫幅度為每分鐘5℃)，向溶液中按1.5mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(乙醇和二氯甲烷的體積比為1:3)300ml至出晶，繼續(xù)降溫至-10℃(降溫幅度為每分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥4h，得9.06g白色針狀固體，收率90.6％。所制得晶體的使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。

實(shí)施例3：

取鹽酸多奈哌齊15g于反應(yīng)瓶中，加入225ml二甲基亞砜和乙醇的混合溶液(二甲基亞砜和乙醇的體積比為4:1)，加熱至45℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(乙醇和二氯甲烷的體積比為1:3)1125ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得13.7g白色針狀固體，收率91.5％。所制得的鹽酸多奈哌齊晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。

實(shí)施例4：鹽酸多奈哌齊晶型的光照實(shí)驗(yàn)

將實(shí)施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶型均勻分?jǐn)傊脸谂囵B(yǎng)皿中，厚度≤5mm，調(diào)節(jié)光照強(qiáng)度為4500±500Lx，30天后取樣檢測，并于0天的結(jié)果進(jìn)行比照。結(jié)果見表1。

表1鹽酸多奈哌齊結(jié)晶的光照實(shí)驗(yàn)

結(jié)果表明：未發(fā)生顯著變化，在此條件下保持穩(wěn)定。

實(shí)施例5：鹽酸多奈哌齊晶型的高濕實(shí)驗(yàn)

將本發(fā)明實(shí)施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶型開口置恒濕密閉容器中，在25℃于相對濕度(90±5)％條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。結(jié)果見表2。

表2鹽酸多奈哌齊結(jié)晶高濕實(shí)驗(yàn)

結(jié)果表明：未發(fā)生顯著變化，在此條件下保持穩(wěn)定，幾乎無引濕性。

實(shí)施例6：鹽酸多奈哌齊晶型的高溫實(shí)驗(yàn)

將本發(fā)明實(shí)施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶型放置于密封鋁箔袋中，置于60℃恒溫干燥箱中，30天后進(jìn)行檢測，并于0天的結(jié)果進(jìn)行比照。結(jié)果見表3。

表3鹽酸多奈哌齊結(jié)晶高溫實(shí)驗(yàn)

結(jié)果表明：未發(fā)生顯著變化，在此條件下保持穩(wěn)定。

實(shí)施例7：鹽酸多奈哌齊晶型的加速實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)方法：按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XIXC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中的方法進(jìn)行。將本發(fā)明實(shí)施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶體分別放置于鋁箔袋中，置于40±2℃，相對濕度為75±5％的恒溫干燥箱中，1月、2月、3月和6月后分別進(jìn)行取樣檢測，以考察其穩(wěn)定性。結(jié)果見表4。

表4鹽酸多奈哌齊結(jié)晶加速實(shí)驗(yàn)

結(jié)果表明，經(jīng)6個(gè)月的加速試驗(yàn)，本發(fā)明本發(fā)明實(shí)施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶體的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合中國藥典2010版標(biāo)準(zhǔn)要求，有關(guān)物質(zhì)含量低，各指標(biāo)均無明顯變化，本品質(zhì)量穩(wěn)定性好。將加速試驗(yàn)6個(gè)月的樣品進(jìn)行X-射線粉末衍射測試，X-射線衍射圖譜未發(fā)生明顯變化。

實(shí)驗(yàn)例8：溶解度對比試驗(yàn)品：本發(fā)明實(shí)施例1-3所制備的樣品；

對照品1是市售鹽酸多奈哌齊原料藥(經(jīng)檢驗(yàn)，其X-粉末衍射圖譜同CN 97195263.9的多晶Ⅲ相一致)；對照品2是參照專利CN201310653382.3制備的鹽酸多奈哌齊晶型。對照品3是參照專利CN201110026400.6制備的鹽酸多奈哌齊晶型。

測定方法：將過量的試驗(yàn)品和對照品置于50ml錐形瓶中，加入30ml蒸餾水，25℃恒溫?cái)嚢?2小時(shí)，取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液20μL測定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結(jié)果見表5：

表5本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型在水中的溶解度對比

從表5可以看出，25℃下，本發(fā)明鹽酸多奈哌齊晶體化合物在水中的溶解度與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高。

實(shí)施例9：體內(nèi)外溶出度一致性評價(jià)

鹽酸多奈哌齊是多晶型藥物，不同企業(yè)原料由于晶型不同，其在水中溶解特性也有差異，為避免由于同一藥物不同晶型的特性導(dǎo)致溶出速率、溶解度存在差異，而影響生物利用度或治療的有效性，通常對制劑進(jìn)行體內(nèi)外溶出度一致性評價(jià)，以確保藥品使用的安全性和有效性。

將本發(fā)明的鹽酸多奈哌齊晶型按原研處方制備片劑(規(guī)格:5mg)，按照文獻(xiàn)的方法(羅曉茹，等.不同廠家鹽酸多奈哌齊片體外溶出曲線比較.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào).2015,31(6):516-517.)，分別以水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，進(jìn)行實(shí)時(shí)溶出曲線測定，結(jié)果如附圖3所示。結(jié)果：采用本發(fā)明的新晶型制備的鹽酸多奈哌齊片在常規(guī)4種介質(zhì)中均表現(xiàn)出良好的溶出行為，15min的溶出度均大于85％，認(rèn)為藥物的生物利用度不受溶出行為的限制。并經(jīng)結(jié)果比對，采用本發(fā)明晶型的鹽酸多奈哌齊片，在前15分鐘內(nèi)的溶出速度比原研制劑(商品名:安理申)稍快，與原研制劑的溶出曲線相一致。