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      化合物、其制備方法和用途與流程

      文檔序號:40283974發(fā)布日期:2024-12-11 13:26閱讀:來源:國知局

      技術(shù)特征:

      1.一種式i、ii、iii或iv的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其具有根據(jù)式i-1的結(jié)構(gòu):

      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其具有根據(jù)式ii-1、ii-2或ii-3的結(jié)構(gòu):

      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其具有根據(jù)式iii-1的結(jié)構(gòu):

      5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中w為n。

      6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中w為ch。

      7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1:

      8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自

      9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式i-1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為任選被取代的橋接5-12元環(huán)結(jié)構(gòu),其中所述橋接環(huán)結(jié)構(gòu)任選地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自o、n和s的環(huán)雜原子。

      10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中w為n。

      11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中w為ch。

      12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為任選被取代的5-12元橋接雙環(huán)碳環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)。

      13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為任選被取代的5-8元橋接雙環(huán)碳環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)。

      14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為其每一個(gè)任選被取代。

      15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為其每一個(gè)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自氘、鹵素、oh、nh2、cooh、conh2、cn、g4、og4、oc(o)g4、nhg4、ng4g4、nh-c(o)g4、c(o)g4、c(o)og4、c(o)nhg4、c(o)ng4g4、oc(o)nhg4、oc(o)ng4g4、nhc(o)nhg4或n(g4)c(o)ng4g4的取代基所取代,其中g(shù)4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán),如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基,例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如,1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如,1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如,1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等,其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán)(例如,3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如,1、2或3個(gè))ga所取代,其中g(shù)a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、鹵素、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基。

      16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為其每一個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氘、f、oh、nh2、cn、g5、og5、nh-c(o)g5或c(o)g5的取代基所取代,其中g(shù)5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán),如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基,例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如,1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如,1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如,1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等,其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán)(例如,3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如,1、2或3個(gè))gb所取代,其中g(shù)b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、f、cl、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基。

      17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為其中rc為氫、鹵素、cn、cooh、conh2、g4a、c(o)g4a、c(o)og4a、c(o)nhg4a、c(o)ng4ag4a、so2g4a、so2nhg4a或so2ng4ag4a,其中g(shù)4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為(i)c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基;(ii)3-12元環(huán),如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基,例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如,1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如,1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如,1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等,(iii)–(c1-4亞烷基)-3-12元環(huán)如–(c1-4亞烷基)-3-7元環(huán),或(iv)–(c1-4亞雜烷基)-3-12元環(huán)如–(c1-4亞雜烷基)-3-7元環(huán),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán)(例如,3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如,1、2或3個(gè))ga1所取代,其中g(shù)a1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、鹵素、cn、oh、nh2、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4雜烷基、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地為f、cn、oh、甲氧基或甲基的取代基所取代的3-5元環(huán)(例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基等)。

      18.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為任選被取代的5-12元(優(yōu)選地,7-10元,例如,7或8元)橋接雙環(huán)雜環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu),其中所述橋接雙環(huán)雜環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)具有一個(gè)為環(huán)氧原子的環(huán)雜原子。

      19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為其每一個(gè)任選被取代。

      20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為其每一個(gè)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自氘、鹵素、oh、nh2、cooh、conh2、cn、g4、og4、oc(o)g4、nhg4、ng4g4、nh-c(o)g4、c(o)g4、c(o)og4、c(o)nhg4、c(o)ng4g4、oc(o)nhg4、oc(o)ng4g4、nhc(o)nhg4或n(g4)c(o)ng4g4的取代基所取代,其中g(shù)4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán),如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基,例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如,1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如,1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如,1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等,其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán)(例如,3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如,1、2或3個(gè))ga所取代,其中g(shù)a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、鹵素、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基。

      21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為其每一個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氘、f、oh、nh2、cn、g5、og5、nh-c(o)g5或c(o)g5的取代基所取代,其中g(shù)5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán),如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基,例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如,1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如,1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如,1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等,其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán)(例如,3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如,1、2或3個(gè))gb所取代,其中g(shù)b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、f、cl、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基。

