1.一種治療癌癥、自身免疫疾病或炎性疾病受試者的方法，包括向所述受試者施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含編碼具有以下通式結(jié)構(gòu)的嵌合蛋白的分離的多核苷酸：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中tigit配體選自cd155/pvr、連接蛋白-2、連接蛋白-3和連接蛋白-4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述gitrl受體是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的tnfr相關(guān)蛋白(gitr)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述light受體是tnfrsf3/ltbr。
5.一種治療癌癥、自身免疫疾病或炎性疾病受試者的方法，包括向所述受試者施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含編碼具有以下通式結(jié)構(gòu)的嵌合蛋白的分離的多核苷酸：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述pd-1配體是pd-l1或pd-l2。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的方法，其中所述ox40l受體是ox40。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的方法，其中所述4-1bbl受體是4-1bb。
9.一種治療癌癥、自身免疫疾病或炎性疾病受試者的方法，包括向所述受試者施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含編碼具有以下通式結(jié)構(gòu)的嵌合蛋白的分離的多核苷酸：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述tim3配體選自半乳糖凝集素9、磷脂酰絲氨酸(ptdser)、ceacam1和高遷移率族蛋白b1(hmgb1)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10所述的方法，其中所述cd40l受體是cd40。
12.一種治療癌癥、自身免疫疾病或炎性疾病受試者的方法，包括向受試者施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含編碼具有以下通式結(jié)構(gòu)的嵌合蛋白的分離的多核苷酸：
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述4-1bbl受體是4-1bb。
14.一種治療癌癥、自身免疫疾病或炎性疾病受試者的方法，包括向所述受試者施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含編碼具有以下通式結(jié)構(gòu)的嵌合蛋白的分離的多核苷酸：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述sirpα配體是cd47。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述cd40l受體是cd40。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述鉸鏈-ch2-ch3fc結(jié)構(gòu)域衍生自igg1，任選地衍生自人igg1。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述接頭包含衍生自igg4、任選地衍生自人igg4的鉸鏈-ch2-ch3?fc結(jié)構(gòu)域。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或權(quán)利要求18所述的方法，其中所述鉸鏈-ch2-ch3?fc結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no:1、seq?id?no:2、seq?id?no:3、seq?id?no:4或seq?id?no:5的氨基酸序列至少約95％同一的氨基酸序列。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述接頭進(jìn)一步包含所述接頭包含一個(gè)或多個(gè)連接接頭，這樣的連接接頭獨(dú)立地選自seq?id?no:6至52，任選地其中所述接頭包含兩個(gè)或更多個(gè)連接接頭，每個(gè)連接接頭獨(dú)立地選自seq?id?no:6至52，其中一個(gè)連接接頭位于鉸鏈-ch2-ch3-fc結(jié)構(gòu)域的n端，并且另一個(gè)連接接頭位于鉸鏈-ch2-ch3-fc結(jié)構(gòu)域的c端。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述多核苷酸是或包含mrna或修飾mrna(mmrna)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述多核苷酸是或包含mmrna。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述mmrna還包含3'非翻譯區(qū)(utr)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中3'utr包含至少一個(gè)microrna-122(mir-122)結(jié)合位點(diǎn)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述mir-122結(jié)合位點(diǎn)是mir-122-3p結(jié)合位點(diǎn)或mir-122-5結(jié)合位點(diǎn)。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或權(quán)利要求25所述的方法，其中所述mmrna還在開(kāi)放閱讀框和mirna結(jié)合位點(diǎn)之間包含間隔序列。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述間隔序列包含至少約10個(gè)核苷酸、至少約20個(gè)核苷酸、至少約30個(gè)核苷酸、至少約40個(gè)核苷酸、至少約50個(gè)核苷酸、至少約60個(gè)核苷酸、至少約70個(gè)核苷酸、至少約80個(gè)核苷酸、至少約90個(gè)核苷酸或至少約100個(gè)核苷酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求21-27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述mmrna還包含5'utr。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中5'utr含有kozak序列和/或形成刺激延伸因子結(jié)合的二級(jí)結(jié)構(gòu)。
