本發(fā)明涉及藥物化學領域，更具體的，涉及一種纈沙坦的制備和純化方法。

背景技術(shù)：

纈沙坦(valsartan)，化學名n-(1-氧戊基)n-[4-[2-(1h-四唑-5基)苯基]芐基]-l-纈氨酸，是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)之后又一新型抗高血壓藥，系一種血管緊張素ii(angiotensinii)at受體拮抗劑，避免了鈣拮抗劑和acei的不良反應，具有療效顯著，耐受性好的優(yōu)點。

現(xiàn)有纈沙坦的合成專利報道很多，方法各異，主要的合成方法如下：

其中us5399578第一個報道了以2’-氰基-4-甲?；?lián)苯為原料，與被保護的l-纈氨酸芐酯的對甲苯磺酸鹽經(jīng)還原胺化反應，正戊酰化反應成四氮唑，最后得到纈沙坦。此線路的缺點是采用毒性大、后續(xù)操作難以剔除的三丁基氯化錫。

wo04/026847以四氮唑被保護過的2’-四氮唑基-4-甲?；?lián)苯為原料與l-纈氨酸或其衍生物縮合成席夫堿，而后續(xù)還原席夫堿的成本較高。

wo05/049586a制成甲酯來保護氨基的羧酸，但最終制得纈沙坦總收率較低。

cn1844110b使用保護后的2’-四氮唑基-4-溴甲基聯(lián)苯和羧基被酯化保護的l-纈氨酸或其鹽，在縛酸劑存在下合成四氮唑保護的中間體7，然后在無機酸的條件下脫保護基得到8，最后正戊酰化得到纈沙坦。此路線在酸性條件進行酯水解，轉(zhuǎn)化率不高，而且使用了吡啶，對環(huán)境污染嚴重。

cn1709877a使用三乙胺、氯化銨、teba等催化劑在苯或甲苯中合成四氮唑，此發(fā)明中用到毒性較大的有機溶劑，且未涉及到終產(chǎn)品的有關物質(zhì)及異構(gòu)體情況。

cn1775764a介紹了一種三氟甲酸臆作為催化劑在20～150℃催化合成四氮唑類化合物的方法，但用于合成纈沙坦，可導致高溫下的纈沙坦構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，異構(gòu)體不合格。

cn101016269a提到一種新型四氮唑衍生物的提純工藝，純度雖高，但提純中需要多次萃取和調(diào)ph，工藝較為繁瑣。

cn101270096a使用三乙胺鹽酸鹽為催化劑合成四氮唑母核，工藝隨簡單，反應時間較長，雖使用氯甲苯可縮短反應時間，但后續(xù)蒸除乙酸乙酯的量難以控制，產(chǎn)品收率及質(zhì)量均不能很好控制。

cn101200455a使用氯代三烷基錫或三乙胺鹽酸鹽環(huán)合得到四氮唑母核，但環(huán)合溫度為100～150℃，反應時間15～30h，不適合大生產(chǎn)。

cn101450917a首次提到使用氯化鋅等催化劑合成四氮唑母核，但反應中使用極性較大的正丁醇，使得整體收率較低。

cn101362728a使用三丁基氯化錫合成四氮唑母核，三丁基氯化錫在后續(xù)處理中難以徹底清除，成品中錫的含量難以控制在1ppm。

cn101805307a使用γ-fe2o3催化合成四氮唑母核，催化劑可回收且可以重復利用。

cn102863398a使用稀土金屬有機氯化物二(甲基環(huán)戊二烯)氯化釤合成四氮唑，該類催化劑罕見，不易制得。

cn105801507a介紹了一種使用銅鹽(碘化亞銅，氯化亞銅等)合成1-(3-溴苯基)-1h-四氮唑的制備方法，但此發(fā)明并沒有涉及到四氮唑母核的合成。

cn105906611a介紹了一種使用疊氮三甲基硅烷合成四氮唑的方法，該催化劑尤為活潑，操作難度大。

cn106045930a使用酸性活性白土或酸性離子交換樹脂催化合成四氮唑的方法，反應中放熱明顯，對溫度控制尤為關鍵。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)問題，提供一種以l-纈氨酸為原料，經(jīng)取代，酰化，環(huán)合等步驟制備纈沙坦的方法，收率高、且純度高。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種纈沙坦的純化方法。

