本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及地喹氯銨及其類似物的制備方法。
背景技術(shù)：
地喹氯銨(CAS：522-51-0)，又名克菌定，為廣譜抗菌藥，主要用于急性咽喉炎，口腔殺菌消炎等。地喹氯銨是一種陽離子表面活性劑，對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及白色念珠菌、螺旋體等均有殺滅作用。
地喹氯銨口腔用藥后可以有效地殺滅導(dǎo)致口腔潰瘍的細(xì)菌。臨床研究在使用常規(guī)治療口腔潰瘍的基礎(chǔ)上，加用具有抗菌消炎作用的地喹氯銨含片，結(jié)果治療組的總有效率達(dá)90.7％，且未見不良反應(yīng)的發(fā)生。地喹氯銨治療輕、中度口腔潰瘍具有療效顯著、使用方便、患者易于接受、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣使用。
地喹氯銨的特點(diǎn)是殺菌范圍廣、作用快、效力強(qiáng)，幾乎無毒性和刺激性，而且其活性不受唾液和血清的影響，也不會(huì)被血液吸收，服用后隨糞便排出體外。從毒性實(shí)驗(yàn)來看，該產(chǎn)品是一個(gè)安全性極高的品種，對(duì)孕婦、哺乳期婦女的危害性也很小。
隨著環(huán)境的惡化，口腔和咽喉部疾病已成為常見病，多發(fā)病。地喹氯銨在臨床上一直得到廣泛的應(yīng)用。
中國專利CN103387537A公開了一種化合物地喹氯銨的制備方法，該發(fā)明采用無毒的異戊醇作為反應(yīng)溶劑，制備得到地喹氯銨，產(chǎn)物收率約為45％。如何提高地喹氯銨的收率是技術(shù)人員一直致力解決的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明方法制備地喹氯銨及其類似物，能夠提高產(chǎn)物收率。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備地喹氯銨及其類似物的方法，本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種高收率制備地喹氯銨及其類似物的方法。
本發(fā)明第一方面提供一種制備式I化合物的方法，包括以下步驟：
(1)將式II化合物加入到含有Cl-和水的溶液中，反應(yīng)；
(2)向步驟(1)的產(chǎn)物中加入氧化劑，反應(yīng)；
其中，R和R1各自獨(dú)立地選自H原子和C1～C6烷基，n為4～20。
在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(1)的產(chǎn)物中含有碘離子，步驟(2)加入的氧化劑能夠?qū)⒌怆x子氧化成為碘單質(zhì)。
發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，在含水的溶液中，碘離子被氧化為碘單質(zhì)的反應(yīng)更容易發(fā)生，且發(fā)生得更充分，通過將碘離子轉(zhuǎn)化為碘單質(zhì)，使得式I化合物(如地喹氯銨)的產(chǎn)率更高。
發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，使用不含水的溶劑(例如甲醇)作為反應(yīng)溶劑時(shí)，碘離子的氧化反應(yīng)不容易發(fā)生，式I化合物(如地喹氯銨)的產(chǎn)率較低。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，所述含有Cl-和水的溶液為含HCl和水的溶液，優(yōu)選為鹽酸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹽酸中HCl的濃度為20wt％以上，優(yōu)選20～37wt％，再例如20～30wt％。
使用鹽酸作為反應(yīng)原料，不會(huì)引入其他鹽基離子，有利于產(chǎn)物的提純。
使用高濃度鹽酸(HCl濃度約20～37wt％)作為反應(yīng)原料，其中Cl-離子的濃度較高，有利于反應(yīng)平衡向生成式I化合物(如地喹氯銨)的方向進(jìn)行。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，其中步驟(1)，將每4～6mol的式II化合物加入到15～20L含有Cl-和水的溶液中，反應(yīng)。
每4～6mol的式II化合物加入到15～20L含有Cl-和水的溶液中反應(yīng)，有利于式II化合物在溶液中充分地分散和反應(yīng)，避免式II化合物因溶劑過少發(fā)生聚團(tuán)，不能充分參與反應(yīng)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，所述氧化劑是液體或固體，優(yōu)選為液體；
優(yōu)選地，所述氧化劑包括以下物質(zhì)的一種或多種：過氧化氫、Oxone和過氧乙酸；
優(yōu)選地，所述氧化劑包括以下物質(zhì)的一種或多種：過氧化氫水溶液、Oxone水溶液和過氧乙酸水溶液。
優(yōu)選地，所述氧化劑為1～5wt％(例如3wt％)的過氧化氫水溶液；
優(yōu)選地，每15～20L(例如18L)含有Cl-和水的溶液中，加入5～7L(例如6L)所述過氧化氫水溶液，優(yōu)選所述過氧化氫水溶液的加入速度為20～50mL/分鐘，例如30～40mL/分鐘。
優(yōu)選地，所述氧化劑為0.3～0.8mol/L(例如0.5mol/L)的Oxone水溶液；
優(yōu)選地，每15～20L(例如18L)含有Cl-和水的溶液中，加入8～13L(例如10L)所述Oxone水溶液，優(yōu)選所述Oxone水溶液的加入速度為30～70mL/分鐘，例如50～60mL/分鐘。
優(yōu)選地，所述氧化劑為0.3～0.8mol/L(例如0.5mol/L)的過氧乙酸水溶液；