30.根據(jù)權(quán)利要求21-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述mmrna還包含5'端帽。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述5'端帽是cap0、cap1、arca、肌苷、n1-甲基-鳥(niǎo)苷、2'氟-鳥(niǎo)苷、7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、8-氧代-鳥(niǎo)苷、2-氨基-鳥(niǎo)苷、lna-鳥(niǎo)苷、2-疊氮鳥(niǎo)苷、cap2、cap4、5'甲基g帽或其類(lèi)似物。
32.根據(jù)權(quán)利要求21-31中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述mmrna包含一個(gè)或多個(gè)修飾。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述修飾選自：
34.根據(jù)權(quán)利要求31或32中任一項(xiàng)所述的方法，其中修飾選自假尿苷、n1-甲基假尿苷、5-甲基胞嘧啶、5-甲氧基尿苷及其組合。
35.根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述mmrna包含至少一個(gè)n1-甲基假尿苷。
36.根據(jù)權(quán)利要求31至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述mmrna用化學(xué)修飾的尿苷完全修飾。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述mmrna用n1-甲基假尿苷完全修飾。
38.根據(jù)權(quán)利要求31至37中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾選自吡啶-4-酮核糖核苷、5-氮雜-尿苷、2-硫代-5-氮雜-尿苷、2-硫代尿苷、假尿苷、4-硫代-假尿苷、2-硫代-假尿苷、5-羥基尿苷、3-甲基尿苷、5-羧甲基-尿苷、1-羧甲基-假尿苷、5-丙炔基-尿苷、1-丙炔基-假尿苷、5-?；撬峒谆蜍铡?-?；撬峒谆?假尿苷、5-?；撬峒谆?2-硫代-尿苷、1-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷、5-甲基-尿苷、1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、1-甲基-1-去氮雜-假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-去氮雜-假尿苷、二氫尿苷、二氫假尿苷、2-硫代-二氫尿苷、2-硫代-二氫假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷和4-甲氧基-2-硫代-假尿苷，或其任意兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
39.根據(jù)權(quán)利要求31至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾選自5-氮雜-胞苷、假異胞苷、3-甲基-胞苷、n4-乙酰胞苷、5-甲酰胞苷、n4-甲基胞苷、5-羥甲基胞苷、1-甲基-假異胞苷、吡咯并-胞苷、吡咯并-假異胞苷、2-硫代-胞苷、2-硫代-5-甲基-胞苷、4-硫代-假異胞苷、4-硫代-1-甲基-假異胞苷、4-硫代-1-甲基-1-去氮雜-假異胞苷、1-甲基-1-去氮雜-假異胞苷、澤布拉林、5-氮雜-澤布拉林、5-甲基-澤布拉林、5-氮雜-2-硫代-澤布拉林、2-硫代-澤布拉林、2-甲氧基-胞苷、2-甲氧基-5-甲基-胞苷、4-甲氧基-假異胞苷和4-甲氧基-1-甲基-假異胞苷。
40.根據(jù)權(quán)利要求31至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾選自2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、7-去氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜-2-氨基嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-2-氨基嘌呤、7-去氮雜-2,6-二氨基嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-2,6-二氨基嘌呤、1-甲基腺苷、n6-甲基腺苷、n6-異戊烯基腺苷、n6-(順式-羥基異戊烯基)腺苷、2-甲基硫代-n6-(順式-羥基異戊烯基)腺苷、n6-甘氨酰氨基甲?；佘铡6-蘇氨酰氨基甲?；佘?、2-甲基硫代-n6-蘇氨酰氨基甲酰腺苷、n6,n6-二甲基腺苷、7-甲基腺嘌呤、2-甲基硫代-腺嘌呤、2-甲氧基-腺嘌呤。