本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種纈沙坦的制備方法，包括以下步驟：

s1.采用l-纈氨酸和醇加入到反應釜中，攪拌溶解，降溫至0～10℃，緩慢滴加完二氯亞砜后，升溫回流反應15～18h，濃縮至干，15～20℃加入醋酸異丙酯打漿1～2h，抽濾，得到中間體1：

s2.中間體1在溶劑中與起始物料2在溫度10～50℃的堿性條件下發(fā)生親核反應，分離，得到中間體2：

s3.中間體2在溶劑中與正戊酰氯在溫度0～10℃的堿性條件下發(fā)生親核反應，分離，得到中間體3：

s4.中間體3在溶劑中與疊氮化鈉和催化劑(-)-鷹爪豆堿-cu(ⅱ)配合物，于70～80℃條件下發(fā)生環(huán)合反應，洗滌后析晶，干燥得到纈沙坦：

優(yōu)選地，步驟s1中所述醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或異丙醇；中間體1中的r1為甲基、乙基、丙基、丁基或異丙基；優(yōu)選的所述醇為甲醇，所述r1為甲基。

優(yōu)選地，步驟s1中二氯亞砜與l-纈氨酸的物質(zhì)的量之比為2～5:1；所述醋酸異丙酯的體積為l-纈氨酸的3倍。

優(yōu)選地，步驟s2將中間體1和起始物料2及溶劑加入到反應釜中，攪拌均勻，加入堿性溶液，升溫至10～50℃，反應15～20h，分液后，收集有機相，所述有機相分別用飲用水和飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，得到中間體2。

優(yōu)選地，步驟s3中往中間體2中加入溶劑和堿性溶液，降溫至0～10℃，緩慢滴加完正戊酰氯后，反應完全，過濾，濾液用飽和碳硫酸氫鈉和飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，得到中間體3。

優(yōu)選地，步驟s2和s3中采用的堿性溶液為無機堿，優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉；所述溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈。

優(yōu)選地，步驟s4.往中間體3中加入乙酸乙酯，然后分批加入疊氮化鈉，攪拌升溫至70～80℃，加入中間體3物質(zhì)的量1～5％的(-)-鷹爪豆堿-cu(ⅱ)配合物；控溫70～80℃，攪拌反應，過濾，濾液加入乙酸乙酯洗滌一次，分液，水相加入乙酸乙酯，降溫至0～10℃，滴加弱酸溶液調(diào)ph為2～3，分液，有機相在0～10℃攪拌析晶，抽濾，干燥得到纈沙坦。

優(yōu)選地，步驟s4所述弱酸溶液為冰醋酸溶液或磷酸溶液。

優(yōu)選地，還包括步驟s5.將s4得到的纈沙坦在溶劑中、于溫度45～55℃溶清后，慢慢降溫至15～20℃，析出結(jié)晶，過濾后采用梯度升溫干燥，初始干燥溫度為20～25℃，升溫間隔3h，幅度15℃，干燥12h，得到純化的纈沙坦；優(yōu)選地，溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯，溶劑與纈沙坦的比例為5～10:1。

一種纈沙坦的純化方法，將纈沙坦在溶劑中、于溫度45～55℃溶清后，慢慢降溫至15～20℃，析出結(jié)晶，過濾后采用梯度升溫干燥，初始干燥溫度為25℃，升溫間隔3h，幅度15℃，干燥12h，得到純化的纈沙坦；優(yōu)選地，溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯，溶劑與纈沙坦的比例為5～10:1。

一種(-)-鷹爪豆堿-cu(ⅱ)配合物在催化制備纈沙坦中的應用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

1.本發(fā)明避免了傳統(tǒng)使用的毒性較大的試劑(三丁基氯化錫)，一方面避免了成品中的錫金屬的殘留，一方面環(huán)境友好。

2.本發(fā)明步驟s2中的中間體1無需經(jīng)過胺化直接親核反應得到中間體2。

3.環(huán)合反應中使用疊氮化鈉和催化劑((-)-鷹爪豆堿-cu(ⅱ)配合物)，合成四氮唑化合物纈沙坦的母核結(jié)構(gòu)，環(huán)合收率可達90％。質(zhì)量可控，反應溫度70～80℃可以很好的控制纈沙坦粗品中的異構(gòu)體含量和有關物質(zhì)，且催化劑在后續(xù)酸洗過程中可完全清除。另外，本發(fā)明為了避免疊氮化鈉劇烈反應，采用分批次加入。

