本發(fā)明屬于有機(jī)制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿扎拉韋中間體(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技術(shù)：

硫酸阿扎拉韋(式A)，由美國百時美施貴寶公司研制開發(fā)，2003年6月首次在美國上市，商品名為銳艾妥(REYATAZ)。硫酸阿扎拉韋是目前世界上最主要的抗艾滋病藥物，該藥物能持續(xù)強(qiáng)效抑制艾滋病病毒，因此，每日僅需服用1次，不良反應(yīng)少，與其他抗HIV病毒感染藥物相比，還具有吸收迅速、耐藥性低、用藥方便、對脂肪代謝的副作用小、在服藥期間不干擾正常飲食等優(yōu)點。研究還表明，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療HIV病毒感染效果更好。

硫酸阿扎拉韋的制備方法已有文獻(xiàn)報道，主要以式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯和2-[4-(2-吡啶基)芐基]-肼羧酸叔丁酯為原料，經(jīng)開環(huán)、水解、胺解和成鹽等反應(yīng)制備的。

合成路線為：

式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯是合成硫酸阿扎拉韋的關(guān)鍵化合物，該手性環(huán)氧化合物具有兩個手性中心，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成難度較高，對硫酸阿扎拉韋的合成具有重要的意義。目前已有關(guān)于式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的報道，化學(xué)合成方法主要是以含被保護(hù)的氨基的手性鄰位二元醇為起始原料，經(jīng)二酯化、部分水解和環(huán)氧乙烷化等反應(yīng)制得。

合成路線為：

該合成方法不涉及手性中心的構(gòu)建，起始原料為含有兩個手性中心的氨基被保護(hù)的手性鄰位二元醇，該化合物很難合成，不易得到，價格比較昂貴，不適于規(guī)模生產(chǎn)。

中國專利CN103468757和CN104911224以化合物B為起始原料，將化合物B中的酮羰基通過酶催化的方法不對稱還原成手性氨基醇C，手性氨基醇C再經(jīng)過成環(huán)等反應(yīng)得到式(I)化合物。

該方法涉及一個手性中心的構(gòu)建，起始化合物B為含有一個手性中心的氨基酮，該化合物也很難合成，不易得到，價格也比較昂貴；另外，該合成方法需在生物還原酶的催化下進(jìn)行，一般生物酶不容易得到，因此，也限制了該方法的工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有制備式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯報道的技術(shù)中原料不易得、價格昂貴、不能工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的缺陷，提供一種有效的制備式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，該方法原料廉價易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、合成效率高、對環(huán)境友好，適合規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：

步驟(1)，將式(II)化合物1-苯基-3-丁烯-2-酮在催化劑1作用下與2-硝基芐胺發(fā)生不對稱還原氨化反應(yīng)，得到式(III)化合物(S)-3-氨基-4-苯基-1-丁烯；步驟(2)，式(III)化合物與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)保護(hù)氨基即制得式(IV)化合物(S)-3-N-叔丁氧羰基氨基-4-苯基-1-丁烯；步驟(3)，式(IV)化合物在催化劑2的作用下與空氣中的氧氣發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，得到式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯。

合成路線為：

所述的步驟(1)中的催化劑1為手性氨基醇，結(jié)構(gòu)為：

催化劑結(jié)構(gòu)中R₁為氫原子、C₁～C₄的烷基、硝基、鹵素等。

該催化劑催化效率很高，其用量只為式(II)化合物物質(zhì)的量的3～8％。

所述的步驟(3)中的催化劑2為手性螺烯酚酮鐵絡(luò)合物，結(jié)構(gòu)為：

該催化劑結(jié)構(gòu)中R₂為氫原子、C₁～C₄的烷基、鹵素等。

該催化劑催化效率更高，其用量只為式(IV)化合物物質(zhì)的量的2～5％。

用本工藝制備的式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯只需三步，以廉價的非手性化合物為起始原料，構(gòu)建了兩個手性中心，總收率達(dá)65％以上，化學(xué)純度可達(dá)98％，光學(xué)純度可達(dá)98％以上。

具體實施方式

下面結(jié)合實施具體實施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。

實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。

實施例1式(III)化合物(S)-3-氨基-4-苯基-1-丁烯的制備

將10mmol1-苯基-3-丁烯-2-酮、10mmol 2-硝基芐胺、2.0g分子篩和20mL二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌混合均勻。將體系溫度升至60～70℃，并在此溫下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，待體系溫度降至30～40℃，將0.5mmol催化劑1(R₁＝Cl)和20mL二氯甲烷加入，維持體系溫度在30～40℃，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h，停止反應(yīng)，冷卻后濾去分子篩等固體物質(zhì)，室溫下向濾液中加入20mL 4N HCl，攪拌1h后靜置，分出有機(jī)層，用5mL 4N HCl洗滌，合并水層，用碳酸鈉固體將水層pH值調(diào)到8.5，加入50mL二氯甲烷，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得式(III)化合物，收率85％，ee值97.5％。

實施例2式(III)化合物(S)-3-氨基-4-苯基-1-丁烯的制備

將10mmol 1-苯基-3-丁烯-2-酮、10mmol 2-硝基苯胺、2.0g分子篩和20mL二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，攪拌混合均勻。將體系溫度升至60～70℃，并在此溫下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，待體系溫度降至35～45℃，將0.6mmol催化劑1(R₁＝Me)和20mL二氯甲烷加入，維持體系溫度在35～45℃，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h，停止反應(yīng)，冷卻后濾去分子篩等固體物質(zhì)，室溫下向濾液中加入20mL 4N HCl，攪拌1h后靜置，分出有機(jī)層，用5mL 4N HCl洗滌，合并水層，用碳酸鈉固體將水層pH值調(diào)到8.5，加入50mL二氯甲烷，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得式(III)化合物，收率81％，ee值94％。

實施例3式(IV)化合物(S)-3-N-叔丁氧羰基氨基-4-苯基-1-丁烯的制備

將10mmol式(III)化合物、0.7mmol碳酸鉀、13mmol二碳酸二叔丁酯和30mL四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，攪拌混合均勻后室溫反應(yīng)10小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物加入50mL石油醚，再用4M HCl調(diào)pH值至1，抽濾析出的固體，減壓干燥得式(IV)化合物，收率98％。

實施例4式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的制備

將6mmol式(IV)化合物、36mmol新蒸餾的丁醛、和0.18mmol催化劑2(R₂＝Me)和50mL二氯乙烷加入，以15mL/min的流量通入干燥的空氣，在35～45℃攪拌反應(yīng)6h，停止反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，分去水層，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重結(jié)晶，得式(I)化合物，收率80％，ee值98.2％。

實施例4式(I)化合物(1S,2R)-1-環(huán)氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的制備

將6mmol式(IV)化合物、36mmol新蒸餾的丁醛、和0.24mmol催化劑2(R₂＝Cl)和50mL二氯乙烷加入，以15mL/min的流量通入干燥的空氣，在30～40℃攪拌反應(yīng)8h，停止反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，分去水層，用乙醚萃取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重結(jié)晶，得式(I)化合物，收率77％，ee值95.2％。