本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
suvorexant用于治療入睡及睡眠困難(失眠癥)患者。suvorexant是一種食欲素受體拮抗劑，是該類(lèi)藥物中首款獲得批準(zhǔn)的藥物。
[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，分子式為C18H24ClN3O4，分子量為381.85386,英文名稱(chēng)為tert-butyl2-((5-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)(3-oxobutyl)aMino)ethylcarbaMate，它是suvorexant的一個(gè)重要中間體。
如后續(xù)對(duì)比實(shí)施例1所述，現(xiàn)有的合成工藝，四步反應(yīng)的總收率僅有35.6％，操作復(fù)雜，收率低經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境影響都不佳。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，希望提供一種操作簡(jiǎn)便、收率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制備方法。
根據(jù)實(shí)施例，如以下合成路線(xiàn)所示，本發(fā)明提供的一種[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制備方法，包括如下步驟：
1)將二碳酸二叔丁酯的氯仿、二氧六環(huán)或四氫呋喃溶液在室溫下滴入乙二胺的相應(yīng)溶劑的溶液中，攪拌至反應(yīng)結(jié)束，旋干溶劑后加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層合并用食鹽水洗，干燥，旋干得N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺；
2)將乙基黃原酸鉀加入到2-氨基-4-氯苯酚的乙醇溶液中，并在室溫下攪拌，然后緩慢升溫直到反應(yīng)完成，反應(yīng)混合液倒入冰水中用酸中和至中性；過(guò)濾，濾渣依次用冰水、正己烷洗滌，減壓干燥得5-氯-2-巰基苯并惡唑；
3)氯化亞砜和N,N-二甲基甲酰胺在5-10℃下加入到5-氯-2-巰基苯并惡唑的二氯甲烷溶液中；反應(yīng)溶液在室溫下攪拌直至反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入冰水中，用碳酸氫鈉中和至中性，用二氯甲烷萃??；有機(jī)層合并后用食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，旋干得粗品，該粗品用正己烷洗滌，過(guò)濾，旋干得2,5-二氯苯并惡唑；
4)丁烯酮滴加到N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的乙醚溶液中，攪拌；反應(yīng)液冷卻到0℃后，依次加入三乙胺和2,5-二氯苯并惡唑，攪拌直到反應(yīng)完成，反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋后，依次用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌；有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干得[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯；
步驟1)中，將二碳酸二叔丁酯的氯仿、二氧六環(huán)或四氫呋喃溶液在室溫下滴入乙二胺的相應(yīng)溶劑的溶液中，是指將二碳酸二叔丁酯的氯仿溶液在室溫下滴入乙二胺的氯仿溶液中，或是將二碳酸二叔丁酯的二氧六環(huán)溶液在室溫下滴入乙二胺的二氧六環(huán)溶液中，或是將二碳酸二叔丁酯的四氫呋喃溶液在室溫下滴入乙二胺的四氫呋喃溶液中。
步驟2)中，2-氨基-4-氯苯酚3-(4-溴苯胺)與乙基黃原酸鉀的摩爾比為1∶1～1.6；
步驟3)中，5-氯-2-巰基苯并惡唑與氯化亞砜的摩爾比為1∶2～4；
步驟4)中，N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺與丁烯酮的摩爾比為1∶0.9～1.1。
根據(jù)實(shí)施例，步驟2)中，用于中和反應(yīng)混合液的酸可以是鹽酸、冰醋酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸或草酸。
經(jīng)檢測(cè)，核磁譜圖如下，可以確定最終產(chǎn)物為[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(d,1H,J＝2.2Hz),7.10(d,1H,J-8.4Hz),6.92(dd,1H,J＝8.5,2.2Hz),5.07(s,1H,br),3.74(t,2H,J＝6.6Hz),3.64(t,2H,J＝6.2Hz),3.38(d,2H,br),2.90(t,2H,J＝6.8Hz),2.15(s,3H),1.34(s,9H).
