本技術(shù)屬于藥物晶型領(lǐng)域，具體涉及式i化合物的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、式i化合物是是貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的抗腫瘤1.1類新藥，國家藥品監(jiān)督管理局已于2011年6月7日批準(zhǔn)式i化合物上市，用于表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者的一線治療，以及既往接受過含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsclc。式i化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

2、

3、專利cn101878218a公開了式i化合物的四種結(jié)晶形式，分別是晶型i(無水物)、晶型ⅱ(二水合物)、晶型ⅲ(二水合物)和晶型ⅳ(n,n-二甲基甲酰胺溶劑合物)。

4、專利cn114907362a公開了式i化合物的九種結(jié)晶形式，分別是晶型r(半水合物)、晶型icb-1(無水物)、晶型icb-2、晶型icb-3(二水合物)、晶型icb-4(甲醇溶劑化物)、晶型icb-5、晶型icb-6(dmso溶劑化物)、晶型icb-7和晶型icb-8。其中僅測(cè)定了晶型r、晶型icb-1、晶型icb-3在25℃/60％rh和30℃/75％rh條件下15天時(shí)比晶型i更穩(wěn)定。

5、眾所周知，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度等方面可能會(huì)有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。一般來說，穩(wěn)定晶型有著更高的熔點(diǎn)、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不穩(wěn)定晶型則與之相反，易轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?。選擇熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型可以保證原料藥生產(chǎn)和儲(chǔ)運(yùn)過程中不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，但是穩(wěn)定晶型由于溶解度較低，往往生物利用度較差，因此需要開發(fā)能同時(shí)兼顧穩(wěn)定性和溶解度/生物利用度的藥用晶型。

6、在制劑處方研究時(shí)，以溶劑合物或水合物形式存在的藥物中，由于存在非api成分，往往對(duì)制劑的原輔料相容性、原輔料配比、制劑的重量等造成影響。此外，以溶劑合物或水合物形式存在的藥物還可能具有穩(wěn)定性方面的缺陷。因此，一般情況下以溶劑合物形式存在的藥物晶型不適合用于藥物制劑開發(fā)，而對(duì)于水合物形式存在的藥物晶型則應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎評(píng)估和選用。

7、專利cn101878218a雖然公開了四種晶型，但晶型ii和iii為二水合物，晶型ⅳ為n,n-二甲基甲酰胺溶劑合物(存在溶劑殘留風(fēng)險(xiǎn))，均不適合用于藥物制劑開發(fā)，而無水物晶型i穩(wěn)定性較差，難以保證藥物質(zhì)量均一穩(wěn)定；專利cn114907362a雖然報(bào)道了穩(wěn)定性更好的晶型r(半水合物)、晶型icb-1(無水物)、晶型icb-3(二水合物)，但是并未研究這些晶型的溶解度和生物利用度，因此無法確定上述晶型能否用于藥物制劑開發(fā)。

8、因此有必要對(duì)式i化合物的晶型進(jìn)行全面研究，開發(fā)一種或多種制備方法簡(jiǎn)單、化學(xué)穩(wěn)定性高、溶解性好、純度高、不易吸濕等各方面綜合性能均滿足藥用開發(fā)且適合于工業(yè)化生產(chǎn)的晶型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中式i化合物晶型穩(wěn)定性差、難以滿足藥用晶型開發(fā)需求等缺點(diǎn)，本技術(shù)提供了一種或多種在穩(wěn)定性、引濕性、溶解性、生物利用度等各方面綜合性能達(dá)到平衡的可藥用晶型，以及步驟簡(jiǎn)單、成本低、有利于工業(yè)化生產(chǎn)的制備式i化合物晶型的方法。

2、一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型a，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.8±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°和21.3±0.2°處有特征峰。

3、在一些實(shí)施方案中，所述晶型a在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.8±0.2°、10.4±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°、21.3±0.2°和26.6±0.2°處有特征峰。

4、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型a在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。

5、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型a的方法，包括：將式i化合物加入到六氟異丙醇中，攪拌后得到澄清溶液，緩慢加入有機(jī)溶劑攪拌析晶，過濾，干燥，所得固體即為式i化合物晶型a。

6、在一些實(shí)施方案中，上述制備晶型a的方法中，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、碳酸二甲酯或甲基異丁基酮中的一種或多種。

7、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型b，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.2±0.2°、7.8±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°和24.1±0.2°處有特征峰。

8、在一些實(shí)施方案中，所述晶型b在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.2±0.2°、7.8±0.2°、15.8±0.2°、16.9±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°和24.1±0.2°處有特征峰。

9、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型b在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖2所示。

