本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類式(i)所示的化合物及其藥物組合物，和它們在制備治療、預(yù)防和/或改善與c-src激酶相關(guān)的疾病，特別是癌癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、c-src激酶是一種非受體酪氨酸激酶，src激酶家族(src?kinase?family，sfks)有11個成員，其中src、fyn、yes和fgr親緣關(guān)系較近，為i類酶；blk、hck、lck和lyn為ii類酶；frk、srm和brk因與前兩組酶親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，為iii類酶。src、fyn和yes在所有細(xì)胞類型中都有表達(dá)，blk、fgr、hck、lck和lyn主要存在于造血細(xì)胞中，srm主要存在于角質(zhì)形成細(xì)胞中，frk主要存在于膀胱、腦、乳腺、結(jié)腸和淋巴細(xì)胞中，brk主要存在于在結(jié)腸、前列腺和小腸。src蛋白在脊椎動物的細(xì)胞中普遍表達(dá)，在腦細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血小板中的蛋白表達(dá)水平比大多數(shù)其他細(xì)胞高5-200倍。在成纖維細(xì)胞中，src可以與各種生長因子、整聯(lián)蛋白和g蛋白偶聯(lián)受體發(fā)生互作，介導(dǎo)細(xì)胞的信號傳導(dǎo)。

2、src激酶家族內(nèi)成員的結(jié)構(gòu)相似，從氮端到碳端依次是肉豆蔻?；鶊F(tuán)、一個獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域、一個sh3結(jié)構(gòu)域、一個sh2結(jié)構(gòu)域和蛋白質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域sh1，c-src激酶一旦被激活，可以調(diào)節(jié)多重復(fù)雜的下游信號通路，包括ras/mapk、pi3k/akt和stat等通路，參與調(diào)控增殖、分化、存活、運(yùn)動和血管生成等生理過程。因此，c-src的異常激活對腫瘤發(fā)展的多個過程都具有顯著的推動作用，如細(xì)胞增殖、細(xì)胞粘附、細(xì)胞遷移和侵襲、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移等。目前，研究發(fā)現(xiàn)c-src的過表達(dá)或過度激活廣泛存在于多種惡性腫瘤中，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、頭頸癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑色素瘤等，由此可見c-src激酶是一個潛在的癌癥治療靶標(biāo)。

3、protac(proteolysis-targetingchimeras，蛋白降解靶向聯(lián)合體)是一種利用泛素-蛋白酶系(ubiquitin-proteasomesystem,ups)對靶蛋白進(jìn)行降解的藥物開發(fā)技術(shù)。protac是一個兩頭含有不同配體的化學(xué)分子，一頭是結(jié)合e3泛素連接酶的配體，另一頭是結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的配體，這兩個配體再由一段連接基團(tuán)連接起來。這樣的化學(xué)分子既可以結(jié)合e3泛素連接酶，又可以結(jié)合胞內(nèi)蛋白質(zhì)，通過把靶蛋白招募到e3泛素連接酶附近來實(shí)現(xiàn)靶蛋白的多泛素化，最后被蛋白酶體降解?，F(xiàn)有protac降解劑是基于泛激酶抑制劑配體設(shè)計(jì)的c-src/igf-1r雙效降解劑，而c-src具有與igf-1r(insulin-like?growth?factor1?receptor)不同的生理功能，雙效降解產(chǎn)生的脫靶效應(yīng)可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的之一在于提供一種式(i)所示的化合物，

2、

3、本發(fā)明的目的之二在于提供一種含有上述式(i)所示化合物的c-src激酶降解劑。

4、本發(fā)明的目的之三在于提供一種含有上述式(i)所示化合物的藥物組合物。

5、本發(fā)明的目的之四在于提供一種上述式(i)所示化合物和上述藥物組合物在制備預(yù)防、治療和/或改善與c-src激酶相關(guān)的疾病，特別是癌癥的藥物中的應(yīng)用。

6、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下：

7、本發(fā)明的第一個方面，提供一種式(i)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或同位素標(biāo)記衍生物；