4.本發(fā)明確保生產(chǎn)出與原研制劑所用原料晶型一致的前提下，對精制后處理工藝進行優(yōu)化，采用梯度升溫干燥的方式，可確?？焖俚玫胶细竦脑希に嚪€(wěn)定，且有關物質(zhì)不會增加，纈沙坦原料純度>99.99％，溶劑殘留(乙酸乙酯)<0.5％，，特定雜質(zhì)<0.01％，無其他未知單雜，對映異構(gòu)體雜質(zhì)未檢出。

附圖說明

圖1為纈沙坦對映異構(gòu)體檢測—系統(tǒng)適用性溶液；

圖2為纈沙坦對映異構(gòu)體圖；

圖3為纈沙坦有關物質(zhì)圖；

圖4為纈沙坦溶劑殘留圖譜；

圖5為纈沙坦xrpd圖；

圖6為纈沙坦tga/dsc圖。

圖1中保留時間3.128min處的峰面積為73.4，峰高3.2；保留時間4.516min處的峰面積為6366.8，峰高142.5。

圖2中保留時間4.628min處的峰面積為5162.7，峰高111.7。

圖3中保留時間13.960min處的峰面積為2661微伏·秒，峰高204微伏；保留時間16.508min處的峰面積為37386891微伏·秒，峰高1949076微伏。

圖4中保留時間4.517min處的峰面積為4324.4，峰高987.5；保留時間16.827min處的峰面積為277170.9，峰高11014.8。

具體實施方式

本發(fā)明可以結(jié)合以下具體實施例進一步解釋和闡明，但具體實施例并不對本發(fā)明有任何形式的限定。若未特別指明，實施例中所用的技術(shù)手段為本領域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。

實施例1

一種纈沙坦的制備方法，包括以下步驟：

步驟s1.將5kg(即42.7mol)的l-纈氨酸和4kg無水乙醇加入到50l玻璃反應釜中，攪拌溶解，降溫至0～10℃，緩慢滴加8.8l二氯亞砜，滴加完畢后，升溫回流反應18h，濃縮至干，在15～20℃加入15l醋酸異丙酯打漿1h，抽濾，得到6.1kg的類白色固體中間體1，其中r1為乙基。中間體1的譜圖信息為：1h-nmr(400mhz，cdcl3，δ：0.91[t，3h，-ch3])，0.93[t，3h，-ch3])，1.29[t，3h，-ch3])，2.67[m，2h，-ch2])，4.21[m，2h，-ch2])，4.25[t，1h，-ch])。

步驟s2.將6kg中間體1和72mol起始物料2(2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯)及60kg乙酸乙酯加入到150l玻璃反應釜中，攪拌均勻，加入48kg碳酸鈉水溶液(含碳酸鈉144mol)，升溫至50℃，反應15h，分液，收集有機相，有機相用水洗一次，和飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，得到8.4kg的油狀的中間體2。中間體2直接進行下一步反應。

步驟s3.往8kg中間體2中加入32kg二氯甲烷，32mol的碳酸鉀，降溫至0～10℃，慢慢滴加23mol正戊酰氯，滴畢，反應1.5h，過濾，液體用飽和碳硫酸氫鈉和飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥蒸出溶劑，得到8.8kg油狀物，即為中間體3。中間體3直接進行下一步。

步驟s4.往10g中間體3中加入38g乙酸乙酯，然后將0.33mol的疊氮化鈉分成三批加入，每批0.11mol，攪拌升溫至70～80℃，加入中間體3物質(zhì)的量的2％(-)-鷹爪豆堿-cu(ⅱ)配合物?？販?0～80℃，攪拌反應4h，過濾，濾液加入18g乙酸乙酯洗滌一次，分液，水相加入18g乙酸乙酯，降溫至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液調(diào)ph為2～3，分液，有機相在0～10℃攪拌析晶2h，抽濾，干燥得到8.8g纈沙坦粗品，其中含異構(gòu)體0.5％。