41.根據(jù)權(quán)利要求31至40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾選自肌苷、1-甲基-肌苷、懷俄苷、懷丁苷、7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、7-去氮雜-8-氮雜-鳥(niǎo)苷、6-硫代-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-去氮雜-8-氮雜-鳥(niǎo)苷、7-甲基-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-甲基-鳥(niǎo)苷、7-甲基肌苷、6-甲氧基-鳥(niǎo)苷、1-甲基鳥(niǎo)苷、n2-甲基鳥(niǎo)苷、n2,n2-二甲基鳥(niǎo)苷、8-氧代-鳥(niǎo)苷、7-甲基-8-氧代-鳥(niǎo)苷、1-甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷、n2-甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷和n2,n2-二甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷。
42.如權(quán)利要求31至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾存在于主溝側(cè)面上。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中尿嘧啶的c-5上的氫被甲基或鹵素基團(tuán)取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求31至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述mmrna還包含選自以下的一個(gè)或多個(gè)修飾：5′-o-(1-硫代磷酸)-腺苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-胞苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-鳥(niǎo)苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-尿苷和5′-o-(1-硫代磷酸)-假尿苷。
45.根據(jù)權(quán)利要求1至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物還包含類(lèi)脂質(zhì)、脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合物、脂質(zhì)納米顆粒、聚合物納米顆粒、肽、蛋白、細(xì)胞、納米顆粒模擬物、納米管或綴合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述藥物組合物被配制為脂質(zhì)納米顆粒(lnp)、脂質(zhì)復(fù)合物或脂質(zhì)體。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述藥物組合物被配制為脂質(zhì)納米顆粒(lnp)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述lnp包含摩爾比為約20-60％的可電離氨基脂質(zhì)、約5-25％的磷脂、約25-55％的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)和約0.5-1.5％的peg脂質(zhì)。
49.根據(jù)權(quán)利要求47或權(quán)利要求48所述的方法，其中所述lnp包含摩爾比為約50％的可電離氨基脂質(zhì)、約8-12％的磷脂、約37-40％的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)和約1-2％的peg脂質(zhì)。
50.根據(jù)權(quán)利要求47至49中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述脂質(zhì)納米顆粒包含選自以下的脂質(zhì)：可電離脂質(zhì)(例如選自dlin-dma、dlin-k-dma、dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma、98n12-5和c12-200的可電離陽(yáng)離子脂質(zhì))；結(jié)構(gòu)脂質(zhì)(例如，二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc))；膽固醇，和聚乙二醇(peg)-脂質(zhì)(例如，peg-二酰基甘油(dag)、peg-二烷氧基丙基(daa)、peg-磷脂、peg-神經(jīng)酰胺(cer)或其混合物，或peg-二月桂酰氧基丙基(c12)、peg-二肉豆蔻酰氧基丙基(c14)、peg-二棕櫚酰氧基丙基(c16)或peg-二硬脂酰氧基丙基(c18))；1,2-二油酰基-3-三甲基銨丙烷(dotap)；二油酰基磷脂酰乙醇胺(dope)。
51.根據(jù)權(quán)利要求47至50中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述脂質(zhì)納米顆粒包含(a)陽(yáng)離子脂質(zhì)，其占顆粒中存在的總脂質(zhì)的50mol％至85mol％；(b)非陽(yáng)離子脂質(zhì)，其占顆粒中存在的總脂質(zhì)的13mol％至49.5mol％；和(c)抑制顆粒聚集的綴合脂質(zhì)，其占顆粒中存在的總脂質(zhì)的0.5mol％至2mol％。
52.根據(jù)權(quán)利要求47至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述脂質(zhì)納米顆粒包含選自sm-102、dlin-dma、dlin-k-dma、dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma、98n12-5和c12-200的脂質(zhì)；膽固醇；和peg-脂質(zhì)。
53.根據(jù)權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物被配制用于胃腸外施用。
54.一種藥物組合物，其包含編碼異源嵌合蛋白的分離的修飾mrna(mmrna)，所述異源嵌合蛋白具有與選自seq?id?no:80、81和90-93的氨基酸序列具有至少約95％序列同一性的氨基酸序列。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中所述mmrna包含3'非翻譯區(qū)(utr)。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述3'utr包含至少一個(gè)microrna-122(mir-122)結(jié)合位點(diǎn)，任選地其中所述mir-122結(jié)合位點(diǎn)是mir-122-3p結(jié)合位點(diǎn)或mir-122-5結(jié)合位點(diǎn)。