      22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為其中rc為氫、鹵素、cn、cooh、conh2、g4a、c(o)g4a、c(o)og4a、c(o)nhg4a、c(o)ng4ag4a、so2g4a、so2nhg4a或so2ng4ag4a,其中g(shù)4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為(i)c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基;(ii)3-12元環(huán),如3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基,例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基(例如,1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如,1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如,1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、嘧啶基、苯基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]噁唑基等,(iii)–(c1-4亞烷基)-3-12元環(huán)如–(c1-4亞烷基)-3-7元環(huán),或(iv)–(c1-4亞雜烷基)-3-12元環(huán)如–(c1-4亞雜烷基)-3-7元環(huán),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或3-12元環(huán)(例如,3-7元環(huán)或雙環(huán)雜芳基)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如,1、2或3個(gè))ga1所取代,其中g(shù)a1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氘、鹵素、cn、oh、nh2、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4雜烷基、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地為f、cn、oh、甲氧基或甲基的取代基所取代的3-5元環(huán)(例如,環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基等)。

      23.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為任選被取代的5-12元(優(yōu)選地,8-10元)橋接雙環(huán)雜環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu),其中所述橋接雙環(huán)雜環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自s、o和n的環(huán)雜原子。

      24.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于具有根據(jù)式i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e或i-1-a-3-f的結(jié)構(gòu):

      25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r20為氫、f、cl或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基,如chf2或cf3。

      26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中rc為h、f、cl、cn、cooh、ch3、och3、chf2或cf3,或rc為oh、nh2、ch2oh、ch(oh)ch3、ch2ch3、ch2f或ch2och3。

      27.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中rc為或rc選自:

      28.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中rc為h、f、cn、chf2或5-元雜芳基,如噁二唑,其任選被甲基、cd3、cf3或環(huán)丙基所取代,例如,

      29.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式iii-1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為任選被取代的橋接5-12元環(huán)結(jié)構(gòu),其中所述橋接環(huán)結(jié)構(gòu)任選地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自o、n和s的環(huán)雜原子。

      30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中w為n。

      31.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中式iii-1中的r1為權(quán)利要求12-23中結(jié)合式i-1定義的r1的定義中的任何一個(gè)。

      32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于具有根據(jù)iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e或iii-1-b-2-f的結(jié)構(gòu):

      33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r20為氫、f、cl或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基,如chf2或cf3。

      34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中rc為h、f、cl、cn、cooh、ch3、och3、chf2或cf3,或rc為oh、nh2、ch2oh、ch(oh)ch3、ch2ch3、ch2f或ch2och3。

      35.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中rc為或rc選自:

      36.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中rc為h、f、cn、chf2或5-元雜芳基,如噁二唑,其任選被甲基、cd3、cf3或環(huán)丙基所取代,例如,

      37.根據(jù)權(quán)利要求1-2和4-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2為氫、c1-4烷基或者3-或4-元環(huán),其中所述c1-4烷基或者3-或4-元環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2為甲基,或r2為cd3或cf3。

      39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r3為氫、鹵素、cn、oh、g6或og6,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r3為氫。

      41.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4為氫、鹵素、cn、oh、g6或og6,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      42.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4為甲基,或r4為f、cl、br或或r4為cd3或cf3。

      43.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5為氫、鹵素、cn、oh、g6或og6,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5為氫。

      45.根據(jù)權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r6和r7都為氫。

      46.根據(jù)權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r6和r7中的一個(gè)為氫或氘,并且r6和r7中的另一個(gè)為c1-4烷基,其任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基的取代基所取代。

      47.根據(jù)權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r6和r7中的一個(gè)為氫或氘,并且r6和r7中的另一個(gè)為甲基。

      48.根據(jù)權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r8為氫。

      49.根據(jù)權(quán)利要求1-48中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)2為任選被取代的亞苯基,如其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6的取代基所取代,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      50.根據(jù)權(quán)利要求1-48中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)2為任選被取代的6-元亞雜芳基,如其每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6的取代基所取代,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      51.根據(jù)權(quán)利要求1-48中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)2為任選被取代的5-元亞雜芳基,如其任選被鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6所取代,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      52.根據(jù)權(quán)利要求1-48中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)2為(示出了nr8和c(o)r9以顯示與分子的其余部分的連接方向):

      53.根據(jù)權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r9為oh。

      54.根據(jù)權(quán)利要求1-53中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中如適用,所述化合物的變量為如實(shí)施方案b40-48中的任一項(xiàng)中所定義。

      55.一種式v的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,

      56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其為如本文實(shí)施方案b50-79中所定義。

      57.一種式vii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,

      58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1為任選被取代的橋接5-12元環(huán)結(jié)構(gòu),其中所述橋接環(huán)結(jié)構(gòu)任選地含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自o、n和s的環(huán)雜原子。

      59.根據(jù)權(quán)利要求57或58所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其具有根據(jù)式vii-1或vii-2的結(jié)構(gòu):

