背景技術(shù)：

1、本領(lǐng)域需要化合物、組合物，以及使用化合物在有需要的受試者中治療疾病的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及化合物(例如小分子化合物)，含有一種或多種化合物的組合物，以及在有需要的受試者中使用化合物治療某些疾病的方法。本發(fā)明還涉及鑒定或制備所述化合物的方法。

2、在一些實(shí)施方案中，為治療方法，其包括：向有需要的受試者施用包括gspt1降解劑的第一種化合物和包括flt3通路抑制劑、ras-raf-mek-erk通路抑制劑或pi3k-akt-mtor通路抑制劑或激活劑的第二種化合物。

3、在一些實(shí)施中，本發(fā)明提供的是式(a)化合物：

4、

5、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

6、w為氫或氟；

7、z為不存在、-nr1a-、或-o-；其中，r1a為氫或c1-c8烷基；

8、l為任選取代的c1-c10亞烷基、或任選取代的c1-c10雜亞烷基，或者

9、l為其中，

10、環(huán)b為任選取代的3-7元碳環(huán)基、或任選取代的4-7元雜環(huán)基；

11、l1不存在，或?yàn)槿芜x取代的c1-c10亞烷基、或任選取代的c1-c10雜亞烷基；

12、l2不存在，或?yàn)槿芜x取代的c1-c10亞烷基、任選取代的c2-c10亞烯基、任選取代的c2-c10亞炔基、或任選取代的c1-c10雜亞烷基；

13、r1為不存在或氧代(＝o)；

14、r2和r4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、cn、or5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c1-c8烷氧基、任選取代的c1-c8烷基氨基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的3-10元碳環(huán)基，或任選取代的3-10元雜環(huán)基；

15、r3為氫、鹵素、cn、or5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c1-c8烷氧基、任選取代的c1-c8烷基氨基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的3-10元碳環(huán)基、或任選取代的3-10元雜環(huán)基、任選取代的6-10元芳基、或任選取代的5-10元雜芳基；或者，

16、r2和r3、或r3和r4一起形成任選取代的3-7元部分飽和的或不飽和的碳環(huán)基、任選取代的4-7元部分飽和或不飽和的雜環(huán)基、任選取代的苯基、或任選取代的5-6元雜芳環(huán)；

17、各個(gè)r5和r6獨(dú)立地為氫、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c2-c8烯基、任選取代的c2-c8炔基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任選取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任選取代的3-10元碳環(huán)基c1-c8烷基、任選取代的3-10元雜環(huán)基c1-c8烷基、任選取代的3-10元碳環(huán)基、任選取代的3-10元雜環(huán)基、任選取代的6-10元芳基、或任選取代的5-10元雜芳基；或者，

18、r5和r6以及與它們連接的原子一起任選地形成任選取代的4-7元雜環(huán)基、或任選取代的5-6元雜芳環(huán)。

19、在一些實(shí)施中，本發(fā)明提供的是式(i)化合物：

20、

21、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

22、z為不存在、-nr1a-、或-o-；其中，r1a為氫或c1-c8烷基；

23、l為任選取代的c1-c10亞烷基、或任選取代的c1-c10雜亞烷基，或者

24、l為其中，

25、環(huán)b為任選取代的3-7元碳環(huán)基、或任選取代的4-7元雜環(huán)基；

26、l1不存在，或?yàn)槿芜x取代的c1-c10亞烷基、或任選取代的c1-c10雜亞烷基；

27、l2不存在，或?yàn)槿芜x取代的c1-c10亞烷基、任選取代的c2-c10亞烯基、任選取代的c2-c10亞炔基、或任選取代的c1-c10雜亞烷基；

28、r1為不存在或氧代(＝o)；

29、r2和r4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、cn、or5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c1-c8烷氧基、任選取代的c1-c8烷基氨基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的3-10元碳環(huán)基，或任選取代的3-10元雜環(huán)基；

30、r3為氫、鹵素、cn、or5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c1-c8烷氧基、任選取代的c1-c8烷基氨基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的3-10元碳環(huán)基、或任選取代的3-10元雜環(huán)基、任選取代的6-10元芳基、或任選取代的5-10元雜芳基；或者，

31、r2和r3、或r3和r4一起形成任選取代的3-7元部分飽和的或不飽和的碳環(huán)基、任選取代的4-7元部分飽和或不飽和的雜環(huán)基、任選取代的苯基、或任選取代的5-6元雜芳環(huán)；

