本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種頭孢沙定母核的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢沙定母核英文簡稱7-AMOCA，分子式：C8H10N2O4S，分子量：230.24，外觀為白色或類白色固體粉末，CAS：51803-38-4，結(jié)構(gòu)如下：
頭孢沙定作為一種口服的頭孢菌素類抗生素，對革蘭氏陽性和陰性菌有光譜抗菌作用，其抗菌譜與頭孢克洛類似。其抗菌活性強(qiáng)于頭孢氨芐。臨床上用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位的感染，也常用于中耳炎。本品口服吸收良好，血清為1小時(shí)，12小時(shí)內(nèi)大部分從尿排泄。在作為一種兒童用藥中體現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢。而且對高度危險(xiǎn)性糖尿病病人無不良影響。
頭孢沙定母核是合成頭孢沙定的關(guān)鍵中間體，其合成難度大，對實(shí)際生產(chǎn)工藝及技術(shù)水平均要求較高。
美國禮來公司的Robert R.Chauvette和Pamela A.Pennington研究了3-羥基-3頭孢烯化合物和重氮甲烷反應(yīng)合成3-甲氧基-3頭孢烯化合物。(文獻(xiàn)Chemistry of Cephalosporin Antibiotics.30.1 3-Methoxy-and 3-Halo-3-cephems,Journal of Medicinal Chemistry,1975.和文獻(xiàn)Chemistry of Cephalosporin Antibiotics.XXIX.13-Halo-and 3-Methoxy-3-cephems,Journal of the American Chemical Society,1974.)
其中，反應(yīng)中的甲基化試劑為過量的重氮甲烷。重氮甲烷受熱、接觸明火或受到摩擦、震動(dòng)、撞擊時(shí)可發(fā)生爆炸，未經(jīng)稀釋的液體或氣體，在接觸堿金屬或粗糙的物品表面即能引起爆炸，因此該法不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
日本制藥公司一般以3-羥基-3-頭孢烯化合物和硫酸二甲酯反應(yīng)合成3-甲氧基-3頭孢烯化合物，然后依次脫去7位氨基保護(hù)基和4位羧基保護(hù)基得到頭孢沙定母核。
該工藝的不足之處在于甲基化試劑硫酸二甲酯是劇毒化合物，不利于生產(chǎn)的安全管理，另外，脫除4位羧基保護(hù)基采用三氯化鋁/苯甲醚法，該法需要使用大量的三氯化鋁，會(huì)產(chǎn)生大量含有金屬鋁的固廢，不利于環(huán)境的保護(hù)。
綜上所述，由于現(xiàn)有的頭孢沙定母核的合成難度較大，使用的甲基化試劑容易發(fā)生爆炸或者是劇毒化合物，不利于安全生產(chǎn)。因此，開發(fā)一條操作安全、適合工業(yè)化生產(chǎn)、對環(huán)境友好的頭孢沙定母核的生產(chǎn)工藝很有意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種反應(yīng)安全、適合工業(yè)化生產(chǎn)、對環(huán)境友好、收率較高的頭孢沙定母核的合成方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是：提供一種頭孢沙定母核的合成方法，依次包括如下步驟：
步驟(a)3-羥基頭孢與原甲酸三甲酯發(fā)生甲基化反應(yīng)，得到3-OMe，然后脫除7位上的氨基保護(hù)基苯乙?；玫紹H：
步驟(b)BH在三氟甲磺酸鈧和苯甲醚作用下，脫除4位羧基上的保護(hù)基二苯甲基制得頭孢沙定母核：
所述的一種頭孢沙定母核的合成方法，步驟(a)甲基化反應(yīng)中，3-羥基頭孢與原甲酸三甲酯的摩爾比為1:1.0～1.2。
步驟(a)甲基化反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為甲醇和氯仿的混合溶劑，二者的體積比為1:1.0～3.0。
步驟(a)甲基化反應(yīng)中，無水對甲基苯磺酸為催化劑，用量為3-羥基頭孢的5％(％表示摩爾百分比)。
步驟(a)脫氨基保護(hù)基中，以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，加入吡啶、四溴化碳和三苯基膦，反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為2h，再加入甲醇在-20～-25℃反應(yīng)2h。
步驟(a)脫氨基保護(hù)基中，3-羥基頭孢與吡啶、四溴化碳和三苯基膦的摩爾比為1:1.0～2.0:1.0～1.2:1.0～1.2。