優(yōu)選地，每15～20L(例如18L)含有Cl-和水的溶液中，加入8～13L(例如10L)所述過氧乙酸水溶液，優(yōu)選所述過氧乙酸水溶液的加入速度為30～70mL/分鐘，例如50～60mL/分鐘。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，若氧化劑加入速度過慢，反應(yīng)時(shí)間太長，效率太低；若氧化劑加入速度過快，反應(yīng)可能會(huì)很劇烈，導(dǎo)致會(huì)導(dǎo)致發(fā)生噴料等不良后果。上述氧化劑的加入速度有利于反應(yīng)順利進(jìn)行。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的的制備式I化合物的方法，所述氧化劑能夠?qū)⒌怆x子氧化成碘單質(zhì)，所述氧化劑不能將氯離子氧化。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，過氧化氫，Oxone和過氧乙酸能夠選擇性地將碘離子氧化成碘單質(zhì)，而不氧化氯離子。而且，過氧化氫，Oxone和過氧乙酸反應(yīng)后的產(chǎn)物很容易通過后續(xù)處理步驟去除，基本無殘留。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的的制備式I化合物的方法，具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征：
a)步驟(1)中，反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行；
b)步驟(1)中，反應(yīng)的溫度為含有Cl-和水的溶液的沸點(diǎn)溫度(例如60～110℃，再例如80～110℃)；
c)步驟(1)中，反應(yīng)的時(shí)間為1～2小時(shí)；
d)步驟(1)中，HCl與式II化合物的摩爾比大于或等于1，優(yōu)選大于或等于1.5。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征：
e)步驟(2)中，反應(yīng)的溫度為40～70℃(例如50℃)；
f)步驟(2)中，反應(yīng)至游離碘離子基本上全部被氧化成為碘單質(zhì)為止。
在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(1)中，反應(yīng)是在常壓下進(jìn)行。
步驟(2)的反應(yīng)溫度在40～70℃(例如50℃)有利于氧化還原反應(yīng)順利進(jìn)行。
此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在40～70℃(例如50℃)的溫度下，生成的碘單質(zhì)的顆粒較小，分散性好，便于通過升華的步驟去除。若溫度太低，則反應(yīng)時(shí)間太長，或者不徹底，甚至可能形成碘單質(zhì)成大顆粒發(fā)生包裹產(chǎn)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，還包括以下步驟的一步或多步：
(3)使步驟(2)的產(chǎn)物中的碘單質(zhì)升華，
優(yōu)選地，加熱步驟(2)的產(chǎn)物使其中的碘單質(zhì)升華，
進(jìn)一步優(yōu)選地，加熱溫度為約70～90℃，例如80～90℃；
可選地，還在加熱時(shí)向步驟(2)的產(chǎn)物中通氣，例如通空氣；
可選地，還通過冷凝并收集升華出的碘單質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，還包括以下步驟：
(4)對(duì)所得式I化合物進(jìn)行以下一步或多步處理：結(jié)晶、過濾、洗滌、脫色和重結(jié)晶。
加熱步驟(2)的產(chǎn)物使其中的碘單質(zhì)升華的方法，既可以將碘單質(zhì)從產(chǎn)物中充分分離，又可以通過進(jìn)一步冷凝將碘單質(zhì)回收，實(shí)現(xiàn)原料的充分利用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，其具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征：
g)以式II化合物為原料計(jì)，式I化合物的收率大于或等于60％，優(yōu)選大于或等于70％。
h)式I化合物的純度大于或等于95％，優(yōu)選大于或等于98％，再優(yōu)選大于或等于99％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，其具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征：
i)R為甲基、乙基或丙基；
j)R1為H原子；
k)n＝8～12；
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明任一項(xiàng)的制備式I化合物的方法，式I化合物為地喹氯銨，式II化合物為地喹碘銨。
在一個(gè)實(shí)施方案中，C1～C6烷基是指飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，具有1～6個(gè)碳原子，例如1～5個(gè)碳原子，再例如1～4個(gè)碳原子，再例如1～3個(gè)碳原子，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述氧化劑不具有將Cl-氧化成Cl2的氧化能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述氧化劑具有能將I-氧化成I2的氧化能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，地喹氯銨主要由以下反應(yīng)合成：以4-氨基喹哪啶(3)和1,10-二碘癸烷為起始原料，在溶劑硝基苯中反應(yīng)，得到地喹碘銨(2)，再用地喹碘銨(2)制備地喹氯銨(1)，反應(yīng)式如下：
在本文中，所述地喹氯銨及其類似物是指具有式I結(jié)構(gòu)的化合物。
本文中如無特別說明，所有百分?jǐn)?shù)均代表質(zhì)量分?jǐn)?shù)。
本發(fā)明的有益技術(shù)效果
本發(fā)明的一些實(shí)施例具有如下的一項(xiàng)或多項(xiàng)有益效果：
1)一些實(shí)施例制備地喹氯銨的方法，通過去除溶液中的碘離子，使反應(yīng)向生成產(chǎn)物的方向進(jìn)行，提高了地喹氯銨的收率；