隨后的實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例可以證明，本發(fā)明具有如下有益效果：
1)本發(fā)明的綜合收率為57％以上，較現(xiàn)有35.6％的收率，具有顯著的提升，大幅降低了現(xiàn)有藥物生產(chǎn)成本。
2)本發(fā)明優(yōu)化了制備工藝，極大地簡(jiǎn)化了反應(yīng)過(guò)程和后處理過(guò)程，操作簡(jiǎn)單，大大降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等效變化和修改同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。
實(shí)施例1
第一步：N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的合成。
二碳酸二叔丁酯(545g，2.5mol)的四氫呋喃(5L)溶液在室溫下在2.5小時(shí)內(nèi)慢慢滴入乙二胺(1200g,20mol)的四氫呋喃(7L)溶液中。室溫?cái)嚢?2小時(shí)，旋干溶劑后加入5L水，用二氯甲烷1.5L萃取三次，有機(jī)層合并用鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得368g油狀物N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(收率(基于二碳酸二叔丁酯)：92％)。
第二步：5-氯-2-巰基苯并惡唑的合成。
將乙基黃原酸鉀(535.8g,3.343mol)慢慢加入到2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.786mol)的乙醇(3L)溶液中，并在室溫下攪拌10分鐘，然后緩慢升溫至80℃直到反應(yīng)完成。點(diǎn)板發(fā)現(xiàn)原料點(diǎn)消失后，反應(yīng)混合液倒入冰水(7L)中用冰醋酸中和至中性。過(guò)濾，濾渣依次用5L冰水，2L正己烷洗滌，減壓干燥得白色固體(512.5g，99.1％)5-氯-2-巰基苯并惡唑。
第三步：2,5-二氯苯并惡唑的合成。
氯化亞砜(885g,7.5mol)和N,N-二甲基甲酰胺(270ml)在5-10℃下加入到5-氯-2-巰基苯并惡唑(540g，2.903mol)的二氯甲烷(5L)溶液中。攪拌直到形成一個(gè)澄清的溶液，反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入4L冰水中，1小時(shí)內(nèi)用碳酸氫鈉慢慢中和至中性，用二氯甲烷(2.5L*2)萃取。有機(jī)層合并后用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，旋干得粗品，該粗品用正己烷(2L*2)在-20℃下洗滌，過(guò)濾，旋干得黃色液體2,5-二氯苯并惡唑(496.8g，91.0％)。
第四步：[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
(2.5g，35.7mmol)丁烯酮慢慢滴加到N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(5.7g，35.7mmol)的乙醚(100ml)溶液中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到0℃后依次加入(6.21ml，44.6mmol)三乙胺和(6.7g，35.7mmol)2,5-二氯苯并惡唑。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋后用依次用10％檸檬酸，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干得白色固體(9.5g，收率70％)。
經(jīng)檢測(cè)，白色固體的核磁譜圖如下，可以確定最終產(chǎn)物為[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(d,1H,J＝2.2Hz),7.10(d,1H,J-8.4Hz),6.92(dd,1H,J＝8.5,2.2Hz),5.07(s,1H,br),3.74(t,2H,J＝6.6Hz),3.64(t,2H,J＝6.2Hz),3.38(d,2H,br),2.90(t,2H,J＝6.8Hz),2.15(s,3H),1.34(s,9H).
