本發(fā)明涉及有機合成領域，特別涉及一種他達那非的制備方法。

背景技術：

1、他達那非是一種磷酸二酯酶5(pde5)抑制劑，可用于多種疾病，包括男性勃起功能障礙(ed)，肺動脈高壓(pah)和良性前列腺增生(bph)。作為治療ed的藥物，他達那非具有起效迅速，藥效持續(xù)時間長，耐受性好等特點，而且不受高脂飲食和酒精攝入的影響。

2、傳統(tǒng)的他達那非的合成工藝中需要用到的胡椒醛是管控化學品，其中用到的甲胺也是一種易燃易爆，有強烈刺激性氨樣臭味的氣體，這都給他達那非的生產帶來了原料采購難度大、對操作環(huán)境污染大和設備安全性要求高等一系列問題。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術問題在于針對上述現(xiàn)有技術中的不足，提供一種他達那非的制備方法。

2、為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案是：一種他達那非的制備方法，包括以下步驟：

3、步驟s1、以肌氨酸為原料，在氯化亞砜或草酰氯作用下發(fā)生羧羥基氯代反應生成肌氨酰氯鹽酸鹽；

4、步驟s2、以色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒腈為原料，通過腈胺縮合生成中間體a；

5、步驟s3、以中間體a為原料，在三氯氧磷的作用下，關環(huán)生成中間體b；

6、步驟s4、中間體b在硼氫化鈉的作用下還原生成中間體c粗品，純化；

7、步驟s5、純化后的中間體c與肌氨酰氯進行酰胺縮合反應，再胺酯交換生成他達那非粗品，再精制，得到他達那非產品；

8、合成路線如下：

9、

10、優(yōu)選的是，步驟s1具體為以下方法中的一種：

11、s1a、將肌氨酸與二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺混合，0-5℃下滴加草酰氯，然后在室溫反應，得到肌氨酰氯鹽酸鹽；

12、s1b、0-5℃下將肌氨酸分批加入氯化亞砜中，回流反應，得到肌氨酰氯鹽酸鹽。

13、優(yōu)選的是，步驟s1a中：

14、草酰氯與肌氨酸的摩爾比為1.2:1～2.0:1，n,n-二甲基甲酰胺與肌氨酸的摩爾比為0.05:1～0.2:1；

15、二氯甲烷的體積與肌氨酸質量的比值為4:1～8:1，其中體積單位為ml、質量單位為g；

16、室溫反應時間為2～6h。

17、優(yōu)選的是，步驟s1b中，氯化亞砜與肌氨酸的摩爾比為1.5:1～3.0:1，回流反應時間為5h～9h，反應溫度為室溫。

18、優(yōu)選的是，步驟s2具體為：

19、s2-1、采用如下方法中的一種合成中間體a：

20、s2-1a、以色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒腈為原料，以三氟甲磺酸鋅和鹽酸羥胺為催化劑，在水存在下加熱反應，生成中間體a；

21、s2-1b、以色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒腈為原料，以九水合硝酸鐵為催化劑，加熱反應，生成中間體a；

22、s2-2、中間體a純化：

23、反應結束后向產物中加入碳酸氫鈉溶液淬滅，用有機溶劑萃取，有機相水洗，干燥，濃縮，所得中間體a粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑打漿，抽濾，烘干，得到中間體a純品。

24、優(yōu)選的是，步驟s2-1a中，胡椒腈和色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1.5:1～3:1，三氟甲磺酸鋅:鹽酸羥胺:色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為0.05～0.25:0.05～0.25:0.5～2，水與色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為2:1～4:1；

25、反應溫度為115℃～140℃，反應時間為10～18h。

26、優(yōu)選的是，步驟s2-1b中，胡椒腈和色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1.5:1～3:1，九水合硝酸鐵與色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為0.05:1～0.25:1，反應溫度為115℃～140℃，反應時間為10～18h。