2)一些實(shí)施例制備地喹氯銨的方法，去除碘離子的方式是：將地喹碘銨加入到含Cl-和水的溶液中反應(yīng)，并通過加入氧化劑的方式將碘離子氧化成碘單質(zhì)；
上述方法既提高地喹氯銨的收率，又能回收得到的單質(zhì)碘，還有便于產(chǎn)物的提純；
3)一些實(shí)施例制備地喹氯銨的方法，通過加熱的方式使溶液中的碘單質(zhì)升華，進(jìn)一步通過冷凝的方式回收碘單質(zhì)，減少了廢棄物的排放，提高了原料的利用；
4)一些實(shí)施例制備地喹氯銨的方法，采用過氧化氫，Oxone和過氧乙酸或它們的水溶液作為氧化劑，具有成本低，操作簡單，反應(yīng)后無殘留的優(yōu)點(diǎn)；
5)一些實(shí)施例制備地喹氯銨的方法，具有產(chǎn)物的總收率高、操作簡單、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)物純化方便、副產(chǎn)物易于回收資源化等一項(xiàng)或多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)在將詳細(xì)提及本發(fā)明的具體實(shí)施方案。盡管結(jié)合這些具體的實(shí)施方案描述本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到不打算限制本發(fā)明到這些具體實(shí)施方案。相反，這些實(shí)施方案意欲覆蓋可包括在由權(quán)利要求限定的發(fā)明精神和范圍內(nèi)的替代、改變或等價(jià)實(shí)施方案。在下面的描述中，闡述了大量具體細(xì)節(jié)以便提供對(duì)本發(fā)明的全面理解。本發(fā)明可在沒有部分或全部這些具體細(xì)節(jié)的情況下被實(shí)施。在其它情況下，為了不使本發(fā)明不必要地模糊，沒有詳細(xì)描述熟知的工藝操作。
當(dāng)與本說明書和附加權(quán)利要求中的“包括”、“方法包括”、“裝置包括”或類似語言聯(lián)合使用時(shí)，單數(shù)形式“某”、“某個(gè)”、“該”包括復(fù)數(shù)引用，除非上下文另外清楚指明。除非另外定義，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。最后應(yīng)當(dāng)說明的是：以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對(duì)其限制；盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：依然可以對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行修改或者對(duì)部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的技術(shù)方案范圍當(dāng)中。
下述具體實(shí)施方式中，以地喹碘銨(一種式II化合物)和地喹氯銨(一種式I化合物)為例，描述本發(fā)明的制備方法。
下述具體實(shí)施方式中涉及到的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式、中文名稱及CAS號(hào)如表1所示。
表1
下述具體實(shí)施方式中涉及的地喹碘銨由以下方法合成：
地喹碘銨的合成
將4-氨基喹哪啶4kg(25.3mol)、雙碘癸烷4.3kg(10.9mol)、硝基苯9L投入到反應(yīng)罐中，攪拌，加熱升溫至150～160℃，維持溫度反應(yīng)6小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，分別用甲醇泡洗2次(每次4L)，濾干，用5％鹽酸溶液泡洗2次，水洗至pH為6，濾干，再用適量甲醇淋洗一次，濾干，60-70℃烘干，得灰黃色粉末，即癸烷1，10-雙(4-氨基喹哪啶碘代)鹽(簡稱地喹碘銨)。所得地喹碘銨質(zhì)量3.64kg，收率約47％。經(jīng)檢測(cè)，地喹碘銨熔點(diǎn)為300-308℃。
對(duì)比例1地喹氯銨的合成(甲醇+干燥氯化氫氣體法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和甲醇40L投入到反應(yīng)罐中，升溫回流30分鐘，通入干燥的氯化氫氣體至飽和，通畢，保溫2小時(shí)。然后減壓蒸出甲醇約為28L，冷卻至室溫，冷凍析結(jié)晶放置過夜，濾干，先用5％鹽酸溶液泡洗兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得淺灰白色粉末，即地喹氯銨粗品2.69kg。收率100.5％。熔點(diǎn)大于308℃分解。加入30倍的沸水和1％的針劑用活性炭脫色并重結(jié)晶，得到1.3kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨。收率50％。經(jīng)檢測(cè)，地喹氯銨純度為95.3％
實(shí)施例1地喹氯銨的合成(20wt％鹽酸+過氧化氫法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為20wt％的鹽酸18L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(回流溫度約100～110℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以30mL/分鐘的速度緩慢滴入3wt％的過氧化氫水溶液6L(含過氧化氫約5.29mol)，充分快速攪拌溶液，并在50℃保溫1小時(shí)。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至約90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到2.08kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率78％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為97.3％。