8、

9、其中，連接基團(tuán)為-(l1)n-(l2)n-(l3)n-(l4)n-(l5)n-；

10、l1、l2、l3、l4、l5各自獨(dú)立地選自：-crl2-、-o-、-s-、-nrl-、-n＝、＝n-、-crl＝crl-、-c≡c-、c3-8環(huán)烴基、3-8元雜環(huán)烴基、4-8元環(huán)酮、4-8元環(huán)狀內(nèi)酰胺、p(＝o)rl、p(＝o)orl；

11、每個n各自獨(dú)立地選自0至20之間的任意整數(shù)，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；

12、每個rl各自獨(dú)立地選自h、鹵素、-oh、-nh2、-sh、c1-8烷基、c2-8烯烴基、c2-8炔烴基、-o(c1-8烷基)、-s(c1-8烷基)、-nh(c1-8烷基)、-n(c1-8烷基)2、c3-8環(huán)烴基、3-8元雜環(huán)烴基、-o(c3-8環(huán)烴基)、-s(c3-8環(huán)烴基)、-nh(c3-8環(huán)烴基)、-n(c3-8環(huán)烴基)2、-o(3-8元雜環(huán)烴基)、-s(3-8元雜環(huán)烴基)、-nh(3-8元雜環(huán)烴基)、-n(c3-8元雜環(huán)烴基)2、-n(3-8元雜環(huán)烴基)(c3-8環(huán)烴基)、-n(3-8元雜環(huán)烴基)(c1-8烷基)、-n(c1-8烷基)(c3-8環(huán)烴基)；其中，所述雜環(huán)烴基的環(huán)中含有1-4個，優(yōu)選為1-3，更優(yōu)選為1-2個選自n、o或s的雜原子；

13、e3泛素連接酶配體選自：

14、在具體的實(shí)施方式中，式(i)中，連接基團(tuán)為-(l1)n-(l2)n-(l3)n-(l4)n-(l5)n-；

15、其中，l1、l2、l3、l4、l5各自獨(dú)立地選自：-crl2-、-o-、-s-、-nrl-、-n＝、＝n-、-crl＝crl-、-c≡c-、p(＝o)rl、p(＝o)orl；

16、每個n各自獨(dú)立地選自0至10之間的任意整數(shù)，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

17、每個rl各自獨(dú)立地選自h、鹵素、-oh、-nh2、-sh、c1-8烷基、c2-8烯烴基、c2-8炔烴基、-o(c1-8烷基)、-s(c1-8烷基)、-nh(c1-8烷基)、-n(c1-8烷基)2。

18、優(yōu)選地，連接基團(tuán)選自-(crl2)n-、-(crl2)n-co-、-co-(crl2)n-、-(crl2)n-conrl-、-nrlco-(crl2)n-、-(crl2)nconrl(crl2)n-、-(crl2)nnrlco(crl2)n-、-(crl2)nconrl(crl2)nco-、-co(crl2)nconrl(crl2)n-、-(crl2)n-o-、-o-(crl2)n-、-(crl2-o)n-(crl2)n-、-(crl2)n-s-、-s-(crl2)n-、-nrl-(crl2)m-、-(crl2)n-nrl-；更優(yōu)選地，連接基團(tuán)選自-(crl2)n-、-(crl2)n-co-、-co-(crl2)n-、-(crl2)nconrl(crl2)n-、-(crl2)nnrlco(crl2)n-、-(crl2)nconrl(crl2)nco-、-co(crl2)nconrl(crl2)n-；

19、其中，每個n各自獨(dú)立地選自1至8之間的任意整數(shù)，優(yōu)選為2至8之間的任意整數(shù)，更優(yōu)選為3至8之間的任意整數(shù)；

20、每個rl各自獨(dú)立地選自h、鹵素、-oh、-nh2、-sh、c1-8烷基；優(yōu)選為h、鹵素、-oh、-nh2、-sh、c1-3烷基；更優(yōu)選為h，

21、e3泛素連接酶配體如上所述。

22、在具體的實(shí)施方式中，式(i)所示的化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

23、

24、本發(fā)明的第二個方面，提供一種c-src激酶降解劑，其包含式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或同位素標(biāo)記衍生物。