纈沙坦的譜圖信息為1h-nmr(400mhz，cdcl3，δ：0.89[t，3h，-ch3]，0.91[t，3h，-ch3]，0.92[t，3h，-ch3]，1.31[m，2h，-ch2]，1.55[m，2h，-ch2]，2.21[m，2h，-ch2]，4.46[t，2h，-ch2]，2.75[m，1h，-ch]，4.45[m，1h，-ch]，7.21～7.85[m，8h，-ch])。

步驟s5.在精制罐內(nèi)投入40kg乙酸乙酯，加熱溫度至50±5℃。投入步驟s4得到的纈沙坦粗品5kg，控制溫度在50±5℃攪拌至溶液澄清。壓濾至結(jié)晶罐，壓濾完畢后，降溫至15～20℃，并維持此溫度析出結(jié)晶。料液放至離心機內(nèi)甩干，從離心機出料，轉(zhuǎn)移至雙錐真空干燥機，初始干燥溫度為25℃，升溫間隔3h，幅度15℃，干燥12h。物料冷卻至20±5℃，得纈沙坦成品4.6kg，收率92％，純度99.99％，溶劑殘留(乙酸乙酯)0.28％，對映異構(gòu)體雜質(zhì)未檢出。

實例2

一種中間體1的制備方法：

步驟s1.將5kg(即42.7mol)l-纈氨酸和4kg無水甲醇加入到50l玻璃反應釜中，攪拌溶解，降溫至0～10℃，緩慢滴加6.6l二氯亞砜，滴加完畢后，升溫回流反應15h，濃縮至干，15～20℃加入15l醋酸異丙酯打漿2h，抽濾，得到5.5kg的類白色固體中間體1，r1為甲基。

實例3

一種中間體1的制備方法：

將5kg(即42.7mol)的l-纈氨酸和4kg無水丁醇加入到50l玻璃反應釜中，攪拌溶解，降溫至0～10℃，緩慢滴加15.2l二氯亞砜，滴加完畢后，升溫回流反應16h，濃縮至干，在15～20℃加入15l醋酸異丙酯打漿1h，抽濾，得到6.2kg的類白色固體中間體1，r1為丁基：

實施例4一種中間體2的制備方法：

將實施例1制備的6kg中間體1和72mol起始物料2(2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯)及60kg乙酸乙酯加入到150l玻璃反應釜中，攪拌均勻，加入48kg碳酸鈉水溶液(含碳酸鈉144mol)，升溫至10℃，反應20h，分液，收集有機相，有機相用水洗一次，和飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，得到8.4kg的油狀的中間體2。中間體2直接進行下一步反應。

實施例5

本實施例的步驟s1～3與實施例1相同，不同之處在于：

步驟s4.往10kg中間體3中加入38kg乙酸乙酯，然后將3.3mol疊氮化鈉分成三批加入，每批0.11mol，攪拌升溫至70～80℃，加入中間體3物質(zhì)的量的2％(-)-鷹爪豆堿-cu(ⅱ)配合物?？販?0～80℃，攪拌反應4h，過濾，濾液加入18kg乙酸乙酯洗滌一次，分液，水相加入18kg乙酸乙酯，降溫至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液調(diào)ph為2～3，分液，有機相在0～10℃攪拌析晶2h，抽濾，干燥得到8.5kg纈沙坦粗品，異構(gòu)體0.4％。

實例6

本實施例的步驟s1～4與實施例1相同，不同之處在于：

步驟s5.在精制罐內(nèi)投入40kg乙酸異丙酯，加熱溫度至50±5℃。投入纈沙坦粗品5kg，控制溫度在50±5℃攪拌至溶液澄清。壓濾至結(jié)晶罐，壓濾完畢后，降溫至15～20℃，并維持此溫度析結(jié)晶。料液放至離心機內(nèi)甩干，從離心機出料，轉(zhuǎn)移至雙錐真空干燥機，初始干燥溫度為25℃，升溫間隔3h，幅度15℃，干燥12h。物料冷卻至20±5℃，得纈沙坦成品4.1kg，收率82％，純度99.97％，溶劑殘留(乙酸乙酯)0.33％，對映異構(gòu)體雜質(zhì)未檢出。