      60.根據(jù)權(quán)利要求58或59所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中式vii、vii-1或vii-2中的r1為權(quán)利要求12-23中結(jié)合式i-1定義的r1的定義中的任何一個(gè)。

      61.根據(jù)權(quán)利要求57或58所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其具有根據(jù)式vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b的結(jié)構(gòu):

      62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r20為氫、f、cl或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基,如chf2或cf3。

      63.根據(jù)權(quán)利要求61或62所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中rc為h、f、cl、cn、cooh、ch3、och3、chf2或cf3,或

      64.根據(jù)權(quán)利要求61或62所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中rc為h、f、cn、chf2或5-元雜芳基,如噁二唑,其任選被甲基、cd3、cf3或環(huán)丙基所取代,例如,

      65.根據(jù)權(quán)利要求57-64中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2為氫、c1-4烷基或者3-或4-元環(huán),其中所述c1-4烷基或者3-或4-元環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      66.根據(jù)權(quán)利要求57-64中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2為h、f、cl、ch3、cf3、cd3或

      67.根據(jù)權(quán)利要求57-66中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4為氫、鹵素、cn、oh、g6或og6,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      68.根據(jù)權(quán)利要求57-66中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r4為f、cl、br、甲基、cf3或或r4為cd3。

      69.根據(jù)權(quán)利要求57-68中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5為氫、鹵素、cn、oh、g6或og6,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5為氫。

      71.根據(jù)權(quán)利要求57-70中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r6和r7都為氫。

      72.根據(jù)權(quán)利要求57-70中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r6和r7中的一個(gè)為氫或氘,并且r6和r7中的另一個(gè)為c1-4烷基,其任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基的取代基所取代。

      73.根據(jù)權(quán)利要求57-70中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r6和r7中的一個(gè)為氫或氘,并且r6和r7中的另一個(gè)為甲基。

      74.根據(jù)權(quán)利要求57-73中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r8為氫。

      75.根據(jù)權(quán)利要求57-74中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)2為任選被取代的亞苯基,如其任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6的取代基所取代,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      76.根據(jù)權(quán)利要求57-74中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)2為任選被取代的6-元亞雜芳基,如其每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6的取代基所取代,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      77.根據(jù)權(quán)利要求57-74中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)2為任選被取代的5-元亞雜芳基,如其任選被鹵素、cn、oh、cooh、g6或og6所取代,其中g(shù)6為c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基),其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或者3-或4-元環(huán)(例如,環(huán)丙基)任選被一個(gè)或多個(gè)、如1-3個(gè)各自獨(dú)立地為氘、f、cn、oh、任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷氧基或任選被1-3個(gè)f所取代的c1-4烷基的取代基所取代。

      78.根據(jù)權(quán)利要求57-74中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)2為(示出了nr8和c(o)r9以顯示與分子的其余部分的連接方向):

      79.根據(jù)權(quán)利要求57-78中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r9為oh。

      80.根據(jù)權(quán)利要求57-79中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)1不存在。

      81.一種選自實(shí)施例部分中示出的化合物或本文表a中示出的化合物中的任何一種的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

      82.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

      83.一種治療與磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病或病癥的方法,所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。

      84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法,其中所述pi3k為pi3ka。

      85.根據(jù)權(quán)利要求83或84所述的方法,其中與所述疾病或病癥相關(guān)的所述pi3k具有h1047r突變。

      86.根據(jù)權(quán)利要求83-85中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述疾病或病癥為癌癥。

      87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法,其中所述癌癥為子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。

      88.根據(jù)權(quán)利要求83-85中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述疾病或病癥為cloves綜合征(先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征)或pik3ca相關(guān)過度生長綜合征(pros)。

      89.一種抑制磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的方法,所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。

      90.一種治療癌癥的方法,所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。

      91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法,其中所述癌癥為子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。

      92.一種治療選自cloves綜合征(先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征)或pik3ca相關(guān)過度生長綜合征(pros)的病癥的方法,所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。


      技術(shù)總結(jié)
      本文提供了新型化合物,例如,具有式A、B、C、D、E或F的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還提供了制備所述化合物的方法和使用所述化合物例如抑制細(xì)胞中的PI3K和/或治療各種疾病如癌癥的方法。

      技術(shù)研發(fā)人員:代星,于衍新,楊紅,郁有農(nóng),黃賢海,翁吉芳,王耀林
      受保護(hù)的技術(shù)使用者:益方生物科技(上海)股份有限公司
      技術(shù)研發(fā)日:
      技術(shù)公布日:2024/12/10
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