實(shí)施例2地喹氯銨的合成(30wt％鹽酸+過氧化氫法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為30wt％的鹽酸10L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(溫度約80～90℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以30mL/分鐘的速度緩慢滴入3wt％的過氧化氫水溶液6L(含過氧化氫約5.29mol)，充分快速攪拌溶液，并在50℃保溫1小時(shí)。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至約90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.61kg。地喹氯銨粗品的收率約97％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到2.24kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率84％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為98.0％。
實(shí)施例3地喹氯銨的合成(37wt％鹽酸+過氧化氫法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為37wt％的鹽酸10L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(溫度約60～80℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以30mL/分鐘的速度緩慢滴入3wt％的過氧化氫水溶液6L(含過氧化氫約5.29mol)，充分快速攪拌溶液，并在50℃保溫1小時(shí)。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至約80℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.61kg。地喹氯銨粗品的收率約97％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到2.38kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率89％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為98.6％。
實(shí)施例4地喹氯銨的合成(20wt％鹽酸+Oxone法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為20wt％的鹽酸13L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(溫度約100～110℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度緩慢加入0.507mol/L的Oxone的水溶液10L(含Oxone約5.07mol)，同時(shí)充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當(dāng)補(bǔ)充鹽酸。滴加完畢后，50℃保溫1小時(shí)。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到2.08kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率78％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為97.4％。
實(shí)施例5地喹氯銨的合成(30wt％鹽酸+Oxone法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為30wt％的鹽酸13L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(回流溫度約80～90℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度緩慢加入0.507mol/L的Oxone的水溶液10L(含Oxone約5.07mol)，同時(shí)充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當(dāng)補(bǔ)充鹽酸。滴加完畢后，50℃保溫1小時(shí)。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到2.27kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率85％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為97.8％。
實(shí)施例6地喹氯銨的合成(37wt％鹽酸+Oxone法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為37wt％的鹽酸13L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(溫度約60～80℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度緩慢加入0.507mol/L的Oxone的水溶液10L(含Oxone約5.07mol)，同時(shí)充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當(dāng)補(bǔ)充鹽酸。滴加完畢后，50℃保溫1小時(shí)。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至80℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.63kg。地喹氯銨粗品的收率約98％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到2.32kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率87％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為99.1％。