10、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型b的方法，包括：將式i化合物加入到三氟乙醇中，攪拌后得到澄清溶液，緩慢加入乙二醇甲醚攪拌析晶，過濾，干燥，所得固體即為式i化合物晶型b。

11、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型c，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.4±0.2°、9.5±0.2°、15.2±0.2°、19.1±0.2°和23.1±0.2°處有特征峰。

12、在一些實(shí)施方案中，所述晶型c在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.4±0.2°、9.5±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、19.1±0.2°、23.1±0.2°、24.6±0.2°和30.3±0.2°處有特征峰。

13、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型c在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖3所示。

14、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型c的方法，包括：將式i化合物加入到三氟乙醇中，攪拌后得到澄清溶液，緩慢加入乙醇攪拌析晶，過濾，干燥，所得固體即為式i化合物晶型c。

15、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型d，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.7±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、20.7±0.2°和22.3±0.2°處有特征峰。

16、在一些實(shí)施方案中，所述晶型d在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.4±0.2°、7.7±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°和26.2±0.2°處有特征峰。

17、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型d在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。

18、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型d的方法，包括：將式i化合物加入到三氟乙醇中，攪拌后得到澄清溶液，緩慢加入冰乙酸攪拌析晶，過濾，干燥，所得固體即為式i化合物晶型d。

19、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型e，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.7±0.2°、10.8±0.2°、12.2±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°和23.3±0.2°處有特征峰。

20、在一些實(shí)施方案中，所述晶型e在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.7±0.2°、7.8±0.2°、10.8±0.2°、12.2±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°和23.3±0.2°處有特征峰。

21、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型e在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示。

22、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型e的方法，包括：將式i化合物加入到三氟乙醇中，攪拌后得到澄清溶液，隨后將上述溶液滴加到正庚烷中攪拌析晶，過濾，干燥，所得固體即為式i化合物晶型e。

23、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型f，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為8.5±0.2°、12.8±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°和25.9±0.2°處有特征峰。

24、在一些實(shí)施方案中，所述晶型f在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.6±0.2°、8.5±0.2°、12.8±0.2°、17.1±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.9±0.2°和27.4±0.2°處有特征峰。

25、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型f在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示。

26、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型f的方法，包括：將式i化合物加入到六氟異丙醇中，攪拌后得到澄清溶液，隨后將上述溶液滴加到純化水中攪拌析晶，過濾，干燥，所得固體即為式i化合物晶型f。

27、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型g，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為10.5±0.2°、15.5±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、和24.9±0.2°處有特征峰。

28、在一些實(shí)施方案中，所述晶型g在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.7±0.2°、10.5±0.2°、15.5±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.2±0.2°和24.9±0.2°處有特征峰。

29、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型g在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示。

30、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型g的熱重分析圖譜基本如圖11示。

31、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型g在30℃-105℃范圍內(nèi)的失重量約為0.64％，所述“％”為重量百分比。

32、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型g的方法，包括：將式i化合物加入到甲醇中，攪拌2-48h，過濾，在60-80℃干燥，所得固體即為式i化合物晶型g。

33、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型h，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.2±0.2°、10.5±0.2°、13.6±0.2°、16.4±0.2°和24.7±0.2°處有特征峰。

34、在一些實(shí)施方案中，所述晶型h在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.2±0.2°、8.1±0.2°、10.5±0.2°、13.6±0.2°、16.4±0.2°、19.6±0.2°、21.6±0.2°、24.7±0.2°和25.8±0.2°處有特征峰。

35、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型h在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示。

36、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型h的熱重分析圖譜基本如圖12所示。

37、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型h在30℃-130℃范圍內(nèi)的失重量約為3.43％，所述“％”為重量百分比。

38、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型h的方法，包括：將式i化合物晶型icb-3加入到甲醇中，攪拌2-24h，過濾，在30-50℃干燥，所得固體即為式i化合物晶型h。

39、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型j，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為12.8±0.2°、17.2±0.2°、22.8±0.2°、24.1±0.2°、26.6±0.2°和29.8±0.2°處有特征峰。

40、在一些實(shí)施方案中，所述晶型j在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.2±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、16.0±0.2°、17.2±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°、24.1±0.2°、26.6±0.2°和29.8±0.2°處有特征峰。

41、在一些實(shí)施方案中，所述晶型j在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示。

42、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型j的方法，包括：將式i化合物加入到二甲亞砜中，攪拌2-24h，過濾，干燥，所得固體即為式i化合物晶型j。

43、另一方面，本技術(shù)提供了一種式i化合物的晶型k，使用cu-ka輻射，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.8±0.2°、9.9±0.2°、11.3±0.2°、19.8±0.2°、24.5±0.2°和30.0±0.2°處有特征峰。