57.根據(jù)權(quán)利要求54至56中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述mmrna還在開(kāi)放閱讀框和mirna結(jié)合位點(diǎn)之間包含間隔序列，任選地其中所述間隔序列包含至少約10個(gè)核苷酸、至少約20個(gè)核苷酸、至少約30個(gè)核苷酸、至少約40個(gè)核苷酸、至少約50個(gè)核苷酸、至少約60個(gè)核苷酸、至少約70個(gè)核苷酸、至少約80個(gè)核苷酸、至少約90個(gè)核苷酸或至少約100個(gè)核苷酸。
58.根據(jù)權(quán)利要求54-57中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述mmrna還包含5'utr，任選地其中所述5'utr含有kozak序列和/或形成刺激延伸因子結(jié)合的二級(jí)結(jié)構(gòu)。
59.根據(jù)權(quán)利要求54-58中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述mmrna還包含5'端帽。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的藥物組合物，其中所述5'端帽是cap0、cap1、arca、肌苷、n1-甲基-鳥(niǎo)苷、2'氟-鳥(niǎo)苷、7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、8-氧代-鳥(niǎo)苷、2-氨基-鳥(niǎo)苷、lna-鳥(niǎo)苷、2-疊氮鳥(niǎo)苷、cap2、cap4、5'甲基g帽或其類(lèi)似物。
61.根據(jù)權(quán)利要求54-60中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述mmrna包含一個(gè)或多個(gè)修飾。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其中所述修飾選自吡啶-4-酮核糖核苷、5-氮雜-尿苷、2-硫代-5-氮雜-尿苷、2-硫代尿苷、假尿苷、4-硫代-假尿苷、2-硫代-假尿苷、5-羥基尿苷、3-甲基尿苷、5-羧甲基-尿苷、1-羧甲基-假尿苷、5-丙炔基-尿苷、1-丙炔基-假尿苷、5-?；撬峒谆蜍?、1-?；撬峒谆?假尿苷、5-?；撬峒谆?2-硫代-尿苷、1-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷、5-甲基-尿苷、1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、1-甲基-1-去氮雜-假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-去氮雜-假尿苷、二氫尿苷、二氫假尿苷、2-硫代-二氫尿苷、2-硫代-二氫假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷、4-甲氧基-2-硫代-假尿苷、5-氮雜-胞苷、假異胞苷、3-甲基-胞苷、n4-乙酰胞苷、5-甲酰胞苷、n4-甲基胞苷、5-羥甲基胞苷、1-甲基-假異胞苷、吡咯并-胞苷、吡咯并-假異胞苷、2-硫代-胞苷、2-硫代-5-甲基-胞苷、4-硫代-假異胞苷、4-硫代-1-甲基-假異胞苷、4-硫代-1-甲基-1-去氮雜-假異胞苷、1-甲基-1-去氮雜-假異胞苷、澤布拉林、5-氮雜-澤布拉林、5-甲基-澤布拉林、5-氮雜-2-硫代-澤布拉林、2-硫代-澤布拉林、2-甲氧基-胞苷、2-甲氧基-5-甲基-胞苷、4-甲氧基-假異胞苷、4-甲氧基-1-甲基-假異胞苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、7-去氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜-2-氨基嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-2-氨基嘌呤、7-去氮雜-2,6-二氨基嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-2,6-二氨基嘌呤、1-甲基腺苷、n6-甲基腺苷、n6-異戊烯基腺苷、n6-(順式-羥基異戊烯基)腺苷、2-甲基硫代-n6-(順式-羥基異戊烯基)腺苷、n6-甘氨酰氨基甲?；佘?、n6-蘇氨酰氨基甲?；佘?、2-甲基硫代-n6-蘇氨酰氨基甲酰腺苷、n6,n6-二甲基腺苷、7-甲基腺嘌呤、2-甲基硫代-腺嘌呤和2-甲氧基-腺嘌呤、肌苷、1-甲基-肌苷、懷俄苷、懷丁苷、7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、7-去氮雜-8-氮雜-鳥(niǎo)苷、6-硫代-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-去氮雜-8-氮雜-鳥(niǎo)苷、7-甲基-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-甲基-鳥(niǎo)苷、7-甲基肌苷、6-甲氧基-鳥(niǎo)苷、1-甲基鳥(niǎo)苷、n2-甲基鳥(niǎo)苷、n2,n2-二甲基鳥(niǎo)苷、8-氧代-鳥(niǎo)苷、7-甲基-8-氧代-鳥(niǎo)苷、1-甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷、n2-甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷和n2,n2-二甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷，以及其中任意兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