經(jīng)測(cè)算，本實(shí)施例中，三步反應(yīng)的總收率為55.5％。
實(shí)施例2
第一步：N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的合成。
二碳酸二叔丁酯(545g，2.5mol)的氯仿(5L)溶液在室溫下在2.5小時(shí)內(nèi)慢慢滴入乙二胺(1200g,20mol)的氯仿(7L)溶液中。室溫?cái)嚢?2小時(shí)，旋干溶劑后加入5L水，用二氯甲烷1.5L萃取三次，有機(jī)層合并用鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得376g油狀物N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(收率(基于二碳酸二叔丁酯)：94％)。
第二步：5-氯-2-巰基苯并惡唑的合成。
將乙基黃原酸鉀(446.5g,2.786mol)慢慢加入到2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.786mol)的乙醇(3L)溶液中，并在室溫下攪拌10分鐘，然后緩慢升溫至80℃直到反應(yīng)完成。點(diǎn)板發(fā)現(xiàn)原料點(diǎn)沒(méi)有消失，反應(yīng)混合液倒入冰水(7L)中用冰醋酸中和至中性。過(guò)濾，濾渣依次用5L冰水，2L正己烷洗滌，減壓干燥得白色固體(491.1g，95％)5-氯-2-巰基苯并惡唑。
第三步：2,5-二氯苯并惡唑的合成。
氯化亞砜(684.4g,5.8mol)和N,N-二甲基甲酰胺(270ml)在5-10℃下加入到5-氯-2-巰基苯并惡唑(540g，2.903mol)的二氯甲烷(5L)溶液中。攪拌直到形成一個(gè)澄清的溶液，反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入4L冰水中，1小時(shí)內(nèi)用碳酸氫鈉慢慢中和至中性，用二氯甲烷(2.5L*2)萃取。有機(jī)層合并后用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，旋干得粗品，該粗品用正己烷(2L*2)在-20℃下洗滌，過(guò)濾，旋干得黃色液體2,5-二氯苯并惡唑(464g，85.0％)。
第四步：[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
(2.25g，32.13mmol)丁烯酮慢慢滴加到N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(5.7g，35.7mmol)的乙醚(100ml)溶液中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到0℃后依次加入(6.21ml，44.6mmol)三乙胺和(6.7g，35.7mmol)2,5-二氯苯并惡唑。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋后用依次用10％檸檬酸，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干得白色固體(9.2g，收率68％)。
同實(shí)施例1，經(jīng)核磁譜圖檢測(cè)，白色固體確定為[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
經(jīng)測(cè)算，本實(shí)施例中，三步反應(yīng)的總收率為51.6％。
實(shí)施例3
第一步：N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺的合成。
二碳酸二叔丁酯(545g，2.5mol)的二氧六環(huán)(5L)溶液在室溫下在2.5小時(shí)內(nèi)慢慢滴入乙二胺(1200g,20mol)的二氧六環(huán)(7L)溶液中。室溫?cái)嚢?2小時(shí)，旋干溶劑后加入5L水，用二氯甲烷1.5L萃取三次，有機(jī)層合并用鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得390g油狀物N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(收率(基于二碳酸二叔丁酯)：97％)。
第二步：5-氯-2-巰基苯并惡唑的合成。
將乙基黃原酸鉀(713.3g,4.45mol)慢慢加入到2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.786mol)的乙醇(3L)溶液中，并在室溫下攪拌10分鐘，然后緩慢升溫至80℃直到反應(yīng)完成。點(diǎn)板發(fā)現(xiàn)原料點(diǎn)消失后，反應(yīng)混合液倒入冰水(7L)中用冰醋酸中和至中性。過(guò)濾，濾渣依次用5L冰水，2L正己烷洗滌，減壓干燥得白色固體(510g，98.4％)5-氯-2-巰基苯并惡唑。
第三步：2,5-二氯苯并惡唑的合成。
氯化亞砜(1.37kg,11.6mol)和N,N-二甲基甲酰胺(270ml)在5-10℃下加入到5-氯-2-巰基苯并惡唑(540g，2.903mol)的二氯甲烷(5L)溶液中。攪拌直到形成一個(gè)澄清的溶液，反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入4L冰水中，1小時(shí)內(nèi)用碳酸氫鈉慢慢中和至中性，用二氯甲烷(2.5L*2)萃取。有機(jī)層合并后用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，旋干得粗品，該粗品用正己烷(2L*2)在-20℃下洗滌，過(guò)濾，旋干得黃色液體2,5-二氯苯并惡唑(469g，86％)。
第四步：[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