步驟(b)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)的pH值為0.1～0.5。
步驟(b)中，BH與三氟甲磺酸鈧和苯甲醚的摩爾比為1:1.0～1.2:1.0～1.2，反應(yīng)溫度為5～8℃，反應(yīng)時(shí)間為3～4h。
有益效果：
本發(fā)明提供了一種新的頭孢沙定母核的合成方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以原甲酸三甲酯為甲基化試劑，操作安全性高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。在脫除4位羧基保護(hù)基中，本發(fā)明使用的三氟甲磺酸鈧催化劑經(jīng)活化后，可循環(huán)重復(fù)使用，有利于環(huán)境的保護(hù)。本發(fā)明生產(chǎn)出來的頭孢沙定母核為白色固體粉末，純度為99.0％以上，產(chǎn)品的質(zhì)量較好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但所提供的實(shí)施例子不應(yīng)理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。
實(shí)施例1
BH的合成：
500mL四口瓶投入3-羥基頭孢(50.06g，0.10mol)、甲醇(100mL)、CHCl3(200mL)、HC(OMe)3(11.67g，0.11mol)，攪拌溶解，加入無水對甲基苯磺酸(TsOH)(0.86g，0.005mol)攪拌回流8h，取樣，HPLC檢測3-羥基頭孢殘留小于1％，反應(yīng)畢。降溫至0～5℃，加入50mL純水，攪拌10min，分層，水層用CHCl3萃取2次，50mL/次，合并有機(jī)層，加入5g無水硫酸鎂攪拌10min，再加入5g活性炭攪拌10min，抽濾，收集濾液。
濾液控制內(nèi)溫小于30℃減壓蒸餾至干，加入CH2Cl2(300mL)，降溫至-10～-5℃，加入吡啶(11.87g，0.15mol)、CBr4(36.48g，0.11mol)、三苯基膦(28.85g，0.11mol)，控溫0～5℃，攪拌2h。降溫至-60～-80℃，滴加甲醇(300mL)，放熱，使溫度緩慢升高至-20～-25℃反應(yīng)2h，HPLC檢測3-OMe<2.0％，反應(yīng)畢。加入20％鹽酸(60g)，控溫0～5℃，攪拌0.5h。加入10％氯化鈉水溶液(400mL)，攪拌15min，靜置20min，分層，水層用CH2Cl2(200mL)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)層減壓蒸餾至干，加入乙腈(300mL)，控溫0～5℃，攪拌2h，抽濾，濾餅用100mL乙腈淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到41.35g化合物BH，摩爾收率為95.52％，HPLC純度為99.11％。
頭孢沙定母核的合成：
500mL四口燒瓶投入CH2Cl2(300mL)、BH(43.29g，0.10mol)，降溫至-5～0℃，滴加三氟乙酸調(diào)節(jié)pH＝0.1～0.5，加入苯甲醚(11.89g，0.11mol)、三氟甲磺酸鈧(54.14g，0.11mol)，控溫5～8℃，攪拌反應(yīng)3～4h。HPLC分析：BH殘留<1.0％，反應(yīng)畢。加入300g純水和200mL甲醇，控溫5～10℃，攪拌15min，靜置20min分層。有機(jī)層用純水萃取2次(100mL/次)，合并水層，控溫5～10℃，滴加氨水，調(diào)節(jié)pH＝3.5～4.0，pH調(diào)節(jié)到位后，控溫5～10℃，攪拌2h。抽濾，濾液減壓蒸餾至干回收三氟甲磺酸鈧催化劑粗品，催化劑粗品集中后待活化處理。濾餅用純水洗滌2次(50mL/次)，再用120mL丙酮打漿0.5h，抽濾，濾餅在40～50℃下真空干燥4～5h，得到21.47g頭孢沙定母核，摩爾收率為93.25％，HPLC純度為99.26％。
實(shí)施例2
BH的合成：
500mL四口瓶投入3-羥基頭孢(50.06g，0.10mol)、甲醇(150mL)、CHCl3(150mL)、HC(OMe)3(10.61g，0.10mol)，攪拌溶解，加入無水對甲基苯磺酸(TsOH)(0.86g，0.005mol)攪拌回流8h，取樣，HPLC檢測3-羥基頭孢殘留小于1％，反應(yīng)畢。降溫至0～5℃，加入50mL純水，攪拌10min，分層，水層用CHCl3(50mL/次)萃取2次，合并有機(jī)層，加入5g無水硫酸鎂攪拌10min，再加入5g活性炭攪拌10min，抽濾，收集濾液。