63.根據(jù)權(quán)利要求61或權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中所述修飾選自假尿苷(ψ)、n1-甲基假尿苷(m1ψ)、2-硫代尿苷(s2u)、4'-硫代尿苷、5-甲基胞嘧啶、2-硫代-1-甲基-1-去氮雜-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-5-氮雜-尿苷、2-硫代-二氫假尿苷、2-硫代-二氫尿苷、2-硫代-假尿苷、4-甲氧基-2-硫代-假尿苷、4-甲氧基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、4-硫代-假尿苷、5-氮雜-尿苷、二氫假尿苷、5-甲基尿苷、5-甲氧基尿苷、2'-o-甲基尿苷、1-甲基-假尿苷(m1ψ)、5-甲氧基-尿苷(mo5u)、5-甲基-胞苷(m5c)、α-硫代-鳥(niǎo)苷、α-硫代-腺苷、5-氰基尿苷、4'-硫代尿苷、7-去氮雜-腺嘌呤、1-甲基-腺苷(m1a)、2-甲基-腺嘌呤(m2a)、n6-甲基-腺苷(m6a)、2,6-二氨基嘌呤、(i),1-甲基肌苷(m1i)、懷俄苷(img)、甲基懷俄苷(mimg)、7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、7-氰基-7-去氮雜-鳥(niǎo)苷(preq0)、7-氨基甲基-7-去氮雜-鳥(niǎo)苷(preq1)、7-甲基-鳥(niǎo)苷(m7g)、1-甲基-鳥(niǎo)苷(m1g)、8-氧代-鳥(niǎo)苷、7-甲基-8-氧代-鳥(niǎo)苷，以及其中任意兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
64.根據(jù)權(quán)利要求61至63中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中修飾選自假尿苷、n1-甲基假尿苷、5-甲基胞嘧啶、5-甲氧基尿苷及其組合。
65.根據(jù)權(quán)利要求61至64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述mmrna包含至少一個(gè)n1-甲基假尿苷。
66.根據(jù)權(quán)利要求61至65中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述mmrna用化學(xué)修飾的尿苷完全修飾。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其中所述mmrna用n1-甲基假尿苷完全修飾。
68.根據(jù)權(quán)利要求61至67中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾選自吡啶-4-酮核糖核苷、5-氮雜-尿苷、2-硫代-5-氮雜-尿苷、2-硫代尿苷、假尿苷、4-硫代-假尿苷、2-硫代-假尿苷、5-羥基尿苷、3-甲基尿苷、5-羧甲基-尿苷、1-羧甲基-假尿苷、5-丙炔基-尿苷、1-丙炔基-假尿苷、5-?；撬峒谆蜍?、1-牛磺酸甲基-假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代-尿苷、1-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷、5-甲基-尿苷、1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、1-甲基-1-去氮雜-假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-去氮雜-假尿苷、二氫尿苷、二氫假尿苷、2-硫代-二氫尿苷、2-硫代-二氫假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷和4-甲氧基-2-硫代-假尿苷，或其任意兩個(gè)或更多個(gè)的組合。
69.根據(jù)權(quán)利要求61至68中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾選自5-氮雜-胞苷、假異胞苷、3-甲基-胞苷、n4-乙酰胞苷、5-甲酰胞苷、n4-甲基胞苷、5-羥甲基胞苷、1-甲基-假異胞苷、吡咯并-胞苷、吡咯并-假異胞苷、2-硫代-胞苷、2-硫代-5-甲基-胞苷、4-硫代-假異胞苷、4-硫代-1-甲基-假異胞苷、4-硫代-1-甲基-1-去氮雜-假異胞苷、1-甲基-1-去氮雜-假異胞苷、澤布拉林、5-氮雜-澤布拉林、5-甲基-澤布拉林、5-氮雜-2-硫代-澤布拉林、2-硫代-澤布拉林、2-甲氧基-胞苷、2-甲氧基-5-甲基-胞苷、4-甲氧基-假異胞苷和4-甲氧基-1-甲基-假異胞苷。
70.根據(jù)權(quán)利要求61至69中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾選自2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、7-去氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜-2-氨基嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-2-氨基嘌呤、7-去氮雜-2,6-二氨基嘌呤、7-去氮雜-8-氮雜-2,6-二氨基嘌呤、1-甲基腺苷、n6-甲基腺苷、n6-異戊烯基腺苷、n6-(順式-羥基異戊烯基)腺苷、2-甲基硫代-n6-(順式-羥基異戊烯基)腺苷、n6-甘氨酰氨基甲?；佘铡6-蘇氨酰氨基甲?；佘?、2-甲基硫代-n6-蘇氨酰氨基甲酰腺苷、n6,n6-二甲基腺苷、7-甲基腺嘌呤、2-甲基硫代-腺嘌呤和2-甲氧基-腺嘌呤。
71.根據(jù)權(quán)利要求61至70中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述修飾選自肌苷、1-甲基-肌苷、懷俄苷、懷丁苷、7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、7-去氮雜-8-氮雜-鳥(niǎo)苷、6-硫代-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-去氮雜-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-去氮雜-8-氮雜-鳥(niǎo)苷、7-甲基-鳥(niǎo)苷、6-硫代-7-甲基-鳥(niǎo)苷、7-甲基肌苷、6-甲氧基-鳥(niǎo)苷、1-甲基鳥(niǎo)苷、n2-甲基鳥(niǎo)苷、n2,n2-二甲基鳥(niǎo)苷、8-氧代-鳥(niǎo)苷、7-甲基-8-氧代-鳥(niǎo)苷、1-甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷、n2-甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷和n2,n2-二甲基-6-硫代-鳥(niǎo)苷。