實(shí)施例7地喹氯銨的合成(20wt％鹽酸+過氧乙酸法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度約20wt％的鹽酸13L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(回流溫度約100～110℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度向溶液中緩慢滴入0.507mol/L的過氧乙酸的水溶液10L(含有約5.07mol過氧乙酸)，同時(shí)充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當(dāng)補(bǔ)充鹽酸。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到2.03kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率76％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為97.1％。
實(shí)施例8地喹氯銨的合成(30％鹽酸+過氧乙酸法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度約30wt％的鹽酸13L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(溫度約80～90℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度向溶液中緩慢滴入0.507mol/L的過氧乙酸的水溶液10L(含有約5.07mol過氧乙酸)，同時(shí)充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當(dāng)補(bǔ)充鹽酸。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到2.22kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率83％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為98.6％。
實(shí)施例9地喹氯銨的合成(37％鹽酸+過氧乙酸法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度約37wt％的鹽酸13L投入到反應(yīng)罐中，攪拌并升溫回流(溫度約60～80℃)，反應(yīng)1小時(shí)。
將反應(yīng)罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度向溶液中緩慢滴入0.507mol/L的過氧乙酸的水溶液10L(含有約5.07mol過氧乙酸)，同時(shí)充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當(dāng)補(bǔ)充鹽酸。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質(zhì)生成。
將反應(yīng)罐中溶液升溫至80℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質(zhì)升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變?yōu)闇\棕時(shí)，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應(yīng)罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結(jié)晶。過濾溶液得到地喹氯銨結(jié)晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.63kg。地喹氯銨粗品的收率約98％(從地喹碘銨算起)，熔點(diǎn)大于310℃，同時(shí)分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質(zhì)量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結(jié)晶，得到1.98kg的白色結(jié)晶狀的地喹氯銨，收率86％(從地喹碘銨算起)。經(jīng)檢測(cè)，該地喹氯銨純度為98.4％。
實(shí)施例1～9制備地喹氯銨的方法與對(duì)比例1相比，能夠大幅提高地喹氯銨的收率，得到高純度的藥地喹氯銨。實(shí)施例1～9的方法簡單易操作，能大幅降低地喹氯銨的生產(chǎn)成本，且反應(yīng)條件溫和，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
上述具體實(shí)施方式中，地喹氯銨純度檢測(cè)方法如下：
取地喹氯銨樣品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸40ml，微熱并回流溶解后，乘熱加醋酸汞試液5ml，冷卻，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯純藍(lán)色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于26.38mg的地喹氯銨C30H40Cl2N4。
最后應(yīng)當(dāng)說明的是：以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對(duì)其限制；盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：依然可以對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行修改或者對(duì)部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的技術(shù)方案范圍當(dāng)中。