25、本發(fā)明的第三個方面，提供藥物組合物，其包含式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或同位素標(biāo)記衍生物；以及可選地，藥學(xué)上可接受的載體。

26、本發(fā)明的化合物或其組合物可以以常規(guī)制劑形式口服或腸胃外給藥至患者，所述常規(guī)制劑形式為，比如，膠囊、微囊、片劑、顆粒劑、散劑、錠劑、丸劑、栓劑、注射劑、混懸劑、糖漿、貼劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、凝膠、噴霧劑、溶液和乳劑。適合的制劑可以使用常規(guī)的有機(jī)或無機(jī)添加劑，通過通常采用的方法制備，所述有機(jī)或無機(jī)添加劑為，比如，賦形劑(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如，淀粉、羧甲基纖維素、羥丙基淀粉、低取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、矯味劑(例如，檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、穩(wěn)定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、助懸劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)和底蠟(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。

27、可調(diào)整給藥方案以提供最佳所需響應(yīng)。例如，以注射劑形式用藥時，可給藥單次推注、團(tuán)注和/或連續(xù)輸注，等等。例如，可隨時間給藥數(shù)個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量，或可依據(jù)治療情況而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴(yán)重性而變化，且可包括單次或多次劑量。一般地，治療的劑量是變化的，這取決于所考慮的事項(xiàng)，例如：待治療患者的年齡、性別和一般健康狀況；治療的頻率和想要的效果的性質(zhì)；組織損傷的程度；癥狀的持續(xù)時間；以及可由各個醫(yī)師調(diào)整的其它變量。要進(jìn)一步理解，對于任何特定個體，具體的給藥方案應(yīng)根據(jù)個體需要及給藥組合物或監(jiān)督組合物的給藥的人員的專業(yè)判斷來隨時間調(diào)整?？梢酝ㄟ^臨床領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易地確定所述藥物組合物的施用量和施用方案。例如，本發(fā)明的化合物或其組合物可以以分劑量每天4次至每7天給藥1次，給藥量可以是例如0.01～1000mg/次?？梢砸淮位蚨啻问┯眯枰膭┝?，以獲得需要達(dá)到的結(jié)果。也可以以單位劑量形式提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。

28、本發(fā)明的第四個方面，提供上述式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或同位素標(biāo)記衍生物，或者上述藥物組合物在制備治療、預(yù)防和/或改善與c-src激酶相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

29、本發(fā)明的另一方面，提供上述式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或同位素標(biāo)記衍生物，或者上述藥物組合物在制備治療、預(yù)防和/或改善癌癥的藥物中的應(yīng)用。

30、在具體的實(shí)施方式中，上述與c-src激酶相關(guān)的疾病包括：癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、瘧疾、艾滋病、痛風(fēng)、糖尿病、腎功能衰竭、慢性肺部疾病。

31、本發(fā)明中，癌癥包括結(jié)腸癌、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、間皮瘤、胃癌、惡性橫紋肌樣瘤、肝細(xì)胞癌、前列腺癌、乳腺癌、膽管及膽囊癌、膀胱癌、腦瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及星細(xì)胞瘤、子宮頸癌、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、頭頸癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、直腸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺腫瘤、子宮腫瘤及軟組織肉瘤。特別地，癌癥包括乳腺癌(特別是三陰性乳腺癌)、甲狀腺癌。

32、本發(fā)明中的術(shù)語定義如下：

33、如本文所用，“鹵素”可以為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟、氯、溴。

34、如本文所用，單獨(dú)或者作為復(fù)合基團(tuán)的一部分的術(shù)語“c1-8烷基”是指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如“c1-6烷基”、“c1-4烷基”、“c1-3烷基”等，其具體實(shí)例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、特戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及類似基團(tuán)，但不限于此。

35、如本文所用，“c2-8烯烴基”是指具有2-8個碳原子，且包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈的一價烴基團(tuán)，例如“c2-6烯烴基”、“c2-4烯烴基”等，其具體實(shí)例可以包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。