27、優(yōu)選的是，步驟s2-2中，用乙酸乙酯：石油醚的體積比＝1:2的混合溶劑打漿。

28、優(yōu)選的是，步驟s3具體為：

29、將中間體a加入有機溶劑1中，室溫下滴加三氯氧磷，然后在室溫下反應，反應結束后將反應液加入冰水中淬滅，調節(jié)ph＝7～8，分液，水相用有機溶劑2萃取，所得有機相合并，濃縮，得到中間體b的有機溶劑2溶液。

30、優(yōu)選的是，步驟s3中：

31、三氯氧磷與中間體a的摩爾比為1.5:1～3.0:1；

32、有機溶劑1的體積與中間體a的質量的比值為4～12，其中體積單位為ml、質量單位為g；

33、滴加三氯氧磷后反應的時間為4～10h。

34、優(yōu)選的是，有機溶劑1和有機溶劑2均為乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸異丙酯、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六環(huán)、甲基四氫呋喃中的一種或多種。

35、優(yōu)選的是，步驟s4具體為：

36、s4-1、向中間體b的有機溶劑2溶液中加入醇類溶劑，室溫攪拌下分批加入硼氫化鈉，然后室溫下反應，反應結束后將反應液加入水中淬滅，分液，水相用有機溶劑3萃取，所得有機相合并，水洗，濃縮干，得到中間體c粗品；

37、s4-2、將所得中間體c粗品純化，得到中間體c。

38、優(yōu)選的是，步驟s4-2具體為：將所得中間體c粗品加入6n的鹽酸中，50-55℃反應20-24h，然后冷卻到0-5℃，抽濾，濾餅水洗，烘干，得到中間體c。

39、優(yōu)選的是，步驟s4-1中的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種，醇類溶劑的體積為中間體b的有機溶劑2溶液的0.25～1倍，硼氫化鈉與中間體b的摩爾比為0.5～2:1；

40、加完硼氫化鈉后的反應時間為15～60min；

41、有機溶劑3為乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸異丙酯、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六環(huán)、甲基四氫呋喃中的一種或多種。

42、優(yōu)選的是，步驟s5具體為：

43、將中間體c、肌氨酰氯鹽酸鹽和有機溶劑4混合，冷卻至-15℃至5℃，然后加入第一部分有機堿，保持當前溫度反應；補加第二部分有機堿，升溫，繼續(xù)反應，反應結束后降溫至室溫，抽濾，濾餅先后用水和甲醇打漿，抽濾，濾餅烘干，得到他達那非產品。

44、優(yōu)選的是，步驟s5中：

45、肌氨酰氯鹽酸鹽與中間體c的摩爾比為1.1:1～1.5:1；

46、有機溶劑4為二氯甲烷，四氫呋喃，甲基四氫呋喃中的一種或多種，有機溶劑4的體積與中間體c的質量的比值為4～10，其中體積單位為ml、質量單位為g。

47、優(yōu)選的是，有機堿為三乙胺或二異丙基乙胺，且前后添加的兩部分有機堿成分相同，第一部分有機堿與中間體c的摩爾比為2:1～3:1，第二部分有機堿與中間體c的摩爾比為1:1～1.8:1。

48、優(yōu)選的是，，步驟s5中，加入第一部分有機堿后反應的時間為0.5～2.5h；補加第二部分有機堿后升溫的溫度為40～70℃，升溫后反應時間為4～12h。

49、本發(fā)明的有益效果是：

50、本發(fā)明以胡椒腈和肌氨酸為原料，代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中用到的胡椒醛，氯乙酰氯和甲胺，經過合成酰氯、腈胺縮合、關環(huán)、還原拆分和酰胺縮合胺酯交換五步反應，高收率、高專一性和選擇性地合成了他達那非。該工藝路線具有原料價廉易得、反應專一、產品收率高、操作安全簡單、環(huán)境友好、對設備要求低以及易于工業(yè)化等優(yōu)點，具有廣闊的市場應用前景。