本發(fā)明涉及一種噠嗪酮藥物中間體4-對甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方法。

背景技術(shù)：

噠嗪酮藥物對許多革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌、諾卡氏菌屬、衣原體屬和某些原蟲(如瘧原蟲和阿米巴原蟲)均有抑制作用。在陽性菌中高度敏感者有鏈球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌。陰性菌中敏感者有腦膜炎球菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、鼠疫桿菌。對病毒、螺旋體、錐蟲無效。對立克次氏體不但無效，反能促進(jìn)其繁殖。4-對甲氧基苯基-4-氧代丁酸作為噠嗪酮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種噠嗪酮藥物中間體4-對甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方法，包括如下步驟：(i)在反應(yīng)容器中加入茴香醚(2)0.21mol，乙酸乙酰氯(3)0.22—0.25mol,二甲胺230ml,乙睛70—90mol,控制攪拌速度130—150rpm,降低溶液溫度至6--8℃，分批次加入氯化亞銅0.45—0.47mol,加完后降低溶液溫度至2--5℃，靜置30—38h,加入磷酸溶液100—130ml,水蒸氣蒸餾除去溶劑，降低溶液溫度至1--3℃，析出晶體，過濾，溶于亞硫酸鈉溶液，分子篩脫色，加入草酸溶液使pH維持在4—5,析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得4-對甲氧基苯基-4-氧代丁酸(1)；其中，步驟(i)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45—50％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、氯化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五氧化二磷中的任意一種。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種噠嗪酮藥物中間體4-對甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入茴香醚0.21mol，乙酸乙酰氯0.22mol,二甲胺230ml,乙睛70mol,控制攪拌速度130rpm,降低溶液溫度至6℃，分批次加入氯化亞銅0.45mol,加完后降低溶液溫度至2℃，靜置30h,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％磷酸溶液100ml,水蒸氣蒸餾除去溶劑，降低溶液溫度至1℃，析出晶體，過濾，溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸鈉溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％草酸溶液使pH維持在4,析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，得4-對甲氧基苯基-4-氧代丁酸36.25g,收率83％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入茴香醚0.21mol，乙酸乙酰氯0.23mol,二甲胺230ml,乙睛80mol,控制攪拌速度140rpm,降低溶液溫度至7℃，分批次加入氯化亞銅0.46mol,加完后降低溶液溫度至3℃，靜置35h,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％磷酸溶液120ml,水蒸氣蒸餾除去溶劑，降低溶液溫度至2℃，析出晶體，過濾，溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％亞硫酸鈉溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47％草酸溶液使pH維持在4,析出固體，過濾，氯化鉀溶液洗滌，五氧化二磷脫水，得4-對甲氧基苯基-4-氧代丁酸37.56g,收率86％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入茴香醚0.21mol，乙酸乙酰氯0.25mol,二甲胺230ml,乙睛90mol,控制攪拌速度150rpm,降低溶液溫度至8℃，分批次加入氯化亞銅0.47mol,加完后降低溶液溫度至5℃，靜置38h,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％磷酸溶液130ml,水蒸氣蒸餾除去溶劑，降低溶液溫度至3℃，析出晶體，過濾，溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸鈉溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％草酸溶液使pH維持在5,析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，得4-對甲氧基苯基-4-氧代丁酸39.75g,收率91％。