72.根據(jù)權(quán)利要求61至71中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述修飾存在于主溝側(cè)面上。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中尿嘧啶的c-5上的氫被甲基或鹵素基團(tuán)取代。
74.根據(jù)權(quán)利要求71至73中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述mmrna還包含選自以下的一個(gè)或多個(gè)修飾：5′-o-(1-硫代磷酸)-腺苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-胞苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-鳥(niǎo)苷、5′-o-(1-硫代磷酸)-尿苷和5′-o-(1-硫代磷酸)-假尿苷。
75.根據(jù)權(quán)利要求54至74中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含類(lèi)脂質(zhì)、脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合物、脂質(zhì)納米顆粒、聚合物納米顆粒、肽、蛋白、細(xì)胞、納米顆粒模擬物、納米管或綴合物。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為脂質(zhì)納米顆粒(lnp)、脂質(zhì)復(fù)合物或脂質(zhì)體。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為脂質(zhì)納米顆粒(lnp)。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的藥物組合物，其中所述lnp包含摩爾比為約20-60％的可電離氨基脂質(zhì)、約5-25％的磷脂、約25-55％的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)和約0.5-1.5％的peg脂質(zhì)。
79.根據(jù)權(quán)利要求77或權(quán)利要求78所述的藥物組合物，其中所述lnp包含摩爾比為約50％的可電離氨基脂質(zhì)、約8-12％的磷脂、約37-40％的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)和約1-2％的peg脂質(zhì)。
80.根據(jù)權(quán)利要求77至79中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述脂質(zhì)納米顆粒包含選自以下的脂質(zhì)：可電離脂質(zhì)(例如選自dlin-dma、dlin-k-dma、dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma、98n12-5和c12-200的可電離陽(yáng)離子脂質(zhì))；結(jié)構(gòu)脂質(zhì)(例如，二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc))；膽固醇，和聚乙二醇(peg)-脂質(zhì)(例如，peg-二?；视?dag)、peg-二烷氧基丙基(daa)、peg-磷脂、peg-神經(jīng)酰胺(cer)或其混合物，或peg-二月桂酰氧基丙基(c12)、peg-二肉豆蔻酰氧基丙基(c14)、peg-二棕櫚酰氧基丙基(c16)或peg-二硬脂酰氧基丙基(c18))；1,2-二油酰基-3-三甲基銨丙烷(dotap)；二油?；字Ｒ掖及?dope)。
81.根據(jù)權(quán)利要求77至80中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述脂質(zhì)納米顆粒包含(a)陽(yáng)離子脂質(zhì)，其占顆粒中存在的總脂質(zhì)的50mol％至85mol％；(b)非陽(yáng)離子脂質(zhì)，其占顆粒中存在的總脂質(zhì)的13mol％至49.5mol％；和(c)抑制顆粒聚集的綴合脂質(zhì)，其占顆粒中存在的總脂質(zhì)的0.5mol％至2mol％。
82.根據(jù)權(quán)利要求77至81中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述脂質(zhì)納米顆粒包含選自sm-102、dlin-dma、dlin-k-dma、dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma、98n12-5和c12-200的脂質(zhì)；膽固醇；和peg-脂質(zhì)。
83.根據(jù)權(quán)利要求77至82中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述異源嵌合蛋白具有與選自seq?id?no:80、81和90-93的氨基酸序列具有至少約95％、或至少約96％、或至少約97％、或至少約98％、或至少約99％序列同一性的氨基酸序列。
84.一種藥物組合物，其包含編碼異源嵌合蛋白的分離的修飾mrna(mmrna)，所述異源嵌合蛋白具有與選自seq?id?no:80、81和90-93的氨基酸序列具有至少約95％、或至少約96％、或至少約97％、或至少約98％、或至少約99％序列同一性的氨基酸序列。
85.根據(jù)權(quán)利要求54至81中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于胃腸外施用。
86.一種治療癌癥、自身免疫疾病或炎性疾病受試者的方法，包括向所述受試者施用權(quán)利要求54至82中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的步驟。