實例7

本實施例的步驟s1～4與實施例1相同，不同之處在于：

步驟s5.在精制罐內(nèi)投入40kg乙酸正丁酯，加熱溫度至50±5℃。投入纈沙坦粗品5kg，控制溫度在50±5℃攪拌至溶液澄清。壓濾至結(jié)晶罐，壓濾完畢后，降溫至15～20℃，并維持此溫度析結(jié)晶。料液放至離心機內(nèi)甩干，從離心機出料，轉(zhuǎn)移至雙錐真空干燥機，初始干燥溫度為20℃，升溫間隔3h，幅度15℃，干燥12h。物料冷卻至20±5℃，得纈沙坦成品4.3kg，收率86％，純度99.97％，溶劑殘留(乙酸乙酯)0.38％，對映異構(gòu)體雜質(zhì)未檢出。

對比例1

本對比例的步驟s1～s3與實施例1相同，不同之處在于：

步驟s4.往10g中間體3中加入38g乙酸乙酯，然后分批加入0.33mol的疊氮化鈉，攪拌升溫至70～80℃。加入中間體3物質(zhì)的量的2％三乙胺鹽酸鹽，控溫70～80℃，攪拌反應4h，過濾，濾液加入18g乙酸乙酯洗滌一次，分液，水相加入18g乙酸乙酯，降溫至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液調(diào)ph為2～3，分液，有機相在0～10℃攪拌析晶2h，抽濾，干燥得到3.2g纈沙坦粗品，異構(gòu)體1.3％。

對比例2

本對比例的步驟s1～s3與實施例1相同，不同之處在于：

步驟s4.往10g中間體3中加入38g乙酸乙酯，然后分批加入0.33mol的疊氮化鈉，攪拌升溫至70～80℃，加入中間體3摩爾數(shù)的2％氯化鋅?？販?0～80℃，攪拌反應4h，過濾，濾液加入18g乙酸乙酯洗滌一次，分液，水相加入18g乙酸乙酯，降溫至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液調(diào)ph為2～3，分液，有機相在0～10℃攪拌析晶2h，抽濾，干燥得到4.5g纈沙坦粗品，異構(gòu)體2.1％。

對比例3

本對比例的步驟s1～s3與實施例1相同，不同之處在于：

步驟s4.往10g中間體3中加入38g乙酸乙酯，然后分批加入0.33mol的疊氮化鈉，攪拌升溫至70～80℃，加入中間體3物質(zhì)的量的2％三丁基氯化錫?？販?0～80℃，攪拌反應4h，過濾，濾液加入18g乙酸乙酯洗滌一次，分液，水相加入18g乙酸乙酯，降溫至0～10℃，滴加冰醋酸水溶液調(diào)ph為2～3，分液，有機相在0～10℃攪拌析晶2h，抽濾，干燥得到6.9g纈沙坦粗品，粗品中錫殘留20ppm，異構(gòu)體1.1％。

對比例4

本對比例的步驟s1～s4與實施例1相同，不同之處在于：

步驟s5.在精制罐內(nèi)投入40kg乙酸乙酯，加熱溫度至50±5℃。投入纈沙坦粗品5kg，控制溫度在50±5℃攪拌至溶液澄清。壓濾至結(jié)晶罐，壓濾完畢后，降溫至15～20℃，并維持此溫度析出結(jié)晶。料液放至離心機內(nèi)甩干，從離心機出料，轉(zhuǎn)移至雙錐真空干燥機，70℃干燥12h。物料冷卻至20±5℃，得纈沙坦成品4.6kg，收率92％，純度99.98％，溶劑殘留(乙酸乙酯)1.94％，對映異構(gòu)體雜質(zhì)未檢出。

由對比例1～3可知，本發(fā)明采用的(-)-鷹爪豆堿-cu(ⅱ)配合物作為催化劑，相比采用三乙胺鹽酸鹽、氯化鋅和三丁基氯化錫，收率提高了56％，且異構(gòu)體的含量降低55％。本發(fā)明質(zhì)量可控，反應溫度70～80℃可以很好的控制纈沙坦粗品中的異構(gòu)體含量和有關物質(zhì)，且催化劑在后續(xù)酸洗過程中可完全清除。

本發(fā)明采用梯度升溫干燥的方式，可確?？焖俚玫胶细竦脑希に嚪€(wěn)定，且有關物質(zhì)不會增加，纈沙坦原料純度>99.99％，溶劑殘留(乙酸乙酯)<0.5％，與對比例4相比降幅達74％。