36、如本文所用，“c2-8炔烴基”是指具有2-8個碳原子，且包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈的一價烴基團(tuán)，例如“c2-6炔烴基”、“c2-4炔烴基”等，其具體實(shí)例可以包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。

37、如本文所用，“c3-8環(huán)烴基”是指具有3-8個環(huán)碳原子的單環(huán)或多環(huán)的脂環(huán)烴基或芳環(huán)烴基，其中脂環(huán)烴基中可以不含或者含至少一個不飽和鍵(不完全飽和)，例如“c3-7環(huán)烴基”、“c4-6環(huán)烴基”、“c5-6環(huán)烴基”。本發(fā)明中，環(huán)烴基優(yōu)選為環(huán)烷基。c3-8環(huán)烴基的具體實(shí)例可以包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、苯基等。

38、如本文所用，“3-8元雜環(huán)烴基”是如本發(fā)明中所定義的“c3-8環(huán)烴基”，條件是其中1-4個環(huán)碳被選自n、o或s的雜原子替換，本發(fā)明優(yōu)選為c3-8雜環(huán)烷基。3-8元雜環(huán)烴基的具體實(shí)例可以包括環(huán)氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)戊烷基(吡咯烷基)、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡咯烷基-2-酮、咪唑酮基、哌啶基(六氫吡啶)、n-甲基哌啶基、四氫吡喃基、噁嗪烷基、1，3-噁嗪烷基、六氫嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噁嗪基、噁二嗪基等。如本文所用，本發(fā)明中，同位素標(biāo)記的衍生物包括氫、碳、氮、氧、硫、氟的同位素，分別例如2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、35s和18f。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物都屬于本發(fā)明的范圍。

39、如本文所用，本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的鹽是：適宜的本發(fā)明所涉及的化合物與有機(jī)酸、有機(jī)堿、無機(jī)酸、無機(jī)堿成的鹽，例如：鹽酸、三氟乙酸、硫酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、硝酸、氫溴酸、酒石酸、乙醇胺、二乙醇胺、n-乙基乙醇胺、n-甲基乙醇胺，三乙醇胺，二乙氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-正丙醇，二甲氨基異丙醇、2-氨基-2-甲基丙烷撥號、三異丙醇胺、乙二胺、六甲撐二胺、嗎啉、哌啶、哌嗪、環(huán)己胺、三丁胺、十二胺、二甲基十二胺；三乙胺芐胺、二芐胺、n-甲基哌嗪、4-甲基環(huán)己胺，n-甲基嗎啉，甲胺、乙胺、堿土金屬、堿金屬、鋁、過渡金屬鹽。這些鹽可通過公知的成鹽方法由式(i)所示的化合物制備。優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽為三氟乙酸鹽。

40、本發(fā)明所提供的化合物還包括前藥的形式，表示體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化得到上式母體化合物的化合物，在體內(nèi)或者體外的環(huán)境中通過化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到本發(fā)明的化合物，例如借助血液中的水解作用。

41、本發(fā)明的化合物能夠以非溶劑化以及溶劑化形式存在，溶劑化包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式等價于未溶劑化形式，也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

42、本發(fā)明的化合物存在幾何異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體，例如順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

43、如本文所用，術(shù)語“對映異構(gòu)體”是指互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。

44、如本文所用，術(shù)語“非對映異構(gòu)體”是指分子具有兩個或多個手性中心，并且分子間為非鏡像的關(guān)系的立體異構(gòu)體。

45、如本文所用，術(shù)語“順反異構(gòu)體”是指分子中雙鍵或者成環(huán)碳原子單鍵不能自由旋轉(zhuǎn)而存在的構(gòu)型。

46、除非另有說明，用楔形實(shí)線鍵和楔形虛線鍵表示一個立體中心的絕對構(gòu)型。

47、本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體可以通過手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備。

48、本發(fā)明的有益效果：

49、本發(fā)明式(i)中的化合物是由選擇性c-src激酶配體連接e3泛素連接酶配體的化合物，可以選擇性地降解c-src激酶，用于癌癥治療，減少脫靶造成的毒副作用。