在各種實(shí)施方案中，本公開(kāi)總體涉及新型化合物、包含所述化合物的組合物、制備所述化合物的方法和使用所述化合物的方法，例如用于抑制pi3k和/或用于治療多種疾病或病癥，如癌癥。

背景技術(shù)：

1、磷酸肌醇3-激酶(pi3k)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶的成員，其磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3'-oh基團(tuán)。pi3k家族包含十幾種具有不同底物特異性、表達(dá)模式和調(diào)節(jié)模式的激酶。pi3k-α(pi3ka)是一種異二聚體蛋白復(fù)合物，由催化亞基p110α(由pik3ca基因編碼)和調(diào)節(jié)亞基p85α(由pik3r1基因編碼)組成(vasan?n.等人,annals?of?oncology,30(10):x3-x11(2019))。p110α與p85α結(jié)合并催化脂質(zhì)磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(pip2)磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(pip3)。

2、pi3k信號(hào)傳導(dǎo)通路已與多種疾病(特別是癌癥)相關(guān)聯(lián)。pi3k信號(hào)傳導(dǎo)中基因的遺傳改變據(jù)信牽涉在一系列疾病中，包括在癌癥如乳癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、頭頸癌、肝癌、肺癌和前列腺癌中。已鑒定出許多癌癥相關(guān)的pik3ca突變，如pi3kca-h1047r突變。這些突變可導(dǎo)致pi3k通路的激活，從而導(dǎo)致增加的細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)部分地基于申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)可充當(dāng)pi3k的抑制劑、特別是pi3k-α(“pi3ka”)如具有h1047r突變的那些的抑制劑的化合物。在各種實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了新型化合物、藥物組合物、制備和使用它們的方法。本文的化合物和組合物可用于治療各種疾病或病癥，如本文描述的癌癥。

2、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了如本文所定義的式a、b、c、d、e或f的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

3、

4、在一些實(shí)施方案中，式a的化合物的特征可在于具有根據(jù)選自式i、i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-x、i-1-y、i-1-a-1、i-1-a-1r、i-1-a-1s、i-1-a-2、i-1-a-2-a、i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-d、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e、i-1-a-3-f、i-1-a-3、i-1-a-4或i-1-a-5的子式的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，式b的化合物的特征可在于具有根據(jù)選自式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-1-a、ii-2-a、ii-3-a、ii-1-b、ii-2-b或ii-3-b的子式的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，式c的化合物的特征可在于具有根據(jù)選自式iii、iii-1、iii-1-a、iii-1-b、iii-1-a-1、iii-1-a-2、iii-1-a-2-a、iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-d、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e、iii-1-b-2-f、iii-2、iii-3、iii-4、iii-x、iii-y或iii-5的子式的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，式d的化合物的特征可在于具有根據(jù)式iv的子式的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，式e的化合物的特征也可在于具有根據(jù)選自式v、v-1、v-2、v-3、v-4、v-5、v-6、v-7、v-4-a、v-4-b、v-4-c、v-5-a或vi的子式的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，式f的化合物的特征也可在于具有根據(jù)選自式vii、vii-1、vii-2、vii-3、vii-4、vii-1-a、vii-1-b、vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b的子式的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)還提供了選自本文表a中示出的化合物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)還提供了選自本文實(shí)施例部分中示出的化合物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

5、本公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及包含一種或多種本公開(kāi)的化合物(例如，式a(例如，式i、i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-x、i-1-y、i-1-a-1、i-1-a-1r、i-1-a-1s、i-1-a-2、i-1-a-2-a、i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-d、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e、i-1-a-3-f、i-1-a-3、i-1-a-4或i-1-a-5)的化合物、式b(例如，式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-1-a、ii-2-a、ii-3-a、ii-1-b、ii-2-b或ii-3-b)的化合物、式c(例如，式iii、iii-1、iii-1-a、iii-1-b、iii-1-a-1、iii-1-a-2、iii-1-a-2-a、iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-d、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e、iii-1-b-2-f、iii-2、iii-3、iii-4、iii-x、iii-y或iii-5)的化合物、式d(例如，式iv)的化合物、式e(例如，式v、v-1、v-2、v-3、v-4、v-5、v-6、v-7、v-4-a、v-4-b、v-4-c、v-5-a或vi)的化合物、式f(例如，式vii、vii-1、vii-2、vii-3、vii-4、vii-1-a、vii-1-b、vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b)的化合物、選自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)和任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本文描述的藥物組合物可以配制成用于各種施用途徑，如口服施用、腸胃外施用或吸入等。