(2.75g，39.27mmol)丁烯酮慢慢滴加到N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(5.7g，35.7mmol)的乙醚(100ml)溶液中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到0℃后依次加入(6.21ml，44.6mmol)三乙胺和(6.7g，35.7mmol)2,5-二氯苯并惡唑。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋后用依次用10％檸檬酸，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干得白色固體(9.1g，收率67％)。
同實(shí)施例1，經(jīng)核磁譜圖檢測(cè)，白色固體可確定為[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
經(jīng)測(cè)算，本實(shí)施例中，三步反應(yīng)的總收率為55％。
通過(guò)比較實(shí)施例1-3可以發(fā)現(xiàn)：
實(shí)施例1中，2-氨基-4-氯苯酚3-(4-溴苯胺)與乙基黃原酸鉀的摩爾比為1∶1.2，相比實(shí)施例2第二步中摩爾比為1∶1的反應(yīng)收率高，相比實(shí)施例3第二步中摩爾比為1∶1.6的反應(yīng)收率沒(méi)有明顯差異，但是降低了乙基黃原酸鉀的使用量，降低了成本，因此，2-氨基-4-氯苯酚3-(4-溴苯胺)與乙基黃原酸鉀的摩爾比優(yōu)選1∶1.2。
實(shí)施例1中，5-氯-2-巰基苯并惡唑與氯化亞砜的摩爾比為1∶2.6，相比實(shí)施例2第三步中摩爾比為1∶2的反應(yīng)和實(shí)施例3第三步中摩爾比為1∶4的反應(yīng)收率更高，因此，5-氯-2-巰基苯并惡唑與氯化亞砜的摩爾比優(yōu)選1∶1.2。
實(shí)施例1中，N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺與丁烯酮的摩爾比為1∶1，相比實(shí)施例2第四步中摩爾比為1∶0.9的反應(yīng)和相比實(shí)施例3第四步中摩爾比為1∶1.1的反應(yīng)收率更高，因此，N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺與丁烯酮的摩爾比優(yōu)選1∶1。
對(duì)比實(shí)施例
本對(duì)比實(shí)施例的合成路線(xiàn)如下：
第一步：5-氯-2-巰基苯并惡唑的合成。
將乙基黃原酸鉀(893.2g,5.572mol)慢慢加入到2-氨基-4-氯苯酚(400g，2.786mol)的乙醇(3L)溶液中，并在室溫下攪拌10分鐘，然后緩慢升溫至80℃直到反應(yīng)完成。點(diǎn)板發(fā)現(xiàn)原料點(diǎn)消失后，反應(yīng)混合液倒入冰水(7L)中用冰醋酸(752ml)中和至中性。過(guò)濾，濾渣依次用5L冰水，2L正己烷洗滌，減壓干燥得白色固體(510g，98.4％)5-氯-2-巰基苯并惡唑。
第二步：2,5-二氯苯并惡唑的合成。
氯化亞砜(540ml)和N,N-二甲基甲酰胺(270ml)在5-10℃下加入到5-氯-2-巰基苯并惡唑(540g，2.903mol)的二氯甲烷(5L)溶液中。攪拌直到形成一個(gè)澄清的溶液，反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入4L冰水中，1小時(shí)內(nèi)用碳酸氫鈉(1440g)慢慢中和至中性，用二氯甲烷(2.5L*2)萃取。有機(jī)層合并后用鹽水洗滌，硫酸鈉(300g)干燥，旋干得粗品，該粗品用正己烷(2L*2)在-20℃下洗滌，過(guò)濾，旋干得黃色液體2,5-二氯苯并惡唑(475g，88.9％)。
第三步：N-[2-[(5-氯-2-苯并惡唑基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
將三乙胺(536ml，3.852mol)和N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(487ml，3.081mol)溶于500ml二氯甲烷中，該溶液在5-10℃下半小時(shí)內(nèi)慢慢加到2,5-二氯苯并惡唑(470g，2.568mol)的二氯甲烷(400ml)溶液中。反應(yīng)液在室溫下攪拌16小時(shí)后加入10L水并用二氯甲烷(2*1.5L)萃取，合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾旋干得粗品。該粗品用1.5L正己烷和500ml甲基叔丁基醚打漿，過(guò)濾，旋干，干燥得一個(gè)白色固體N-[2-[(5-氯-2-苯并惡唑基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(666g，85.3％)。
第四步：[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成。
丁烯酮(528ml，6.346mol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(632ml，4.230mol)在0-5℃下加到N-[2-[(5-氯-2-苯并惡唑基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(660g，2.115mol)的N,N-二甲基甲酰胺(6L)溶液中，然后室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)液倒入10L冰水中并用乙酸乙酯(7L)萃取。有機(jī)層用水(2L)洗兩次，干燥，旋干得粗品。粗品用正己烷(1.5L)和甲基叔丁基醚(500ml)打漿，過(guò)濾，減壓干燥得一個(gè)白色固體(386g，47.7％)。
經(jīng)核磁譜圖檢測(cè)，白色固體可確定為[2-[(5-氯-苯并惡唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
經(jīng)測(cè)算，本對(duì)比實(shí)施例中，四步反應(yīng)的總收率為35.6％。