44、在一些實(shí)施方案中，所述晶型k在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.8±0.2°、9.9±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°、24.5±0.2°和30.0±0.2°處有特征峰。

45、在一些實(shí)施方案中，所述晶型k在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.8±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°和30.0±0.2°處有特征峰；

46、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型k在cu-kα輻射下的x-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示。

47、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型k的熱重分析圖譜基本如圖13所示。

48、在一些具體實(shí)施方案中，所述晶型k在30℃-105℃范圍內(nèi)的失重量約為0.28％，所述“％”為重量百分比。

49、另一方面，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型k的方法，包括：將式i化合物加入到四氫呋喃中，在20-50℃攪拌12-60h，過濾，干燥，所得固體即為晶型k。

50、在一些實(shí)施方案中，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型k的方法，所述方法包括：

51、(1)將式i化合物溶解六氟異丙醇中；

52、(2)取適量所述晶型k的晶種加入到有機(jī)溶劑中形成混懸液；

53、(3)將步驟(1)所得溶液滴加到步驟(2)中，或者將步驟(2)所得混懸液滴加到步驟(1)中，析晶。

54、優(yōu)選地，上述方法中，所述有機(jī)溶劑選自丙酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃中的一種或多種。

55、優(yōu)選地，上述方法中，所述式i化合物和六氟異丙醇的質(zhì)量體積比(mg/ml)為1：0.005。

56、優(yōu)選地，上述方法中，所述晶型k的晶種的加入量為式i化合物質(zhì)量的0.1～1％；優(yōu)選為0.1％。

57、優(yōu)選地，上述方法中，所述步驟(3)在析晶后，進(jìn)行過濾，所得固體在40℃真空干燥，所得固體即為晶型k。

58、在一些實(shí)施方案中，本技術(shù)提供了一種制備式i化合物晶型k的方法，所述方法包括：

59、(1)將式i化合物溶解于二甲亞砜；

60、(2)另取適量所述晶型k的晶種加入到乙醇中形成混懸液；

61、(3)步驟(1)所得溶液滴加到步驟(2)中，或者將步驟(2)所得混懸液滴加到步驟(1)中，析晶。

62、優(yōu)選地，所述式i化合物和二甲亞砜的質(zhì)量體積比(mg/ml)為1：0.005。

63、優(yōu)選地，所述晶型k的晶種的加入量為式i化合物質(zhì)量的0.1～1％；優(yōu)選為0.1％。

64、優(yōu)選地，所述步驟(3)干燥是指在40-60℃下真空干燥。

65、本技術(shù)帶來的有益效果有：

66、1、與晶型i相比，本技術(shù)制備的晶型k具有顯著改善的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，以及具有更低的引濕性，可以保證在原料藥和制劑的生產(chǎn)以及儲(chǔ)存期間的質(zhì)量穩(wěn)定性；并且晶型k在穩(wěn)定性更高的基礎(chǔ)上還具備更好的溶解度和生物利用度，實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定性和溶解度的平衡，可以作為藥用晶型開發(fā)。

67、2、與晶型icb-1相比，本技術(shù)制備的晶型k在保持優(yōu)良穩(wěn)定性的同時(shí)，具有顯著改善的的溶解度和生物利用度。綜合穩(wěn)定性和溶解度考慮，采用晶型k開發(fā)制劑既能保證原料藥生產(chǎn)和儲(chǔ)存期間質(zhì)量穩(wěn)定可控，又能保證制劑產(chǎn)品具有較高的生物利用度，相較于晶型icb-1更具有產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。

68、3、申請(qǐng)人經(jīng)過大量的篩選實(shí)驗(yàn)后最終得到了10種鹽酸?？颂婺岬男戮?，進(jìn)一步對(duì)晶型性能進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，晶型k為優(yōu)選的晶型，其相較于晶型g具備更好的穩(wěn)定性和引濕性，相較于晶型h的穩(wěn)定性也更好，并且晶型k具備各方面平衡的綜合效果，可用為藥用晶型，這付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)。

69、4、本技術(shù)的晶型k純度高、溶殘符合限度標(biāo)準(zhǔn)，且晶型質(zhì)量穩(wěn)定，因此安全性更高；且晶型k中不含有溶劑和水，更適合作為藥用晶型。

70、5、本技術(shù)晶型k的制備條件溫和、操作簡(jiǎn)單，工藝重現(xiàn)性好，純度高，使得實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)條件可控，有利于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化。

71、綜上可見，本技術(shù)制備的晶型k具有優(yōu)良的晶型穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性、較低的引濕性、較高的溶解度，在晶型所希望的特性(如溶解速率、溶解度、生物利用度和/或儲(chǔ)存穩(wěn)定性)之間取得了平衡，具備極高的藥用開發(fā)價(jià)值。