6、某些實(shí)施方案涉及治療與pi3k的活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的本公開(kāi)的化合物(例如，式a(例如，式i、i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-x、i-1-y、i-1-a-1、i-1-a-1r、i-1-a-1s、i-1-a-2、i-1-a-2-a、i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-d、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e、i-1-a-3-f、i-1-a-3、i-1-a-4或i-1-a-5)的化合物、式b(例如，式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-1-a、ii-2-a、ii-3-a、ii-1-b、ii-2-b或ii-3-b)的化合物、式c(例如，式iii、iii-1、iii-1-a、iii-1-b、iii-1-a-1、iii-1-a-2、iii-1-a-2-a、iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-d、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e、iii-1-b-2-f、iii-2、iii-3、iii-4、iii-x、iii-y或iii-5)的化合物、式d(例如，式iv)的化合物、式e(例如，式v、v-1、v-2、v-3、v-4、v-5、v-6、v-7、v-4-a、v-4-b、v-4-c、v-5-a或vi)的化合物、式f(例如，式vii、vii-1、vii-2、vii-3、vii-4、vii-1-a、vii-1-b、vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b)的化合物、選自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)或治療有效量的本文描述的藥物組合物。適合用該方法治療的與pi3k相關(guān)的疾病或病癥包括本文描述的任何癌癥。在一些實(shí)施方案中，適合用該方法治療的與pi3k相關(guān)的疾病或病癥包括cloves綜合征(先天性脂肪瘤過(guò)度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征)或pik3ca相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)綜合征(pros)。

7、在一些實(shí)施方案中，提供了一種治療癌癥的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的本公開(kāi)的化合物(例如，式a(例如，式i、i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-x、i-1-y、i-1-a-1、i-1-a-1r、i-1-a-1s、i-1-a-2、i-1-a-2-a、i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-d、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e、i-1-a-3-f、i-1-a-3、i-1-a-4或i-1-a-5)的化合物、式b(例如，式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-1-a、ii-2-a、ii-3-a、ii-1-b、ii-2-b或ii-3-b)的化合物、式c(例如，式iii、iii-1、iii-1-a、iii-1-b、iii-1-a-1、iii-1-a-2、iii-1-a-2-a、iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-d、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e、iii-1-b-2-f、iii-2、iii-3、iii-4、iii-x、iii-y或iii-5)的化合物、式d(例如，式iv)的化合物、式e(例如，式v、v-1、v-2、v-3、v-4、v-5、v-6、v-7、v-4-a、v-4-b、v-4-c、v-5-a或vi)的化合物、式f(例如，式vii、vii-1、vii-2、vii-3、vii-4、vii-1-a、vii-1-b、vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b)的化合物、選自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)或治療有效量的本文描述的藥物組合物。在各種實(shí)施方案中，所述癌癥可以是子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。

8、本文方法中的施用不限于任何特定的施用途徑。例如，在一些實(shí)施方案中，所述施用可以是經(jīng)口、經(jīng)鼻、透皮、經(jīng)肺、吸入、經(jīng)頰、舌下、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)直腸、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)或腸胃外。

9、本公開(kāi)的化合物可以用作單一療法或用于聯(lián)合療法中。在一些實(shí)施方案中，所述聯(lián)合療法包括用靶向治療劑、化療劑、治療性抗體、放射、細(xì)胞療法和/或免疫療法治療受試者。

10、應(yīng)理解，前面的
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
和下面的具體實(shí)施方式均僅是示例性和說(shuō)明性的，而不限制本文的發(fā)明。