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      他達(dá)那非的制備方法與流程

      文檔序號(hào):40282497發(fā)布日期:2024-12-11 13:23閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

      技術(shù)特征:

      1.一種他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:

      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s1具體為以下方法中的一種:

      3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s1a中:

      4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s1b中,氯化亞砜與肌氨酸的摩爾比為1.5:1~3.0:1,回流反應(yīng)時(shí)間為5h~9h,反應(yīng)溫度為室溫。

      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s2具體為:

      6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s2-1a中,胡椒腈和色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1.5:1~3:1,三氟甲磺酸鋅:鹽酸羥胺:色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為0.05~0.25:0.05~0.25:0.5~2,水與色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為2:1~4:1;

      7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s2-1b中,胡椒腈和色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1.5:1~3:1,九水合硝酸鐵與色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為0.05:1~0.25:1,反應(yīng)溫度為115℃~140℃,反應(yīng)時(shí)間為10~18h。

      8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s2-2中,用乙酸乙酯:石油醚的體積比=1:2的混合溶劑打漿。

      9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s3具體為:

      10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s3中:

      11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,有機(jī)溶劑1和有機(jī)溶劑2均為乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸異丙酯、1,2-二氯乙烷,1,4-二氧六環(huán)、甲基四氫呋喃中的一種或多種。

      12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s4具體為:

      13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s4-2具體為:將所得中間體c粗品加入6n的鹽酸中,50-55℃反應(yīng)20-24h,然后冷卻到0-5℃,抽濾,濾餅水洗,烘干,得到中間體c。

      14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s4-1中的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種,醇類溶劑的體積為中間體b的有機(jī)溶劑2溶液的0.25~1倍,硼氫化鈉與中間體b的摩爾比為0.5~2:1;

      15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s5具體為:

      16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s5中:

      17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,有機(jī)堿為三乙胺或二異丙基乙胺,且前后添加的兩部分有機(jī)堿成分相同,第一部分有機(jī)堿與中間體c的摩爾比為2:1~3:1,第二部分有機(jī)堿與中間體c的摩爾比為1:1~1.8:1。

      18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的他達(dá)那非的制備方法,其特征在于,步驟s5中,加入第一部分有機(jī)堿后反應(yīng)的時(shí)間為0.5~2.5h;


      技術(shù)總結(jié)
      本發(fā)明公開了一種他達(dá)那非的制備方法,包括以下步驟:步驟S1、以肌氨酸為原料,在氯化亞砜或草酰氯作用下發(fā)生羧羥基氯代反應(yīng)生成肌氨酰氯鹽酸鹽;步驟S2、以色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒腈為原料,通過(guò)腈胺縮合生成中間體A;步驟S3、以中間體A為原料,在三氯氧磷的作用下,關(guān)環(huán)生成中間體B;步驟S4、中間體B在硼氫化鈉的作用下還原生成中間體C粗品,純化;步驟S5、中間體C與肌氨酰氯進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng),再胺酯交換生成他達(dá)那非粗品,再精制,得到他達(dá)那非產(chǎn)品。本發(fā)明高收率、高專一性和選擇性地合成了他達(dá)那非,該工藝路線具有原料價(jià)廉易得、反應(yīng)專一、產(chǎn)品收率高、操作安全簡(jiǎn)單、環(huán)境友好、對(duì)設(shè)備要求低以及易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。

      技術(shù)研發(fā)人員:彭學(xué)東,張梅,趙金召
      受保護(hù)的技術(shù)使用者:威勝生物醫(yī)藥(蘇州)股份有限公司
      技術(shù)研發(fā)日:
      技術(shù)公布日:2024/12/10
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