本發(fā)明涉及一種光學純手性羥基化合的制備方法，尤其是以長葉薄荷酮為原料衍生制備(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的方法。

背景技術：

長葉薄荷酮,是一種酮類合成香料,主要用作薄荷、薰衣草和 玫瑰等香精的調合香料,也用于香葉天竺葵油等。同時，它也是一種潛手性的化合物，其酮基可經過還原反應得相應的手性醇，進而可以進行進一步的拆分得到具有光學活性的手性羥基化合物。

目已有的報道中，關于以長葉薄荷酮為原料制備5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的方法，多以Et2SiH2/(Ph3P)3RhCl配合使用進行催化還原（Ionic and organometallic-catalyzed organosilane reductions，Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 71, 1-737; 2008），它存在原料來源較難，而且較為昂貴的缺點。而關于進一步拆分制備(1R) -5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇則未見報道。

技術實現要素：

為了進一步對長葉薄荷酮進行研究，本發(fā)明以長葉薄荷酮為原料，將其潛手性酮基團進行進一步的反應得到手性羥基中性，再進一步拆分，得到具有羥基手性中心的單一構型化合物。具體實現過程如下：

1）低溫條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料長葉薄荷酮、硼氫化鈉，然后保持低溫條件進行反應，得5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇；

2）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進行動力學拆分反應，得 (1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的?；衔?；

3）將步驟2）所得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰的混合溶液中，室溫條件進行反應，檢測檢測反應進度，反應結束后，過柱純化可得純品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇，最終產品的光學純度可以達99%以上；步驟2）中所述的?；w為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇質量數的1%~5%；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇質量的5%~15%。

本發(fā)明以長葉薄荷酮為原料經氫化還原、動態(tài)動力學拆分得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇?；衔?，再進行水解最終得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇。本方法具備操作簡單，產品收率高、光學純度好等特點，在長葉薄荷酮衍生物的制備研究中具有極大的指導和應用價值。

具體實施方式

實施例1

1）0℃條件下，于單口燒瓶內加入250ml無水甲醇， 15.2g長葉薄荷酮，攪拌15min后，加入11.3g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應3h，點板檢測長葉薄荷酮反應完全，停止反應；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇14.3g，收率為92.6%。

2）在恒溫搖床內，以200ml藍蓋瓶為反應容器，加入60ml甲苯、7.7g的5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇、10.0g對氯苯酚乙酸酯、0.3g豬胰脂肪酶PPL、1.5g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至35℃進行反應，11小時后，檢測5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇消失，轉化為(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇乙?；衔?；將反應后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產品加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇乙酰化合物點消失時停止反應；加入150ml水后，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行硅膠柱層析。最終可得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇7.2g，收率92.3%，經檢測，最終產品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的ee值為99.3%。

實施例2

1）0℃條件下，于單口燒瓶內加入1000ml無水甲醇， 152g長葉薄荷酮，攪拌20min后，加入150g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應4h，TLC檢測長葉薄荷酮反應完全，停止反應；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、濃縮后可得5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇143.8g，收率為93.4%。

2）在恒溫搖床內，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入700ml甲苯、77g的5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇、110g對氯苯酚乙酸酯、3g豬胰脂肪酶PPL、10g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進行反應，12小時后，檢測5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇消失，轉化為(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇乙?；衔?；將反應后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產品加入到600ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰80g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇乙?；衔稂c消失時停止反應；加入300ml水后，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行硅膠柱層析。最終可得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇140.1g，收率91.0%，經檢測，最終產品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的ee值為99.4%。