濾液控制內(nèi)溫小于30℃減壓蒸餾至干，加入CH2Cl2(300mL)，降溫至-10～-5℃，加入吡啶(7.91g，0.10mol)、CBr4(33.16g，0.10mol)、三苯基膦(26.23g，0.10mol)，控溫0～5℃，攪拌2h。降溫至-60～-80℃，滴加甲醇(300mL)，放熱，使溫度緩慢升高至-20～-25℃反應(yīng)2h，HPLC檢測3-OMe<2.0％，反應(yīng)畢。加入20％鹽酸(60g)，控溫0～5℃，攪拌0.5h。加入10％氯化鈉水溶液(400mL)，攪拌15min，靜置20min，分層，水層用CH2Cl2(200mL)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)層減壓蒸餾至干，加入乙腈(300mL)，控溫0～5℃，攪拌2h，抽濾，濾餅用100mL乙腈淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到38.85g化合物BH，摩爾收率為89.74％，HPLC純度為98.59％。
頭孢沙定母核的合成：
500mL四口燒瓶投入CH2Cl2(300mL)、BH(43.29g，0.10mol)，降溫至-5～0℃，滴加三氟乙酸調(diào)節(jié)pH＝0.1～0.5，加入苯甲醚(10.81g，0.10mol)、三氟甲磺酸鈧(49.22g，0.10mol)，控溫5～8℃，攪拌反應(yīng)3～4h。HPLC分析：BH殘留<1.0％，反應(yīng)畢。加入300g純水和200mL甲醇，控溫5～10℃，攪拌15min，靜置20min分層。有機(jī)層用純水萃取2次(100mL/次)，合并水層，控溫5～10℃，滴加氨水，調(diào)節(jié)pH＝3.5～4.0，pH調(diào)節(jié)到位后，控溫5～10℃，攪拌2h。抽濾，濾液減壓蒸餾至干回收三氟甲磺酸鈧催化劑粗品，催化劑粗品集中后待活化處理。濾餅用純水洗滌2次(50mL/次)，再用120mL丙酮打漿0.5h，抽濾，濾餅在40～50℃下真空干燥4～5h，得到20.89g頭孢沙定母核，摩爾收率為90.73％，HPLC純度為99.08％。
實(shí)施例3
BH的合成：
500mL四口瓶投入3-羥基頭孢(50.06g，0.10mol)、甲醇(75mL)、CHCl3(225mL)、HC(OMe)3(12.73g，0.12mol)，攪拌溶解，加入無水對甲基苯磺酸(TsOH)(0.86g，0.005mol)攪拌回流8h，取樣，HPLC檢測3-羥基頭孢殘留小于1％，反應(yīng)畢。降溫至0～5℃，加入50mL純水，攪拌10min，分層，水層用CHCl3(50mL/次)萃取2次，合并有機(jī)層，加入5g無水硫酸鎂攪拌10min，再加入5g活性炭攪拌10min，抽濾，收集濾液。
濾液控制內(nèi)溫小于30℃減壓蒸餾至干，加入CH2Cl2(300mL)，降溫至-10～-5℃，加入吡啶(15.83g，0.20mol)、CBr4(39.80g，0.12mol)、三苯基膦(31.47g，0.12mol)，控溫0～5℃，攪拌2h。降溫至-60～-80℃，滴加甲醇(300mL)，放熱，使溫度緩慢升高至-20～-25℃反應(yīng)2h，HPLC檢測3-OMe<2.0％，反應(yīng)畢。加入20％鹽酸(60g)，控溫0～5℃，攪拌0.5h。加入10％氯化鈉水溶液(400mL)，攪拌15min，靜置20min，分層，水層用CH2Cl2(200mL)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)層減壓蒸餾至干，加入乙腈(300mL)，控溫0～5℃，攪拌2h，抽濾，濾餅用100mL乙腈淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到40.54g化合物BH，摩爾收率為93.65％，HPLC純度為98.91％。
頭孢沙定母核的合成：
500mL四口燒瓶投入CH2Cl2(300mL)、BH(43.29g，0.10mol)，降溫至-5～0℃，滴加三氟乙酸調(diào)節(jié)pH＝0.1～0.5，加入苯甲醚(12.97g，0.12mol)、三氟甲磺酸鈧(59.06g，0.12mol)，控溫5～8℃，攪拌反應(yīng)3～4h。HPLC分析：BH殘留<1.0％，反應(yīng)畢。加入300g純水和200mL甲醇，控溫5～10℃，攪拌15min，靜置20min分層。有機(jī)層用純水萃取2次(100mL/次)，合并水層，控溫5～10℃，滴加氨水，調(diào)節(jié)pH＝3.5～4.0，pH調(diào)節(jié)到位后，控溫5～10℃，攪拌2h。抽濾，濾液減壓蒸餾至干回收三氟甲磺酸鈧催化劑粗品，催化劑粗品集中后待活化處理。濾餅用純水洗滌2次(50mL/次)，再用120mL丙酮打漿0.5h，抽濾，濾餅在40～50℃下真空干燥4～5h，得到21.43g頭孢沙定母核，摩爾收率為93.08％，HPLC純度為99.15％。
以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所做的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。