32、各個(gè)r5和r6獨(dú)立地為氫、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c2-c8烯基、任選取代的c2-c8炔基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任選取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任選取代的3-10元碳環(huán)基c1-c8烷基、任選取代的3-10元雜環(huán)基c1-c8烷基、任選取代的3-10元碳環(huán)基、任選取代的3-10元雜環(huán)基、任選取代的6-10元芳基、或任選取代的5-10元雜芳基；或者，

33、r5和r6以及與它們連接的原子一起任選地形成任選取代的4-7元雜環(huán)基、或任選取代的5-6元雜芳基。

34、在式(i)的一些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成任選取代的苯基、或任選取代的5-6元雜芳環(huán)。

35、在式(i)的一些實(shí)施方案中，r3和r4一起形成任選取代的苯基、或任選取代的5-6元雜芳環(huán)。在一些這樣的實(shí)施方案中，r3和r4一起形成環(huán)a并提供式(ii)結(jié)構(gòu)。

36、在一些實(shí)施方案中，所述式(i)化合物具有式(ii)所示結(jié)構(gòu)：

37、

38、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

39、r1、r2、l和z如式(i)中所定義；

40、環(huán)a為苯基或5-6元雜芳基；

41、各個(gè)r11獨(dú)立地為氫、鹵素、cn、no2、or5、sr5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的c1-c8烷氧基、任選取代的c1-c8烷基氨基、任選取代的3-10元碳環(huán)基、或任選取代的3-10元雜環(huán)基；和

42、p1為0、1、2、3或4。

43、在一些實(shí)施方案中，所述式(i)化合物具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)：

44、

45、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

46、r1、r2、l和z如式(i)中所定義；

47、x4、x5和x6各自獨(dú)立地為cr8或n；

48、各個(gè)r8獨(dú)立地為氫、鹵素、cn、no2、or5、sr5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的c1-c8烷氧基、任選取代的c1-c8烷基氨基、任選取代的3-10元碳環(huán)基、或任選取代的3-10元雜環(huán)基；或者，

49、在相鄰碳原子上的兩個(gè)r8一起形成任選取代的部分不飽和的3-7元碳環(huán)基、任選取代的部分不飽和的4-7元雜環(huán)基、任選取代的苯基、或任選取代的5-6元雜芳基；和

50、p2為0、1、2、3、4或5。

51、在一些實(shí)施方案中，所述式(i)化合物具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)：

52、

53、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

54、r1、r2、l和z如式(i)中所定義；

55、x4為cr8a或n；

56、x5為cr8b或n；

57、x6為cr8d或n；

58、r8a、r8b、r8c、r8d和r8e各自獨(dú)立地為氫、鹵素、cn、no2、or5、sr5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任選取代的c1-c8烷基、任選取代的c1-c8鹵代烷基、任選取代的c1-c8雜烷基、任選取代的c1-c8烷氧基、任選取代的c1-c8烷基氨基、任選取代的3-10元碳環(huán)基、或任選取代的3-10元雜環(huán)基；或者，

59、r8a和r8b、r8b和r8c、r8c和r8d，或r8d和r8e以及與它們相連的原子一起形成任選取代的3-7元碳環(huán)基、任選取代的4-7元雜環(huán)基、任選取代的苯基、或任選取代的5-6元雜芳基。

60、在另一方面，本發(fā)明提供的是一種藥物組合物，包括本發(fā)明所述的任一化學(xué)式所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。

61、在另一方面，本發(fā)明提供的是一種治療方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的本發(fā)明所述的任一化學(xué)式所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含本發(fā)明所述這種化合物或鹽的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述受試者患有癌癥。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括：向所述受試者施用第二種化合物，其包括flt3通路抑制劑、ras-raf-mek-erk通路抑制劑，或pi3k-akt-mtor通路抑制劑或激活劑。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括：向所述受試者施用第二種化合物，其包括包括化療劑。通過(guò)以下詳細(xì)的描述，本公開的其他方面和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將變得顯而易見(jiàn)，其中僅展示和描述了本公開的說(shuō)明性實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本公開內(nèi)容可以有其他和不同的實(shí)施例，并且其若干細(xì)節(jié)可以在各個(gè)顯而易見(jiàn)的方面進(jìn)行修改，所有這些都不脫離本公開內(nèi)容。因此，附圖和說(shuō)明應(yīng)被視為是說(shuō)明性的，而不是限制性的。

62、援引并入

63、本說(shuō)明書中提及的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)均以引用方式并入本文，其程度就如同每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)被具體地和單獨(dú)地指示為以引用方式并入一樣。如果通過(guò)引用而并入的出版物和專利或?qū)＠暾?qǐng)與本說(shuō)明書中的公開內(nèi)容相矛盾，則本說(shuō)明書旨在取代和/或優(yōu)先于任何此類矛盾材料。